Pharmacocinétique : Distribution

Question 1

Qu’est-ce que la distribution?

Answer 1

La distribution est le processus par lequel un médicament quitte la circulation sanguine pour diffuser dans l’espace extravasculaire et les tissus dont le tissu cible.

Question 2

Par quoi est influencée la distribution (2)?

Answer 2

Selon les caractéristiques physico-chimiques du médicament et la présence de transporteurs membranaires, la distribution sera plus ou moins grande.

Question 3

Où le médicament peut-il se retrouver (3)? Comment est alors sa concentration?

Answer 3

Le médicament peut se trouver :

1) en grandes concentrations dans le sang

2) dans le sang et dans certains organes, les concentrations sanguines sont alors plus petites ou

3) dans le sang, dans de multiples organes, dans les muscles et dans le tissu adipeux, très peu de médicament reste alors dans le sang et les concentrations sanguines sont petites

Question 4

La distribution d’un médicament est mesurée en supposant quoi?

Answer 4

La distribution d’un médicament est mesurée en supposant que le médicament se distribue dans les tissus de l’organisme de façon homogène comme s’il s’agissait d’un récipient d’eau.

Question 5

Qu’est-ce que le volume de distribution?

Answer 5

le volume de distribution (Vd) d’un médicament est le rapport entre la quantité de médicament dans l’organisme (D) et sa concentration plasmatique (Cp).

Cp = D/Vd

Question 6

À quoi correspond le volume de distribution d’un médicament réellement?

Answer 6

Il s’agit d’un volume apparent de distribution qui n’a rien à voir avec un volume anatomique. C’est une constante de proportionnalité entre une quantité administrée et une concentration sanguine retrouvée. C’est le volume d’eau dans lequel le médicament se dissout + le volume de tissu auquel il se fixe.

Question 7

Quelles sont les étapes que doit effectuer un médicament pour se distribuer dans l’organisme (3)?

Answer 7

Pour qu’un médicament se distribue dans l’organisme, il faut

1-qu’il sorte du territoire vasculaire,

2-qu’il diffuse dans l’espace interstitiel et

3-qu’il traverse les membranes afin de rentrer dans des cellules où il va se dissoudre dans l’eau ou se fixer à un récepteur non- spécifique ou spécifique, ce qui déclenchera une réponse pharmacologique.

Question 8

Quels sont les 4 paramètres qui contribuent à définir la distribution des médicaments?

Answer 8

-Leurs caractéristiques physicochimiques

-Leur liaison aux protéines plasmatiques

-Leur liaison aux protéines tissulaires

-La perfusion tissulaire

Question 9

La vitesse et l’étendue de la distribution d’un médicament dans l’organisme dépendent de quoi (3)?

Answer 9

La vitesse et l’étendue de la distribution d’un médicament dans l’organisme dépendent de

-son poids moléculaire,
-de sa liposolubilité et
-de son rapport ionisé sur non ionisé à pH 7,4.

Question 10

Un médicament qui aura de la difficulté à diffuser à travers les membranes cellulaires aura quelles caractéristiques physicochimiques (3)?

Answer 10

Un médicament avec

-un grand poids moléculaire,
-une liposolubilité réduite et
-un rapport ionisé sur non ionisé élevé

aura de la difficulté à diffuser à travers les membranes cellulaires.

Question 11

Un médicament qui ne diffuse pas bien apporte quelle conséquence?

Answer 11

Sa distribution sera limitée et hautement dépendante des transporteurs membranaires d’entrée (OATP, OCT, etc.) ou de rejet (MDR1 et autres).

Question 12

Qu’est-ce qui arrive lorsqu’un médicament entre dans le sang?

Answer 12

Il entre en contact avec des protéines plasmatiques (PP), auxquelles il se fixe en établissant un équilibre réversible entre la concentration de médicament libre ou non-fixé (M) et la concentration de médicament fixé (M-PP).

Question 13

Vrai ou faux : Le médicament libre dans le sang est en équilibre avec le médicament fixé aux protéines plasmatiques et avec le médicament libre dans les tissus.

Answer 13

Vrai

Question 14

Quelle est la différence entre les concentrations de médicament libre et fixé vs la fraction libre du médicament?

Answer 14

Il faut distinguer entre les concentrations du médicament libre (M) et fixé (M-PP) qui varient en fonction du temps et la fraction libre du médicament [fp = M/(M + M-PP)] qui
est une constante indépendante des variations de concentrations plasmatiques du médicament.

Question 15

À quoi se fixent les médicaments acides? Et ceux basiques?

