Pharmacocinétique - Distribution et élimination Flashcards by Janne Plante

Quand retrouve-t-on la vitesse maximal d’absorption

Au temps zéro

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De quoi dépend ka

Caractéristiques des membranes
Transit
Propriété du Rx

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Comment se mesure la concentration plasmatique (Cp)

Cp = D / Vd
*D : dose administrée
Vd : volume de distribution

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Qu’est-ce que le volume apparent de distribution

Constante de proportionnalité entre une quantité administrée et une concentration sanguine trouvée

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Sous quels états peut-on retrouver le médicament dans le sang?

Sous forme libre
Liée aux protéines plasmatiques

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Sous quelle forme le médicament peut entrer dans le liquide interstitiel

FORME LIBRE

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Une fois dans les tissus, sous quelles formes peut-on retrouver le médicament

Stocké dans les cellules
Avec liaison non spécifique
Métabolisé
Récepteur de réponse thérapeutique

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Quelles sont les caractéristiques physico-chimiques d’un médicament

Poids moléculaire
Liposolubilité
Rapport ionisé sur non ionisé à pH 7,4 (pH du sang)

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Paramètre d’influence de la distribution du médicament

Caractéristiques physico-chimiques du médicament
Liaison aux protéines plasmatiques
Liaison aux protéines tissulaires
Perfusion tissulaire

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Quelles sont les protéines plasmatiques circulantes et avec quoi se lient-elles

Albumine : rx acide
Alpha1-glycoprotéines : rx basique
Globuline
Lipoprotéines

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Caractéristique spécifique à l’albumine

contient plusieurs sites de liaison

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Caractéristiques de la liaison aux protéines plasmatiques

Site de liaison non saturé à des dose thérapeutiques
Les sites de liaison sont non spécifiques à un médicament (risque d’interactions)

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Quel est le danger d’une saturation des protéines plasmatiques

Rx devient d’ordre zéro et augmente le risque d’intoxication

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Qu’est-ce que Kp

Constante d’affinité aux protéines plasmatiques

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Qu’est-ce que Kt

Constante d’affinité aux protéines tissulaires

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Que signifie Kp > Kt?

Diminution du volume de distribution (moins de liaison tissulaire)

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Que signifie Kp < Kt?

Augmentation du volume de distribution (plus de liaison tissulaire)

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Qu’est-ce qu’un territoire à équilibre rapide (V1)

10% du poids corporel
70% du débit cardiaque
Organes nobles
INVARIABLE

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Qu’est-ce qu’un territoire à distribution lente (V2)

90% du poids corporel
30% du débit cardiaque
Muscles, peau, tissus adipeux os

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À quoi correspond la redistribution du médicament par la perfusion tissulaire?

-Rx rentre dans V1 (IV)
-V1 commence l’élimination mais aussi la redistribution tissulaire donc grosse diminution de la concentration dans V1 et augmentation dans V2
-Qd équilibre entre V1 et V2, gradient favorise le retour vers V1 puisqu’il continue l’élimination
-Retour vers V1 jusqu’à obtenir concentration de 0 dans V1 et V2

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Répercussions de l’augmentation de V2 (ex: prise de poids) sur la cinétique

Diminution de Cmax
Augmentation de Tmax
Diminution de la pente
SSC reste pareil
Toxicité et effet dépend de où se passe l’effet thérapeutique (V1 ou V2?)

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Répercussions de la diminution de V2 (perte de poids) sur la cinétique

Augmentation de Cmax
Diminution de tmax
Augmentation de la pente de déclin
SSC reste pareil
Toxicité et effet dépend où se passe l’effet thérapeutique (dans V1 ou V2?)

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Facteurs de modification du volume de distribution

Modification de la liaison aux protéines plasmatiques
Modification de la liaison aux protéines tissulaires
Modification de V2 (perte / prise de poids)

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Facteurs modifiant la liaison aux protéines plasmatiques

diminution de l’albumine
Interactions médicamenteuses (ex: autre rx qui se fixent à l’albumine)

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Facteurs de diminution de l'albumine

Vieillissement Grossesse Pathologie hépatiques et rénales

Sur quoi les changements de la liaison aux protéines plasmatiques ont des répercussions importantes?

Sur Vd des rx avec petit volume de distribution et qui sont hautement fixé aux protéines plasmatiques

Quel est le résultat sur la cinétiques des changements de liaison aux protéines plasmatiques des rx avec grand Vd

Pas grand chose, ça affecte peu ou pas le volume de distribution du Rx

Qu'est-ce qui est considéré comme un rx avec grand / petit volume de distribution

plus ou moins grand que 1-1,5 L/kg du poids corporel

Résultat sur la cinétique d'un changement de liaison aux protéines tissulaires pour un rx à petit Vd

Peu ou pas d'influence sur la cinétique MAIS peuvent affecter la réponse pharmacologique

Résultat d'un changement de la liaison aux protéines tissulaires du rx à grand Vd

modification de la cinétique et probablement de la dynamique

Particularité du passage des rx dans le cerveau?

