Pharmacocinétique - Distribution et élimination Flashcards
Quand retrouve-t-on la vitesse maximal d’absorption
Au temps zéro
De quoi dépend ka
Caractéristiques des membranes
Transit
Propriété du Rx
Comment se mesure la concentration plasmatique (Cp)
Cp = D / Vd
*D : dose administrée
Vd : volume de distribution
Qu’est-ce que le volume apparent de distribution
Constante de proportionnalité entre une quantité administrée et une concentration sanguine trouvée
Sous quels états peut-on retrouver le médicament dans le sang?
Sous forme libre
Liée aux protéines plasmatiques
Sous quelle forme le médicament peut entrer dans le liquide interstitiel
FORME LIBRE
Une fois dans les tissus, sous quelles formes peut-on retrouver le médicament
Stocké dans les cellules
Avec liaison non spécifique
Métabolisé
Récepteur de réponse thérapeutique
Quelles sont les caractéristiques physico-chimiques d’un médicament
Poids moléculaire
Liposolubilité
Rapport ionisé sur non ionisé à pH 7,4 (pH du sang)
Paramètre d’influence de la distribution du médicament
Caractéristiques physico-chimiques du médicament
Liaison aux protéines plasmatiques
Liaison aux protéines tissulaires
Perfusion tissulaire
Quelles sont les protéines plasmatiques circulantes et avec quoi se lient-elles
Albumine : rx acide
Alpha1-glycoprotéines : rx basique
Globuline
Lipoprotéines
Caractéristique spécifique à l’albumine
contient plusieurs sites de liaison
Caractéristiques de la liaison aux protéines plasmatiques
Site de liaison non saturé à des dose thérapeutiques
Les sites de liaison sont non spécifiques à un médicament (risque d’interactions)
Quel est le danger d’une saturation des protéines plasmatiques
Rx devient d’ordre zéro et augmente le risque d’intoxication
Qu’est-ce que Kp
Constante d’affinité aux protéines plasmatiques
Qu’est-ce que Kt
Constante d’affinité aux protéines tissulaires
Que signifie Kp > Kt?
Diminution du volume de distribution (moins de liaison tissulaire)
Que signifie Kp < Kt?
Augmentation du volume de distribution (plus de liaison tissulaire)
Qu’est-ce qu’un territoire à équilibre rapide (V1)
10% du poids corporel
70% du débit cardiaque
Organes nobles
INVARIABLE
Qu’est-ce qu’un territoire à distribution lente (V2)
90% du poids corporel
30% du débit cardiaque
Muscles, peau, tissus adipeux os
À quoi correspond la redistribution du médicament par la perfusion tissulaire?
-Rx rentre dans V1 (IV)
-V1 commence l’élimination mais aussi la redistribution tissulaire donc grosse diminution de la concentration dans V1 et augmentation dans V2
-Qd équilibre entre V1 et V2, gradient favorise le retour vers V1 puisqu’il continue l’élimination
-Retour vers V1 jusqu’à obtenir concentration de 0 dans V1 et V2
Répercussions de l’augmentation de V2 (ex: prise de poids) sur la cinétique
Diminution de Cmax
Augmentation de Tmax
Diminution de la pente
SSC reste pareil
Toxicité et effet dépend de où se passe l’effet thérapeutique (V1 ou V2?)
Répercussions de la diminution de V2 (perte de poids) sur la cinétique
Augmentation de Cmax
Diminution de tmax
Augmentation de la pente de déclin
SSC reste pareil
Toxicité et effet dépend où se passe l’effet thérapeutique (dans V1 ou V2?)
Facteurs de modification du volume de distribution
Modification de la liaison aux protéines plasmatiques
Modification de la liaison aux protéines tissulaires
Modification de V2 (perte / prise de poids)
Facteurs modifiant la liaison aux protéines plasmatiques
diminution de l’albumine
Interactions médicamenteuses (ex: autre rx qui se fixent à l’albumine)
Facteurs de diminution de l’albumine
Vieillissement
Grossesse
Pathologie hépatiques et rénales
Sur quoi les changements de la liaison aux protéines plasmatiques ont des répercussions importantes?
Sur Vd des rx avec petit volume de distribution et qui sont hautement fixé aux protéines plasmatiques
Quel est le résultat sur la cinétiques des changements de liaison aux protéines plasmatiques des rx avec grand Vd
Pas grand chose, ça affecte peu ou pas le volume de distribution du Rx
Qu’est-ce qui est considéré comme un rx avec grand / petit volume de distribution
plus ou moins grand que 1-1,5 L/kg du poids corporel
Résultat sur la cinétique d’un changement de liaison aux protéines tissulaires pour un rx à petit Vd
Peu ou pas d’influence sur la cinétique
MAIS peuvent affecter la réponse pharmacologique
Résultat d’un changement de la liaison aux protéines tissulaires du rx à grand Vd
modification de la cinétique et probablement de la dynamique
Particularité du passage des rx dans le cerveau?
