Pharmaco 4: Courbe concentration Flashcards
1
Q
Qu’est-ce qu’un agoniste fort?
A
Médicament qui, a dose identique, a un meilleur effet qu’un autre
2
Q
Qu’est-ce qu’un agoniste puissant?
A
médicament qui a besoin d’une plus petite dose pour l’effet maximal.
3
Q
Comment les agoniste opiodes exercent leur action analgésique?
A
En stimulant le récepteur µ opioïde
4
Q
Que sont les opioides fort?
A
Agonistes complets
5
Q
Que sont les opioides faibles?
A
Agoniste partiel
6
Q
Nomme les 3 paliers analgésiques.
A
- Non-opioides (ex: AINS)
- Opioides faibles (avec ou sans analgésique comme adjuvant)
- Opioides forts (avec ou sans analgésique comme adjuvant)
7
Q
Que stipule la loi d’action de masse?
A
L’interaction entre un agoniste A et son récepteur R est réversible
8
Q
Conséquences de la loi des masse?
A
- L’augmentation de la concentration d’agoniste [A] entraîne l’augmentation de la liaison aux récepteurs R, i.e. entraine à l’équilibre une augmentation du nombre de récepteurs occupés [A-R]
- Inversement, la baisse de [A] favorise le détachement de l’agoniste du récepteur et entraîne une baisse du nombre de récepteurs occupés
9
Q
Que stipule la théorie de l’occupation des récepteurs?
A
L’intensité de l’effet biologique E en réponse à l’agoniste A est proportionnelle au nombre de récepteurs occupés
10
Q
Quand l’activité intrinsèque de l’agoniste A = 1, quelle propriété a le médicament?
A
Agoniste complet
11
Q
Emax?
A
Propriété du tissu
12
Q
Activité intrinsèque αA de l’agoniste?
A
Mesure de sa capacité de faire donner au tissu son maximum de réponse lorsque l’agoniste occupe tous les récepteurs
13
Q
Que se passe-t-il une fois l’agoniste lié à son récepteur?
A
La liaison favorise un changement de conformation du récepteur d’une conformation inactive R à une conformation active R* qui agit comme “stimulus” pour déclencher la cascade de signalisation cellulaire (transduction cellulaire) menant à la réponse biologique
14
Q
Qu’est-ce que l’activité intrinsèque?
A
C’est une mesure de la capacité d’un agoniste donné de produire le changement de la conformation R à R* complètement ou seulement partiellement
15
Q
Qu’est-ce que le GPCR?
A
Récepteur à 7 passages transmembranaires: c’est lui qui passe de la configuration R à R*
16
Q
Décrit un agoniste complet.
A
- Stabilise le récepteur complètement dans sa configuration active R*
- Son effet maximal est au plus élevé (= Emax) compte tenu du maximum que le tissu peut donner (récepteurs exprimés, signalisation)
17
Q
Décrit un agoniste partiel.
A
- Produit une stabilisation incomplète dans la configuration active du récepteur
- Son effet maximal est limité (< Emax) par rapport aux capacités du tissu (récepteurs, signalisation)
- Effet plafond (ceiling effect)
- Agit comme antagoniste en présence d’un agoniste complet
18
Q
Décrit l’antagoniste neutre.
A
- Activité intrinsèque nulle
- Occupe le récepteur sans induire de transition vers la configuration active
- Aucun effet par lui-même
- Antagoniste parce qu’il prend la place au site de liaison d’un agoniste complet (ou partiel)
19
Q
Pré-requis pour l’agoniste inverse?
A
- Pré-requis: le récepteur peut effectuer une transition spontanée de R à R*
en l’absence de stimulation par un agoniste - On dit qu’un tel récepteur présente une activité constitutive (ou basale
20
Q
Décrit l’agoniste inverse.
A
- L’agoniste inverse diminue une telle activé constitutive (i.e. il inhibe l’activité basale)
- Stabilise le récepteur dans sa configuration R
- Il agit comme antagoniste en présence d’un agoniste complet (ou partiel)
21
Q
Qu’est-ce que la méthadone?
A
Agoniste complet (avec demi vie longue)
22
Q
Qu’est-ce que la buprénorphine?
A
Agoniste partiel (avec demi vie longue)
23
Q
Qu’est-ce que la naloxone?