Plus difficile car barrière hémato-encéphalique qui contrôle bcp le passage sang - cerveau

Comment les rx passent dans le cerveau

Transporteurs de la jonction serrée de la BHE

Quel est le risque d'un disfonctionnement des transporteurs de la BHE

Accumulation de rx dans le cerveau, potentiel d'interraction

Particularité du transport rx entre mère et foetus

Le placenta à de nombreux transporteurs pour que le foetus donne ses déchets dans le sang de la mère. Donc risque que le rx rentre dans la circulation placentaire

Organes d'élimination des médicament et mécanisme

Foie : métabolisation Reins : excrétion

Quel est le rôle principal de la métabolisation des médicaments

Les rendre moins lipophiles pour qu'ils ne rentrent plus aussi bien dans les cellules Une fois hydrophile, s'excrète mieux par le rein

Qu'est-ce qu'une pro-drogue?

Substance mère n'est pas la molécule fonctionnelle Métabolite à le rôle de rx

Quelle est la phase I de biotransformation, son rôle et les molécules ciblées

Oxydation, réduction et hydrolyse Rendre plus polaire Molécule très lipophile et lipophile qui ont tendance à s'accumuler dans les graisses

Quelle est la phase II de biotransformation, son rôle et les molécules ciblées

Conjugaison Rendre hydrophile Molécule rendue polaire par phase I et celles déjà polaires

Où sont envoyé les molécules hydrophiles suite à la biotransformation (ou celles qui étaient déjà hydrophiles)

Dans le milieu extracellulaire Excrétion biliaire pour élimination dans les selles Circulation sanguine pour élimination rénale

Famille d'enzymes de la phase I

Cytochrome P450

Que se passe-t-il entre le rx et le CYP450

Entré du rx dans le complexe pour faire une oxydo-réduction (avec le Fe 2+)

Quel est le résultat de l'oxydo-réduction du rx

Rx est rendu hydrophile

Caractéristique du métabolisme de phase 1

Médié par CYP450 Famille d'enzyme hépatique et extra-hépatique Existe 130 isoformes

Quelles sont les différents groupes d'isoformes du CYP450 et leur similitude entre eux

Même famille (CYP1, CYP2) ont plus de 40% de similitude Sous famille différente ont entre 40 et 55% de similarité (CYP1A et CYP1B) Même sous-famille ont plus de 55% de similarité (CYP1A1 et CYP1A2)

Quels sont les isoformes de CYP450 à connaitre?

CYP3A4/5/7 CYP2C9 CYP2c19 CYP2D6 CYP2E1

Rôles du CYP450

Biotransformation des composés exogènes Biotransformation/catabolisme des composés endogènes Synthèse de composés endogènes

Facteurs de modulation des isoformes du CYP450

Génétique (polymorphismes Inhibition Induction

Rôle CYP3A4/3A5

Métabolisme de classes de médicaments essentiels Activité complémentaire

Effet d'un polymorphisme du CYP3A4/3A5

Besoin de réduction de la dose administrée

Rôle CYP2D6

Béta bloqueur et rx en psychiatrie

Polymorphisme du CYP2D6

Existe ultra et mauvais métaboliseur dépendant du nombre d'enzyme Métaboliseur rapide augmente SSC

type d'inhibition du CYP450

Réversibles et irréversible

Quels sont les caractéristiques d'un inhibiteur réversible du CYP450

Types de réversible: -Compétition pour même enzyme -Dépend de la demi vie de l'inhibiteur

Quels sont les caractéristiques d'un inhibiteur irréversible du CYP450

Plus rare Dépends de la fixation covalente d'un métabolite à l'enzyme Inactivation de plus longue durée

Quels sont les principaux inhibiteurs du CYP450

Interactions médicamenteuses Pathologies Produits naturels

Quels sont les pathologies en cause dans l'inhibition du CYP450

Maladies hépatiques Infections sévères Insuffisance rénale

Qu'est-ce que l'induction

Augmentation de l'activité transcriptionnelle ou une stabilisation de l'ARN messager par activation de récepteurs nucléaire Processus plus lent d'environ 7 à 10 jours

Étapes de l'induction enzymatique

1. Activation des récepteurs nucléaires 2. Translocation nucléaire 3. Dimérisation 4. Synthèse de ARNm 5. Migration ARNm aux ribosomes 6. Synthèse CYP et migration SRE

Particularité de la phase 2 (conjugaison)

Se caractérise par une grande variété de réaction possible