Plus difficile car barrière hémato-encéphalique qui contrôle bcp le passage sang - cerveau
Comment les rx passent dans le cerveau
Transporteurs de la jonction serrée de la BHE
Quel est le risque d’un disfonctionnement des transporteurs de la BHE
Accumulation de rx dans le cerveau, potentiel d’interraction
Particularité du transport rx entre mère et foetus
Le placenta à de nombreux transporteurs pour que le foetus donne ses déchets dans le sang de la mère. Donc risque que le rx rentre dans la circulation placentaire
Organes d’élimination des médicament et mécanisme
Foie : métabolisation
Reins : excrétion
Quel est le rôle principal de la métabolisation des médicaments
Les rendre moins lipophiles pour qu’ils ne rentrent plus aussi bien dans les cellules
Une fois hydrophile, s’excrète mieux par le rein
Qu’est-ce qu’une pro-drogue?
Substance mère n’est pas la molécule fonctionnelle
Métabolite à le rôle de rx
Quelle est la phase I de biotransformation, son rôle et les molécules ciblées
Oxydation, réduction et hydrolyse
Rendre plus polaire
Molécule très lipophile et lipophile qui ont tendance à s’accumuler dans les graisses
Quelle est la phase II de biotransformation, son rôle et les molécules ciblées
Conjugaison
Rendre hydrophile
Molécule rendue polaire par phase I et celles déjà polaires
Où sont envoyé les molécules hydrophiles suite à la biotransformation (ou celles qui étaient déjà hydrophiles)
Dans le milieu extracellulaire
Excrétion biliaire pour élimination dans les selles
Circulation sanguine pour élimination rénale
Famille d’enzymes de la phase I
Cytochrome P450
Que se passe-t-il entre le rx et le CYP450
Entré du rx dans le complexe pour faire une oxydo-réduction (avec le Fe 2+)
Quel est le résultat de l’oxydo-réduction du rx
Rx est rendu hydrophile
Caractéristique du métabolisme de phase 1
Médié par CYP450
Famille d’enzyme hépatique et extra-hépatique
Existe 130 isoformes
Quelles sont les différents groupes d’isoformes du CYP450 et leur similitude entre eux
Même famille (CYP1, CYP2) ont plus de 40% de similitude
Sous famille différente ont entre 40 et 55% de similarité (CYP1A et CYP1B)
Même sous-famille ont plus de 55% de similarité (CYP1A1 et CYP1A2)
Quels sont les isoformes de CYP450 à connaitre?
CYP3A4/5/7
CYP2C9
CYP2c19
CYP2D6
CYP2E1
Rôles du CYP450
Biotransformation des composés exogènes
Biotransformation/catabolisme des composés endogènes
Synthèse de composés endogènes
Facteurs de modulation des isoformes du CYP450
Génétique (polymorphismes
Inhibition
Induction
Rôle CYP3A4/3A5
Métabolisme de classes de médicaments essentiels
Activité complémentaire
Effet d’un polymorphisme du CYP3A4/3A5
Besoin de réduction de la dose administrée
Rôle CYP2D6
Béta bloqueur et rx en psychiatrie
Polymorphisme du CYP2D6
Existe ultra et mauvais métaboliseur dépendant du nombre d’enzyme
Métaboliseur rapide augmente SSC
type d’inhibition du CYP450
Réversibles et irréversible
Quels sont les caractéristiques d’un inhibiteur réversible du CYP450
Types de réversible:
-Compétition pour même enzyme
-Dépend de la demi vie de l’inhibiteur
Quels sont les caractéristiques d’un inhibiteur irréversible du CYP450
Plus rare
Dépends de la fixation covalente d’un métabolite à l’enzyme
Inactivation de plus longue durée
Quels sont les principaux inhibiteurs du CYP450
Interactions médicamenteuses
Pathologies
Produits naturels
Quels sont les pathologies en cause dans l’inhibition du CYP450
Maladies hépatiques
Infections sévères
Insuffisance rénale
Qu’est-ce que l’induction
Augmentation de l’activité transcriptionnelle ou une stabilisation de l’ARN messager par activation de récepteurs nucléaire
Processus plus lent d’environ 7 à 10 jours
Étapes de l’induction enzymatique
- Activation des récepteurs nucléaires
- Translocation nucléaire
- Dimérisation
- Synthèse de ARNm
- Migration ARNm aux ribosomes
- Synthèse CYP et migration SRE
Particularité de la phase 2 (conjugaison)
Se caractérise par une grande variété de réaction possible