A
Antagoniste neutre avec demi vie courte
24
Q
Décrit l’effet de l’occupation du GPCR par un agoniste.
A
- Transition de R à R*
- Dissociation des sous-unités de la protéine G pour récepteur β adrénergique
- Gs,α déclenche la signalisation en stimulant l’adénylate cyclase (AC) pour produire le 2nd messager (AMP cyclique)
- Activation de l’enzyme PKA,
25
Est-ce que le GPCR a une activité constitutive?
Oui, il est capable de passer de R à R* spontanément
26
Nomme les 3 approches thérapeutiques pour la dépendance aux opioides.
* Abstinence
* Entretien par la buprénorphine-naloxone
* Entretien par la méthadone
27
Qu'on en commun le fentanyl, la méthadone, l'hydromorphone et la morphine?
Ce sont des agonistes complets
28
Décrit la buprénorphine.
* Agoniste partiel
* Plafond sur ses effets analgésiques
* Plafond sur ses effets indésirables
* Très lipophile
* Voie buccale, sublinguale ou transdermique
29
Décrit le naloxone.
* Agoniste neutre
* Intramusculaire et intra nasale
* Prévient la dépression respiratoire causé par des opioides
30
Décrit l'association buprénorphine-naloxone.
* Sublingual ou film soluble buccal
* Élimine le potentiel d'abus de buprénorphine
31
Nomme des opioïdes synthétiques très puissants que l’on trouve généralement de façon inattendue dans des substances censées être d’autres opioïdes.
| Pas à l'examen
* Carfentanyl (100x plus que fentanyl)
* Nitazène (10x plus que fentanyl)
32
Décrit la transmission de la douleur dans le système nerveux.
1. Transduction via nocicepteur
2. Synapse du neurone de premier ordre dans la corne dorsale de la moelle (glutamate)
3. Voie spinothalamique du neurone de 2e ordre
4. Synapse dans le tronc cérébral
5. Synapse au thalamus et influx envoyé au cortex cérébral (cortex limbique et somato-sensitif)
33
Localisation de l'action des antidépresseurs analgésiques sur le chemin de la douleur?
* Au niveau des interneurones opioides
* Dans la modulation des voies descendantes
34
Rôle du cortex limbique dans la douleur?
Réaction affective
35
Rôle du cortex somato-sensitif dans la douleur?
Informatif
36
Que libère l'interneurone de la corne dorsale?
Un agoniste opioïde endogène : enképhaline
37
Nomme des agonistes opioides endogènes.
B-endorphine, enképhalines et dynorphines
38
Comment agit l'enképhaline?
1. Liaison sur un récepteur opioïde : un GPCR couplé à une protéine G inhibitrice G i/o
2. La stimulation du récepteur opioïde entraîne l’inhibition de la transmission synaptique
3. Pré-synaptique: inhibition d’une conductance au Ca2+: ↓ libération de glutamate
4. Post-synaptique: activation d’une conductance au K+: ↓ excitabilité
39
Nomme 6 analgésique opioides.
* Sulfate de morphine
* Codéine
* Hydromorphone
* Fentanyl
* Méthadone
* Buprénorphine
40
Mode d'administration de sulfate de morphine?
* Injections sous-cutanée
* Voie intrathécale
* Voie orale
41
Décrit la codéine.
* pro drogue
* opioide naturel
* besoin d'être biotransformé en morphine
42
Voies d'administration de la codéine?
* Orale
* Avec de l'Acétaminophène ou de l'Aspirine
43
Décrit l'hydromorphone.
* Agoniste complet
* Semi-synthétique
* Voie orale, intramusculaire, sous cutané complet
* 2x plus puissant que la morphine
44
Décrit le fentanyl.
* Agoniste complet
* Synthétique
* Voie intramusculaire, intrathécale et transdermique
45
Décrit la méthadone.
* Agoniste complet
* Synthétique
* Bien absorbé per os
* Demie vie variable et plus longue que morphine
46
Décrit la buprénorphine.
* Agoniste partiel
* Demie vie prolongée
* Transdermique, sublinguale ou buccale
* Analgésique
47
Décrit l'oxycodone.
| Pas à l'examen
* Agoniste complet
* Semi-synthétique
48
Décrit le tramadol.
| Pas à l'examen
* Agoniste mixte
* Analgésique d'action centrale
* Agoniste faible des récepteurs opioide
* Inhibe la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine
49
Effets indésirables des opioides?