Answer 15

—>Les médicaments acides (antidiabétiques oraux, anticoagulants, diurétiques, anticonvulsivants, anti-inflammatoires non-stéroïdiens et certains antibiotiques) se lient préférentiellement à l’albumine plasmatique qui a un poids moléculaire de 69 000 daltons.

—>Les médicaments basiques (β-bloqueurs, bloqueurs des canaux calciques, certains anti-arythmiques, morphine, salbutamol et certains antidépresseurs) se fixent surtout à l’α1-glycoprotéine acide qui a un poids moléculaire de 40 000 daltons.

Question 16

Par quoi est gouvernée la liaison d’un médicament aux protéines plasmatiques (2)?

Answer 16

La liaison d’un médicament aux protéines plasmatiques est gouvernée par l’affinité de la liaison représentée par la constante d’affinité KAP et le nombre de sites de liaison par mole de protéine (n).

Question 17

L’albumine possède combien de site de liaison?

Answer 17

2

Question 18

Pour la grande majorité des médicaments, la concentration plasmatique totale requise pour produire un effet clinique est très petite. Aux doses thérapeutiques usuelles, les sites de liaison sont donc …

Answer 18

loin d’être saturés.

• Dans ces conditions, la liaison est indépendante de la concentration du médicament.

Question 19

Vrai ou faux : Il existe cependant des médicaments qui exercent leur effet à des concentrations plasmatiques qui approchent le point de saturation de la liaison aux protéines.

Answer 19

Vrai

Question 20

Par rapport aux médicaments qui exercent leur effet à des concentrations plasmatiques qui approchent le point de saturation de la liaison aux protéines, qu’arrive-t-il à la concentration libre du médicament?

Answer 20

Ceci signifie qu’un ajout de médicament dans le plasma, augmentera la concentration libre du médicament de façon disproportionnée. Doubler la dose d’un tel médicament pourra plus que doubler sa fraction libre, qui est la portion pharmacologiquement active.

Question 21

Les sites de liaison de l’albumine plasmatique peuvent lier différents médicaments, qu’est-ce que ça fait?

Answer 21

Les sites de liaison de l’albumine plasmatique peuvent lier différents médicaments, ce qui implique qu’une compétition puisse exister entre eux.

Question 22

Si deux médicaments (A et B) compétitionnent, l’administration de B pourra _______ la liaison et ainsi _______ le fraction libre de A.

Answer 22

-réduire
-augmenter

Question 23

Vrai ou faux : Beaucoup de médicaments utilisés en clinique affecte la liaison des autres médicaments parce qu’ils occupent, à des concentrations plasmatiques thérapeutiques, une grande proportion des sites disponibles.

Answer 23

Faux : Peu de médicaments utilisés en clinique affecte la liaison des autres médicaments parce qu’ils occupent, à des concentrations plasmatiques thérapeutiques, seulement une faible proportion des sites disponibles.

Question 24

Quelle est l’exception de médicament qui peut déplacer les médicaments des sites de liaison?

Answer 24

Les sulfamidés sont une exception, parce qu’ils occupent environ 50% des sites de liaison à concentrations thérapeutiques et ils peuvent donc ainsi déplacer d’autres médicaments.

Question 25

Qu’arrive-t-il lorsque Vd est grand? Et ors qu’il est petit?

Answer 25

—>Si le Vd est grand, le médicament déplacé de l’albumine se distribue en périphérie et le changement de la concentration plasmatique du médicament libre n’est pas significatif.

—>Par ailleurs, si Vd est petit, le médicament déplacé de l’albumine ne se déplace pas vraiment vers les tissus et l’augmentation de la fraction libre du médicament déplacé dans le plasma sera beaucoup plus significative.
* Si l’index thérapeutique de ce médicament est faible, cette interaction peut avoir des conséquences cliniques importantes.

Question 26

Que cause le haut poids moléculaires des protéines? Qu’est-ce que ça implique pour les médicament?

Answer 26

Le haut poids moléculaire des protéines restreint leur passage au travers les capillaires et leur faible liposolubilité prévient leur passage intracellulaire.

Les médicaments qui leur sont liés sont également limités. La liaison aux protéines plasmatiques avec une affinité (KAP) élevée peut être un facteur limitant la distribution d’un médicament dans l’organisme.

Question 27

Vers où diffuse le médicament libre dans le sang? Il est alors exposé à quoi?

Answer 27

Le médicament libre dans le sang (M) diffuse vers l’espace interstitiel et il est exposé à des protéines tissulaires (PT) auxquelles il peut se fixer (MT-PT) en fonction d’une
constante d’affinité KAT.

