Pharmaco 9 antiviraux Flashcards
Est-ce que la plupart des virus ont un traitement antiviral?
Non
Enjeux dans les antiviraux?
- Parasitisme intracellulaire strict
- Diversité
- Types d’infections : aigue, latente avec réactivation ou chronique
Que ciblent les antiviraux?
Les molécules spécifiquement virales
Est-ce qu’il existe un antiviral universel? Pourquoi?
Non, la cible des antiviraux va dépende des propriétés individuelles de chaque virus
Nomme les 2 principaux mécanismes d’action des antiviraux.
Inhibition de la réplication virale
Immunomodulation
Décrit l’inhibition de la réplication virale.
- Blocage de différentes étapes du cycle viral par inhibition compétitive ou non compétitive
- Pas d’activité sur les particules virales extracellulaires ni sur les virus en état de latence intracellulaire
Décrit l’immunomodulation.
Administration de cytokine humains recombinantes
Vrai ou faux? L’effet virucide surpasse l’effet virustatique.
FAUX
Pourquoi le respect de l’index thérapeutique est si important?
Bloquer la multiplication virale sans interférer avec les fonctions vitales cellulaires.
Est-ce qu’un antiviral a le même effet sur tout les patients?
Non, réactions allergiques
Nomme les cibles pharmacologiques dans le cycle viral.
- Fixation des particules virales à la surface cellulaire via des récepteurs spécifiques
- Pénétration des particules par endocytose ou fusion entre enveloppe virale et membrane cellulaire
- Décapsidation (nucléocapside) qui expose le génome viral à l’environnement intracellulaire
- Transcription de l’ADN viral (et de l’ARN à pol. nég.) et traduction des ARN messagers viraux
- Réplication du génome viral
- Maturation des protéines et construction de nouvelles particules virales par auto-assemblage
- Libération des nouvelles particules virales
Nomme un inhibiteur nucléosidiques de l’ADN polymerase virale.
Pour les herpès
Acyclovir
Décrit l’acyclovir.
Nucleoside artificiel : une guanine (base azotée) avec une chaîne latérale acyclique au lieu d’une molécule de sucre : ribose ou désoxyribose
Qu’est-ce qui active l’acyclovir?
- Pour être actif, l’acyclovir doit être phosphorylé en acyclovirtriphosphate par une thymidine kinase virale
- Donc il n’est activé que dans la cellule infectée
Effet de l’acyclovir?
- L’acyclovir-triphosphate est un inhibiteur sélectif de l’ADN polymérase virale en formant un nucléotide qui entre en compétition avec la désoxyguanosine triphosphate
- Une fois l’acyclovir-triphosphate inséré dans l’ ADN du virus en réplication, celle-ci s’arrête - la polymérase virale est inactivée irréversiblement
Que traite l’acyclovir?
HSV
VZV
Est-ce que l’acyclovir a un effet sur le virus latent?
Non
Formes d’acyclovir?
IV
Orale
Topique
Qu’est-ce que le valacyclovir?
Acyclovir couplé à la valine :
Prodrogue : transport intestinal actif
Prise du valacyclovir?
DIE
BID
Qu’est-ce que le foscarnet?
- Inhibiteurs non nucléosidiques : inhibition directe de l’ADN polymérase virale
- Analogue du pyrophosphate bloquant le site de liaison du pyrophosphate à l’ADN polymérase
Effet du Foscarnet?
Utilisé en seconde ligne contre les virus herpes (HSV, CMV) mutants déficients en TK
EI du foscarnet
Toxicité rénale
Nomme trois agents anti CMV.
Ganciclovir
Letermovir
Maribavir
Qu’est-ce que le ganciclovir?
Inhibiteur de la polymérase : analogue nucléosidique
Activation du ganciclovir?
Étape de primophosphorylation par la kinase virale pUL97 puis diphosphorylation par kinases cellullaires
Mécanismes d’action du ganciclovir?
- inhibition compétitive de l’incorporation de désoxyguanosine triphosphate par l’ADN polymérase virale.
- inhibition de l’élongation des brins d’ADN (action de « terminateur de chaîne »).
Ei du ganciclovir?
Toxicité hématologique (neutropenie+++)
Pourquoi le ganciclovir n’inhibe pas l’ADN de l’hôte?
Affinité plus élevée pour la polymérase virale que pour la polymérase cellulaire
Décrit le valganciclovir.
Prodrogue du Ganciclovir (L‐valyl ester)
Par quoi est métabolisé le valganciclovir?
métabolisé en ganciclovir par des estérases intestinales et hépatiques
Indications du valganciclovir?
Infection congénitale à CMV,
Infection symptomatique à CMV
Que cible le letermovir?
- Cible le complexe terminase
- Inhibe l’encapsidation des unités de génome néoformées
EI du letermovir?
Aucun
Utilisation du letermovir?
Utilisé en prévention de la maladie symptomatique à CMV indications limitées chez certains receveurs d’allo‐greffe de cellules souches hématopoïétiques à haut risque.
Qui est le maribavir?
Inhibiteur compétitif de la kinase virale pUL97 → bloque la sortie des nucléocapsides du noyau.
EI du maribavir?
Aucun
Indicaction du maribavir?