Dépression du SNC, dépression respiratoire, constipation, etc
50
Qu'est-ce que la dépendance?
Besoin compulsif de continuer l’absorption d’une substance devenue nécessaire pour maintenir un équilibre physique et/ou psychique
51
Par quoi est mesuré la dépendance?
Par l'intensité des symptômes de sevrage
52
Symptômes de sevrage?
Humeur dysphorique insomnie, anxiété, irritabilité, nausées, vomissements, diarrhée, piloérection, sudation, crampes musculaires et abdominales, tachycardie, possées hypertensives
53
Qu'est-ce que la tolérance?
Perte progressive de sensibilité au médicament requérant l’augmentation des doses pour maintenir l’effet thérapeutique (analgésie) ou satisfaire la dépendance
54
Est-ce que la tolérance s'applique aussi à certains effets indésirables?
Oui
55
Mécanisme de la tolérance?
1. désensibilisation des récepteurs - exposition aiguë (min, heures)
2. adaptation des circuits neuronaux de contre-régulation - exposition chronique (jours, semaines)
56
Décrit la désensibilisation des GPRC.
1. Phosphorylation des boucles intracellulaires et liaison de b-arrestine
2. Découplage entre le récepteur et la voie de signalisation
3. Internalisation du récepteur
4. Dégradation protéolytique (lysosomes), ce qui entraîne une régulation à la baisse (down regulation) des récepteurs exprimés à la surface membranaire - il y a aussi possibilité de recyclage en surface de récepteurs internalisé
57
Est-ce qu'on utilise des opioides avec une courte demi-vie dans la phase aigue de désintox?
NON
58
Nomme deux opioides avec une demi-vie longue.
Méthadone
Buprénorphin
59
Dose de méthadone en désintox aigue?
2-3 fois/jour pendant la phase de désintoxication aiguë, une fois par jour pour un traitement de maintien
60
Risque de l'utilisation de buprénorphine en désintox?
Induction d'un syndrome de sevrage chez un sujet dépendant à un agoniste partiel
61
Décrit l'héroine.
Opioïde de courte demi-vie que le sujet dépendant s’administre IV pour atteindre rapidement des niveaux élevés dans le sang (et le cerveau) et ainsi augmenter la sensation d’euphorie intense qu’il recherche (high).
62
Décrit les effets d'une prise d'héroine sur les concentration plasmatique.
Après chaque prise, les concentrations plasmatiques effleurent les niveaux d’une intoxication grave (menant au coma et à la dépression respiratoire) et retombent rapidement aux niveaux d’un syndrome de sevrage (sick).
63
Décrit l'effet sur les concentrations plasmatiques d'une prise orale de méthadone 1-2 fois par jour.
Maintient les concentrations plasmatiques dans une zone sécuritaire et de bien-être satisfaisant :
i) supprime le ‘craving’ (envie irrésistible),
ii) évite le syndrome de sevrage,
iii) tolérance se développe à l’effet sédatif, permettant d’entamer une démarche de réadaptation psychosociale
64
Avec quoi est combiné l'usage de buprénorphine dans une désintox?
Naloxone
65
La rétention au programme de désintox est meilleur chez les utilisateurs de méthadone ou de buprénorphine?
Méthadone
66
Décrit la rétention à la buprénorphine.
Préférable chez les usagers d’opioïdes p.o. sur ordonnance, qui ont par ailleurs des obligations familiales et professionnelles
67
Décrit la rétention à la méthadone.
Méthadone recommandée chez les personnes à haut risque d’abandon (usagers d’opioïdes par injection IV)
68
Décrit la rétention d'un traitement par abandon.
Syndrome de sevrage chez la personne dépendante (donc: ↓ fidélité)
69
Décrit le risque de surdose de la buprénorphine.
Satisfait partiellement l’envie de consommer (craving) mais présente un risque de surdose plus faible que la méthadone chez le toxicomane
70
Décrit le risque de surdose de la méthadone.
Risque de toxicité par surdose chez le toxicomane particulièrement s’il y a consommation concommittante d’autres agents dépresseurs du SNC ou avec des récidives occasionnelles d’opioïdes IV
71
Nomme les 5 grandes cibles d'agents pharmaceutiques reconnus.