Question 28

Quels sont les 3 équilibres qui s’établissent lorsque le médicament se lie aux protéines tissulaires?

Answer 28

Trois équilibres s’établissent,

-un dans le sang entre M et M-PP modulé par l’affinité KAP,

-un deuxième entre le médicament libre dans le sang M et le médicament libre dans les tissus MT modulé par le gradient de concentration et

-un troisième entre MT et MT-PT modulé par l’affinité KAT.

Question 29

Si la constante d’affinité KAP est plus ________ que la constante d’affinité KAT alors une grande partie de la dose du médicament _______ dans le sang et le volume de distribution est _______.

Answer 29

-grande
-reste
-petit

Question 30

Qu’est-ce qu’entraîne un changement de la concentration libre dans le sang M?

Answer 30

Un changement de la concentration libre dans le sang M entraîne de grandes répercussions sur la cinétique et la dynamique de ces médicaments.

Question 31

Quels sont les médicaments fortement fixés aux protéines plasmatiques (>70%) et avec un Vd petit (6)?

Answer 31

Parmi les médicaments fortement fixés aux protéines plasmatiques (>70%) et avec un Vd petit, on retrouve

-les anticonvulsivants,
-les antidiabétiques oraux,
-les anticoagulants,
-les anti-inflammatoires non stéroïdiens,
-les diurétiques et
-certains antibiotiques.

Question 32

Lorsque la constante d’affinité KAT d’un médicament est plus ______ que la constante d’affinité KAP, le médicament se fixe __________ aux protéines tissulaires, les
concentrations dans le sang M sont ________ et le Vd sera _________.

Answer 32

-élevée
-grandement
-petites
-grand

Question 33

Lorsqu’un médicament est __________ fixé aux protéines plasmatiques en raison d’une affinité KAP _______ mais que
l’affinité des protéines tissulaires est encore plus _______, le médicament se fixe ________ aux protéines tissulaires.

Answer 33

-hautement
-élevée
-grande
-de préférence

Question 34

Vrai ou faux : Un médicament qui est grandement fixé aux protéines plasmatiques peut également avoir un grand Vd, si KAT&raquo_space; KAP.

Answer 34

Vrai : C’est le cas de la plupart des médicaments basiques (antidépresseurs tricycliques, antipsychotiques, antiarythmiques, β-bloqueurs, bloqueurs des canaux calciques et morphine).

Question 35

Le volume sanguin total est pompé par qui?

Answer 35

Le volume sanguin total est pompé par le cœur à chaque minute (6 Litres/min).

Question 36

Vrai ou faux : Quelques minutes après son entrée en circulation, la distribution sanguine d’une substance est complète.

Answer 36

Vrai

Question 37

Pour atteindre et se distribuer dans les tissus, comment doit être transporté le médicament?

Answer 37

Pour atteindre et se distribuer dans les tissus, le médicament doit être transporté par le sang.

Question 38

Quel type de tissus reçoivent de grandes quantités de médicament très rapidement? Et celui dont c’est le contraire?

Answer 38

Les tissus très bien perfusés reçoivent de grandes quantités de médicament très rapidement, et les tissus moins bien perfusés, reçoivent le médicament plus tardivement et plus lentement.

Question 39

Décrire le territoire à équilibre rapide (3).

Answer 39

-Représente 10 % du poids corporel

-Reçoit 70 % du débit cardiaque

-Reins, foie, cœur, poumons, rate, intestin et cerveau

Question 40

Décrire le territoire à équilibre lent (3).

Answer 40

-Représente 90 % du poids corporel

-Reçoit 30 % du débit cardiaque

-Muscles, peau, tissus adipeux et os

Question 41

Si la perfusion tissulaire diminue, qu’arrive-t-il sur la vitesse de distribution et sur les concentrations plasmatiques?

Answer 41

Si la perfusion tissulaire diminue, la vitesse de distribution va diminuer et les concentrations plasmatiques demeureront élevées plus longtemps.

Question 42

Vrai ou faux : Dans certaines situations pathologiques, (ex. hypotension importante, état de choc), certains tissus seront très peu perfusés, ce qui peut non seulement accélérer la vitesse de distribution, mais aussi augmenter le volume de distribution.

Answer 42

Faux : Dans certaines situations pathologiques, ex. hypotension importante, état de choc, certains tissus seront très peu perfusés, ce qui peut non seulement ralentir la vitesse de distribution, mais aussi diminuer le volume de distribution.

Question 43

Expliquer ce qu’est la redistribution d’un médicament.

Answer 43

Suite à sa pénétration dans le sang, le médicament se distribue très rapidement dans les organes du compartiment V1 et ceci déclenche deux processus

a) son élimination et
b) sa distribution vers le compartiment V2.

