Pharmacocinétique - Élimination Flashcards
Particularité du métabolisme d’une molécule très hydrophile
Aucun besoin de métabolisation pour permettre l’élimination
Moins grand taux d’absorption tissulaire
quels sont les différents type de réaction de conjugaison pour la phase II
glucuronidation
sulfonation
acétylation
méthylation
conjugaison avec aa
conjugaison avec glutathion
Localisation de la glucuronidation
Réticulum endoplasmique (comme CYP450)
Localisation de la sulfonation
Cytosol
Localisation de l’acétylation
Cytosol et mitochondrie
Localisation de la méthylation
Cytosol, réticulum endoplasmique et sang
Localisation de la conjugaison avec aa
Réticulum endoplasmique et mitochondrie
Localisation de la conjugaison avec glutathion
Réticulum endoplasmique, cytosol
Facteurs d’inhibition ou d’induction de la phase II
Médicament
Produits naturels
Polymorphisme
Pathologies
Dans quoi est impliqué la phase II
Détoxification des endo et zénobiotiques
Apparition de métabolites toxiques
Apparition de pathologies
Apparition de cancer
Isoforme le plus présent dans la glucuronidation
UGT1A1
Métabolisme de la glucoronidation
Conjugaison de la bilirubine avec l’acide glucoronique
Particularité de UGT1A1
Possible multiples variants
Base de maladies génétiques (incluant maladie de GIlbert)
Particularité de l’acétylation
Présence importante de polymorphisme presque dichotomique (soit acétyleurs lent, soit acétyleur rapide)
Différents organes capable de biotransformation
Foie
Intestin
Reins
…
organe principal de la biotransformation et de quels type de métaboliseurs est-il
Foie
Métaboliseur de premier passage et systémique
De quel coté de la courbe de vie d’un médicament dans le sang on calcul la demi vie
De l’autre coté de Cmax
Après environ combien de demi-vie un médicament est généralement moins ou pas efficace
5 à 7 temps de demi vie
Qu’est-ce que la clairance
Constance de volume de sang totalement épuré d’un médicament par unité de temps (incluant toute voie métabolique et d’élimination)
Que reflète la clairance
Capacité de l’organisme ou organe a éliminé le médicament du sang
À quoi est directement associé la clairance
à la vitesse d’élimination et à la concentration plasmatique
Cl = Veli / Cp
Qu’est-ce que la clairance métabolique
Élimination du médicament via la biotransformation de phase I et II
Qu’est-ce que la clairance intrinsèque
Capacité d’un système enzymatique ou des transporteurs à épurant une substance en l’absence de facteurs limitants
Facteurs de modulation de l’élimination métabolique et est-il proportionnelle ou inversement proportionnel à la métabolisation par l’organe?
Débit à l’organe métaboliseur (proportionnelle)
Liaison aux protéines plasmatiques (inversement proportionnel)
Activité enzymatique = clairance intrinsèque (proportionnelle)
À quoi doit-on faire attention vis-à-vis la modulation de l’activité métabolique et l’effet thérapeutique ?
Est-ce la substance mère ou le métabolite qui est responsable de l’action thérapeutique?
Si substance mère : métabolisation = élimination
si métabolite : métabolisation = favorisation thérapeutique
Équation de la clairance hépatique
Clh = (Q x Cli x fp) / (Q + Cli x fp)
Q : débit
Cli : clairance intrinsèque
fp : Fraction liée aux protéines plasmatiques
Qu’est-ce qu’un médicament débit-indépendant
Q»_space;> Cli
Clh = Cli x fp
Pas influencé par débit
Généralement acide
Qu’est-ce qu’un médicament débit-dépendant
Q «< Cli
Clh = Q
(tellement d’enzyme que c’est directement métabolisé)
Généralement des bases
Biodisponibilité selon la dépendance au débit
Indépendant : biodisponibilité élevée (très peu de premier passage car peu d’activité plasmatique)
Dépendant :
biodisponibilité petite (gros effet de premier passage)
Facteurs de modulation d’un médicament débit indépendant
Effet de l’induction et inhibition enzymatique
Effet changement liaison aux protéines plasmatiques
Effet polymorphisme génétique
TRUC: on a pas bcp d’enzymes faudrait pas les perdre
Facteurs de modulation d’un médicament débit-dépendant
Changement de débit
Effet de polymorphisme si grande mutation (donc plutôt rare)
Facteurs d’influence de la clairance métabolique
Influence du nombre d’enzyme et de transporteur hépatiques
Produits naturels
Interactions médicamenteuses
Génétiques
Pathologies
Exemples de pathologie qui influence la clairance métabolique
Patho hépatique, rénale et infectieuse
Hypoxie