Traitement de l’infection ou de la maladie à CMV réfractaire à un ou plusieurs traitements antiviraux antérieurs, après une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
Nomme les cibles pharmacologiques du VIH.
- Inhibition de la fixation
- Inhibition de la transcriptase inverse
- Inhibition de l’intégrase
- Inhibition de la protéase
- Inhibiteur de la capside
Décrit la fixation du VIH et la cible des antiviraux dans cette étape.
Le VIH se lie à deux récepteurs présents à la surface des cellules CD4:
* le récepteur CD4
* l’un de différents corécepteurs parmi lesquels le CCR5 et le CXCR4.
Exemple d’inhibiteur de la fixation du VIH.
Maraviroc = antagoniste de CCR5 -> actif seulement contre les souches de VIH ayant un tropisme pour le CCR5
Qu’est-ce que la transcriptase inverse?
Enzyme du VIH transcrivant l’ARN viral en ADN pro-viral simple brin, qui sera ensuite répliqué en ADN double brin.
Nomme les 2 sous-type d’inhibiteurs de la transcriptase inverse.
- Les inhibiteurs nucléosidiques de la TI (INTI) analogues de nucléosides ou de nucléotides
- Les inhibiteurs non nucléosidiques de la TI (INNTI)
Nomme des INTI.
Zidovudine (AZT)
Tenofovir
Décrit le Tenofovir.
Forme active = tenofovir diphosphate, aussi actif contre l’hépatite B
Nomme les 2 prodrogues du tenofovir.
- Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) : métabolisation plasmatique → toxicité rénale et ossueuse
- Tenofovir alafenamide : métabolisation intracellulaire → plus grande concentration intracellulaire du metabolite active, moins de toxicité
Exemple de INNTI?
VIH
Efavirenz
Qu’est-ce que l’intégrase?
Enzyme qui insère l’ADN viral (nouvellement converti par la TI) dans l’ADN génomique de la cellule hôte
Décrit les inhibiteurs de l’intégrase.
- Les inhibiteurs de l’intégrase (INI) empêchent le VIH d’intégrer l’ADN proviral aux cellules humaines.
- Diminution rapide de la charge virale +++
Exemple d’inhibiteur de l’intégrase?
VIH
raltégravir
Qu’est-ce que la protéase?
Enzyme qui clive la polyprotéine précuseure en protéines qui sont ensuite assemblées pour former de nouvelles particules virales qui s’échappent de la cellule hôte par bourgeonnement.
Exemple d’IP?
VIH
atanazir
Rôle du ritonavir?
IP + puissant inhibiteur du métabolisme induit par le cytochrome 3A (CYP3A) -> potentialisateur de la pharmacocinétique d’autres inhibiteurs de protéase
Décrit les inhibiteurs de la capside.
- Se lie directement à la capside du VIH dans une poche entre les sous‐unités protéiques de la capside
- Longue action ☺
- Lenacapavir approuvé x 2022
Décrit la forme injectable du traitement du VIH?
Rilpivirine + Cabotegravir
Au 2 mois
Nomme les médicaments de l’hépatite C.
- Inhibiteurs de protéase
- Inhibiteurs de l’ARN polymérase
Nomme un anti protéase pour le VHC
Sofosbuvir
Est-ce qu’on utilise encore les médicaments non spécifiques contre le VHA?
Non, sauf en cas de cirrhose pour la ribavirine
Qu’est-ce que la ribavirine?
Molécule de synthèse analogue de la guanosine avec un large spectre d’action antivirale in vitro - inhibition des ARN polymérases virales
Nomme les 2 traitements anti-influenza.
- Décapsidation qui expose le génome viral à l’environnement intracellulaire (amantadine)
- Libération des particules virales assemblées (oseltamivir)
Effet de l’amantidine?
- active sur la M2 proteine
- Efficace contre influenza A mais pas la B
Qu’est-ce que le tamiflu?
- Analogues de l’acide sialique
- Promédicament sous forme d’ester éthylique : la fonction ester hydrolysée → métabolite actif : carboxylate d’oseltamivir
- Inhibiteurs de Neuraminidase (NA) : inhibiteur compétitif du substrat de l’enzyme = acide sialique
Mode d’administration du Tamiflu?
IV, oral, aerosol
Contre quoi est efficace le Tamiflu?
- A et B
- prophylactie ou au début de la maladie
Décrit le ritonavir.
- aucun effet antiviral
- inhibe le métabolisme du nirmatrelvir médié par la CYP3A, ce qui accroît la concentration plasmatique de ce médicament.
Prise du nirmatrelvir et ritonavir?
Orale
Indication du nirmatrelvir et du ritonavir?
Indiqué pour le traitement de COVID-19 légère ou modérée chez les adultes qui ont obtenu un résultat positif à un test de dépistage virologique et qui sont exposés à un risque élevé de progression de leur maladie vers une forme sévère, y compris à un risque d’hospitalisation ou de décès
Action du nirmatrelvir?
- inhibition par liaison directe au site actif de la protéase de type 3C du SRAS-CoV-2
- empêche la protease de cliver les précurseurs polyprotéiques et bloque de ce fait la réplication virale.
Décrit le nirmatrelvir.
Inhibiteur peptidomimétique de la protéase principale du SRAS-CoV-2, également appelée protéase de type 3C