Ces deux processus contribuent à la diminution rapide de la concentration dans le sang. La concentration de médicament libre dans V2 augmente progressivement pendant que celle dans V1 diminue et après un certain temps (1-5 heures), la concentration C2 finit par égaliser la concentration C1.

En absence de gradient de concentration, le passage de médicament du compartiment V1 vers V2 cesse.

Étant donné que l’élimination du médicament à partir de V1 continue, la concentration C1 devient plus petite que C2 et ainsi il se crée un gradient de concentration qui favorise le passage du médicament du compartiment V2 vers V1.

C’est-à-dire qu’après l’atteinte d’un équilibre entre V1 et V2, le médicament qui était fixé aux tissus revient vers le sang.

Question 44

Lors de la redistribution d’un médicament, les concentrations plasmatiques diminuent en fonction de quoi (2)?

Answer 44

Les concentrations plasmatiques diminuent en fonction de

-la vitesse d’élimination du médicament (contribution au déclin) et
-du retour du médicament de V2 qui augmente les concentrations.

Question 45

Lorsque le volume de distribution change, cela se fait aux dépens des tissus du compartiment V2. Expliquer ce que cela veut dire.

Answer 45

Si V2 augmente, par ex. parce qu’un patient gagne du poids, cela implique qu’une fraction plus grande de la dose du médicament se fixera aux tissus du compartiment V2. En conséquence, moins de médicament restera dans le compartiment V1 et ainsi, la concentration C1 sera plus petite.

Question 46

Qu,est-ce qu’entraîne une diminution de C1?

Answer 46

La diminution de C1 entraîne une réduction de la vitesse d’élimination dE/dt qui est égale au produit de kel par C1.

Question 47

Comment la diminution de C1 est-elle observable sur un graphique?

Answer 47

Ces changements qui ont une vitesse d’élimination plus lente ainsi qu’une plus grande quantité de médicament devant revenir de V2, se traduisent par une pente de déclin des concentrations plasmatiques moins prononcée que celle observée en présence d’un volume de distribution normal.

Question 48

Quelles sont les répercussions de l’augmentation du volume de distribution (3)?

Answer 48

Les répercussions de l’augmentation du volume de distribution sont

a) une diminution des concentrations du médicament dans le sang dans la phase initiale de la cinétique,

b) l’élévation des concentrations du médicament dans le sang dans la phase terminale de la cinétique et

c) une prolongation de l’élimination du médicament.

Question 49

Si V2 augmente, que se passe-t-il avec Cmax, tmax, la pente de déclin et la surface sous la courbe (SSC)? Si V2 diminue, que se passe-t-il?

Answer 49

V2 augmente =
-Cmax diminue
-tmax augmente
-Pente de déclin diminue
-SSC reste environ pareil

V2 diminue =
-Cmax augmente
-tmax diminue
-Pente de déclin augmente
-SSC reste environ pareil

Question 50

Il est difficile de prédire les conséquences du changement du volume de distribution sur la réponse pharmacologique. Expliquer.

Answer 50

Un volume de distribution plus petit ou plus grand, implique qu’il y a moins ou plus de médicament dans les tissus et plus ou moins dans le sang mais la réponse ne sera pas modifiée pour autant.

Les répercussions de la diminution ou de l’augmentation du volume de distribution et de l’augmentation ou de la diminution des concentrations plasmatiques du médicament sur les concentrations qui sont retrouvées dans les tissus cibles, là où se trouvent les récepteurs pour produire l’effet pharmacologique, sont inconnues ou tout au moins difficiles à prédire.

La réponse pharmacologique pourrait alors être diminuée, augmentée ou non modifiée.

Question 51

Qu’arrive-t-il dans des situations cliniques où les changements du volume de distribution d’un médicament sont prévus?

Answer 51

Dans les situations cliniques où des changements du volume de distribution d’un médicament sont prévus, les valeurs des concentrations plasmatiques du médicament sont peu utiles pour ajuster la dose.

Dans ces situations, il faut surveiller le malade très étroitement pour noter les changements de la réponse et ajuster la dose en conséquence.

Question 52

Quand parle-t-on d’obésité?

Answer 52

On parle d’obésité lorsqu’il y a un excès de plus de 20 % du poids corporel désirable.

Question 53

Chez un patient obèse, pourquoi la distribution des médicaments pourraient être modifiée?

Answer 53

La distribution des médicaments pourrait être modifiée chez un patient obèse suite à un changement de la
composition corporelle : ↓ masse musculaire, ↓ eau corporelle et ↑ masse graisseuse.