Particularité de la variation de la vitesse de biotransformation (clairance métabolique)
Seule paramètre qui agit sur les 4 paramètres pharmacocinétiques
Effet d’une augmentation de la clairance métabolique
Diminution Cmax
Diminution Tmax
Augmentation pente de déclin
Diminution SSC
Si actif est substance mère : diminution de la toxicité
Si actif est métabolite : augmentation de la toxicité
Effet d’une diminution de la clairance métabolique
Augmentation de Cmax
Augmentation de Tmax
Diminution de la pente de déclin
Augmentation de SSC
Si actif est substance mère:
Augmentation de la toxicité
Si actif est métabolite:
Diminution de la toxicité
Quel est l’effet de premier passage le plus important
Hépatique
Localisation de l’élimination par P450 (biotransformation de phase I)
Cellules épithéliales intestinales
Hépatocytes
Rôle du rein dans le traitement du médicament
Excrétion
De quel type de phénomène est la filtration glomérulaire
Passif
De quoi dépend la filtration glomérulaire
Poids moléculaire
Charge (et liaison aux protéines car albumine (anion) n’est pas filtrée)
Quels sont les médicaments capables d’être filtrés par la filtration glomérulaire
Médicament libre ou non fixés aux protéines
De quel type de phénomène est la sécrétion tubulaire
Phénomène actif
De quoi dépend la sécrétion tubulaire
Activité des transporteurs
Liaison du rx aux protéines
Débit sanguin de l’artère efférente
Résultat de peu d’affinité d’un rx avec le transporteur sur la sécrétion tubulaire
Sécrétion surtout dépendante de la liaison aux protéines plasmatiques
Peu d’effet du débit sanguin
Résultat d’une grande affinité du rx avec le transporteurs sur la sécrétion tubulaire
Dissociation rapide des protéines plasmatiques pour maintenir l’équilibre
Efficacité de la sécrétion va dépendre du débit sanguin
De quel type de phénomène est la réabsorption tubulaire
En partie passif
Transporteurs impliqué via phénomène actif
De quoi dépend la réabsorption tubulaire
Gradient de concentration
Propriété physicochimique du médicament (liposolubilité et degré d’ionisation)
pH de l’urine
Quel type de rx ne peut pas subir la réabsorption tubulaire
S’il est neutre (non ionisé) et liposoluble)
Équation de la clairance rénale totale
Clr = VFGfp + ST - RT
VFG : vitesse de filtration glomérulaire
fp : fraction libre du médicament
ST : sécrétion tubulaire
RT : réabsorption tubulaire
Effet de l’augmentation clairance rénale sur les paramètres pharmacocinétique d’un médicament
Diminution de Cmax
Diminution de Tmax
Augmentation de la pente de déclin
Diminution de SSC
Diminution de l’effet / toxicité
Effet de la diminution de la clairance rénale sur les paramètres pharmacocinétiques d’un médicaments
Augmentation de Cmax
Augmentation de Tmax
Diminution de la pente de déclin
Augmentation de SSC
Augmentation de l’effet / toxicité
Mécanismes de diminution de la clairance rénale
Insuffisance rénale
Interactions médicamenteuses
Polymorphisme
Conséquences de l’insuffisance rénale
Diminution de la filtration glomérulaire
Diminue donc aussi la sécrétion tubulaire
Diminution de la clairance rénale d’un médicament
Qu’est-ce que la clairance totale
Correspond à la somme des clairances:
Hépatique
Rénale
Pulmonaire
Biliaires
Autres voies
Quels sont les deux types de clairances les + importantes
Hépatique et rénale
Quel est le but d’une administration répétée
Atteindre un état d’équilibre
(Vabs = Véli = Cmax)
L’état d’équilibre est atteint après généralement combien de doses répétées
5
Effet d’un changement de volume de distribution sur une administration répétée
Si augmente:
Cmax diminue
Tmax augmente
Diminution de la pente de déclin
*Inverse si on diminue
Effet d’un changement de la clairance sur une administration répétée
Si on augmente:
Diminution SSC
Diminution de Cmoyen
*Inverse si on diminue
Effet d’un changement de quantité absorbée sur une administration répétée
Augmente SSC
Augmente Cmoy
**Inverse si on diminue
Indication pour le monitoring de médicament
Index thérapeutiques (attention à étroit)
Relation taux de rx / efficacité thérapeuthique
Mesure de l’observance
Façons de faire le monitoring de médicament
Monitoring de l’effet = pharmacodynamique (ça marche)
Monitoring du taux sérique du médicament (plus rare)
Exemple de médicament où il y a monitoring du taux sérique
Tacrolimus pour greffés
Lithium
Digoxine
Anti-épileptiques
Aminoglycosides
Exemples de médicaments où il y a monitoring de l’effet
Béta-bloqueur
Anti-hypertenseurs
Analgésiques