* Récepteurs membranaires
* Canaux ioniques et transporteurs
* Enzymes (AINS)
* Acides nucléiques (anti-cancéreux)
* Cibles non déterminées
72
Comment agit le GCPR?
1. Liaison de l'agoniste à son récepteur extra cellulaire
2. Modification de sa structure de R à R*
3. Libération de la sous unité alpha qui agit en stimulant l'adénylase cyclase à produire de l'AMPc
4. Activation de la cascade
73
Pourquoi rajouter de la naloxone au buprénorphine?
Pour éviter que les gens le mettent en poudre et se l'injecte IV (la naloxone est un antagoniste qui n'a qu'une biodisponibilité IV)
74
Décrit l'adaptation des voies modulatrices de la neurotransmission de la douleur.
Si on surexpose les circuits, on va baisser l'effet naturel de régulation et les effets sérotoninergiques
75
Nomme les 3 récepteurs membranaires cibles.
* GCPR
* Canal ionique
* Tyrosine kinase
76
Localisation des récepteurs GPCR?
| a adrénergique
muscarinique
Ancrés dans les membranes de muscles lisses, glandes, etc., sont couplés à la phospholipase C (PLC) via
Gq – c’est la voie des phospho-inositides
77
Décrit la voie des phosphoinositides.
1. Le GPCR va se lier à Gq
2. Gq se couple à la phospholypase C
3. PLC transforme un phospholipide de surface en IP3
4. L'IP3 fait ouvrir le réticulum sarcoplasmique
5. Arrivée de calcium dans la cellule
6. Activation de l'interaction entre l'actine et la myosine
7. Contraction
78
Nomme les deux causes de contraction du muscle lisse vasculaire.
* Pharmaco dépendant (voie de l'IP3)
* Excitation dépendant
79
Décrit la voie excitation dépendant.
1. Dépolarisation membranaire dû au flux laminaire sanguin turbulent
2. Ouverture des canaux Ca dépendant du voltage
3. Entrée de Ca dans la cellule
4. Ouverture du réticulum sarcoplasmique
5. Plein de Ca dans la cellule
6. Interaction actine et myosine
7. Contraction
80
Décrit le phénomène de contraction du muscle lisse en réponse à la stimulation a et b adrénergique.
1. Élévation du Ca cytoplasmique
2. Liaison du Ca et de la calmoduline qui s'active
3. Association à KCLM ce qui entraine l'activation de la phosphorylation de myosine et son interaction avec l'actine
81
Décrit le phénomène de relaxation du muscle lisse en réponse à la stimulation a et b adrénergique.
1. La situation b adrénergique phosphoryle la PCLM par PKA
2. PCLM déphosphoryle la myosine
3. Relaxation
82
Quels récepteur se trouvent dans les lits vasculaires de la peau et du tractus gastro-intestinal?
| Sympathique
alpha1 = vasoconstriction via le sympathique
83
Quels récepteur se trouvent dans les lits vasculaires des muscles squelettiques, du foie?
B2 = vasodilatation sympathique
84
Quels récepteurs se trouvent dans les muscules lisses des voies respiratoires?
B2 = relaxation (sympathique)
M = constriction (parasympathique)
85
Décrit le canal Ca voltage dépendant.
* Sous unité alpha = pore qui laisse passer les ions Ca ++
* Canal fermé quand le potentiel est négatif
* Entraine la contraction musculaire lorsque ouvert
86
Effet des antagonistes des canaux calciques?
* Relaxation du muscle lisse vasculaire
* Baisse de pression
87
Quel est le stimulus pour la dépolarisation (électrique) dans le muscle lisse vasculaire ?
C’est un stimulus hémodynamique (mécanique) : les forces de cisaillement exercées sur la paroi vasculaire par le flot sanguin, et aussi le flot sanguin ‘turbulent’ par exemple aux sites de bifurcation des artères
88
Décrit les canaux ioniques voltages dépendant.
* Présent sur les neurones
* Ont trois états: repos, ouvert et inactivé
* S'ouvre en présence d'une dépolarisation de l'axone et laisse passer le Na
89
Comment font les anesthésiques locaux pour fonctionner?
Se lient au canal Na inactivé et le stabilise dans cet état