Question 54

Que faut-il faire avec les médicaments chez les enfants?

Answer 54

Les enfants ne sont pas de petits adultes. Chez le nouveau-né, l’eau corporelle totale représente 78 % du poids corporel. Généralement, il faut augmenter les doses en mg/kg pour les enfants.

Question 55

Il est préférable d’ajuster les doses de médicament selon quoi?

Answer 55

Selon la surface corporelle

Question 56

Comment la distribution d’un médicament est affectée pendant le vieillissement?

Answer 56

Pendant le vieillissement, la synthèse de l’albumine est diminuée. De fortes doses peuvent saturer le nombre de sites de liaison aux protéines plasmatiques et ainsi augmenter la fraction libre de certains médicaments.

De même, la présence de multiples médicaments combinés à l’hypoalbuminémie, comme cela est fréquent chez le vieillard, est un facteur qui contribue à augmenter les fractions libres d’un ou plusieurs médicaments.

De plus, avec le vieillissement, la masse musculaire diminue alors que la masse du pannicule adipeux augmente.

Question 57

Vrai ou faux : Les pathologies ne peuvent pas modifier la distribution et la cinétique des médicaments.

Answer 57

Faux : Certaines pathologies peuvent sérieusement modifier la distribution et la cinétique des médicaments.

Question 58

La distribution de médicaments du sang vers le système nerveux central, est unique. Pourquoi?

Answer 58

Une raison expliquant cela est que les cellules endothéliales des capillaires cérébraux ont des jonctions serrées (thight junctions) continues de façon à ce que la pénétration des médicaments dépend d’un transport transcellulaire plutôt que d’un transport paracellulaire.

Question 59

Qu’est-ce qui est un déterminant important pour la pénétration d’un médicament dans le cerveau?

Answer 59

La liposolubilité des fractions ionisée et non-ionisée du médicament est donc un déterminant important de sa pénétration dans le cerveau.

Question 60

Plus un médicament est ________, plus il peut traverser la barrière hémato-encéphalique.

Answer 60

Liposoluble

Question 61

Comment les médicaments pourront pénétrer dans le système nerveux central?

Answer 61

Les médicaments pourront également pénétrer dans le système nerveux central via des transporteurs d’entrée spécifiques normalement impliqués dans le transport des nutriments et des substances endogènes du sang vers le cerveau et le liquide céphalorachidien.

Question 62

Qu’est-ce qui permet de restreindre la pénétration des médicaments dans le cerveau?

Answer 62

Afin de restreindre la pénétration des médicaments dans le cerveau, des transporteurs membranaires d’efflux sont exprimés sur le coté luminal sanguin (blood-facing side) des cellules endothéliales.

Question 63

Vrai ou faux : Certaines pathologies présentant une réaction inflammatoire (infections bactériennes) peuvent diminuer l’expression des transporteurs membranaires dont ceux d’efflux permettant une meilleure pénétration des médicaments.

Answer 63

Vrai

Question 64

Quels sont les déterminants importants du passage des médicaments dans le placenta (3)?

Answer 64

-La liposolubilité,
-le degré de liaison aux protéines plasmatiques et
-le degré d’ionisation des acides et des bases faibles

sont d’importants déterminants du passage des médicaments dans le placenta.

Question 65

Le plasma fétal est légèrement plus acide que celui de la mère, qu’est-ce que ça fait?

Answer 65

Le plasma fétal est légèrement plus acide que celui de la mère (pH 7.0-7.2 versus 7.4), de façon à ce qu’il puisse y avoir de la séquestration des fractions ionisées de médicaments basiques.

Question 66

Qu’est-ce qui est présent dans le placenta (comme dans le cerveau) pour limiter l’exposition du fœtus à des agents potentiellement toxiques?

Answer 66

Comme dans le cerveau, des transporteurs d’efflux sont présents dans le placenta et ils travaillent à limiter l’exposition du fœtus à des agents potentiellement toxiques.

Question 67

Vrai ou faux : Le placenta est une barrière absolue au passage des médicaments.

Answer 67

Faux : Le concept voulant que le placenta soit une barrière absolue au passage des médicaments est cependant incorrect et cela en raison de la présence de nombreux transporteurs d’influx. Le fœtus est jusqu’à un certain point exposé à tous les médicaments administrés à la mère.

Question 68

Que faut-il faire par rapport aux doses de médicaments en cours de grossesse?

Answer 68

Il faut généralement augmenter les doses de médicaments en cours de grossesse en raison principalement d’une augmentation de l’espace de distribution (placenta et fœtus).