Pharmaco 8 antibiotiques Flashcards
De quoi dépend l’efficacité d’un antibiotique?
- Mécanisme d’action
- Sensibilité du microorganisme
- Exposition à l’antibiotique
Cible des antimicrobiens?
Bactéries, virus, fungi, parasites
Classes pharmacologiques des antimicrobiens?
Antibactérien
Antiviraux
Antifongique
Antiparasitaire
Effet des antibiotiques?
- Les antibiotiques interférent avec le cycle de vie du microorganisme (mécanisme d’action)
- Inhibition de la réplication du microorganisme
- Mort des microorganismes
Décrit la sélectivité des antimicrobiens.
La thérapie antibiotique a pour cible une protéine ou autre molécule microbienne distincte des molécules dont dépendent les mécanismes biologiques de l’hôte – c’est le principe de sélectivité
Nomme cinq mécanismes d’action des antibiotiques.
Synthèse de la paroi
Membrane
Synthèse de protéines
Synthèse des acides nucléiques
Inhibition métabolique de l’acide folique
À quoi sert la paroi des bactéries?
La paroi protège la membrane d’une rupture osmotique à cause de l’hyperosmolarité de la cellule par rapport à l’environnement de l’hôte
Quels antibiotiques vont inhiber la synthèse de la paroi bactérienne?
B lactamines
Glycoprotéines
Quels antibiotiques vont inhiber la synthèse des acides aminés?
Aminoglycoside
Macrolide
Clindamyosine
Décrit la membrane externe des gram -.
Couche de peptoglycan mince
Nomme un glycopeptides.
Vancomycine
De quoi est constitué le peptoglycan?
Partie peptidique et partie glucidique
Couche de peptoglycan des gram +?
Épaisse
Décrit le mécanisme d’action des b lacta,es.
- Les beta-lactames se fixent à la transpeptidase et l’inhibe
- Inhibe la synthèse de peptidoglycans
- Paroi cellulaire fragilisée
- Déstabilise osmotiquement la mb cellulaire
- Activation enzymes lytiques (autolysines) → Effet bactéricide
- Inhibe réplication bactérienne → Effet bactériostatique
Effet de la transpeptidase bactérienne?
La transpeptidase bactérienne est une enzyme bactérienne extracellulaire ancrée dans la membrane plasmique. Elle crée des liens entre les pentapeptides qui sont eux-mêmes liés au NAM
Nomme les pénicillines anti-staphylococciques.
Oxacilline, cloxacilline, méthicilline
Quels staph aureus sont sensibles aux pénicillines?
SASO
SASM
Quels staph aureus sont résistant aux pénicillines?
SARO
SARM
Décrit le spectre des pénicillines.
à retenir
- Actifs contre les cocci Gram + tels que les streptocoques
- ne couvre PAS le Staphylocoque aureus résistant a la méthicilline
(SARM)
Décrit le spectre des céphalosporines.
à retenir
Les 1ères générations couvrent mieux les Gram positifs, et les 3èmes générations couvrent mieux les Gram négatifs
Que ne couvre pas les céphalosporines?
- L’entérocoque
- Les anaérobes(sauf exception)
- Staphylocoque résistant à la méthicilline (SARM) (sauf ceftobiprole et ceftaroline)
Mécanisme d’action de la vancomycine?
- La vancomycine inhibe la transpeptidase en se liant aux deux acides aminés terminaux du pentapeptide
- Inhibe la liaison entre les couches de Peptidoglycans
- Paroi cellulaire fragilisée
- Déstabilise osmotiquement la mb cellulaire
- Activation enzymes lytiques (autolysines) → Effet bactéricide lent effet diminue si inoculum ↑
- Inhibe réplication bactérienne → Effet bactériostatique
Spectre de la vancomycine?
- Spectre antibactérien anti-Gram + incluant le Staphylocoque aureus résistant à la méthicilline (SARM)
- Ne couvre PAS:
Les Gram négatifs (cocci et bâtonnets)
Certains entérocoques (VRE) - rare
Décrit le mécanisme de TMP-SMX.
- Anti-folates inhibent la synthèse de purines (adénine et guanine)
- Inhibe la synthèse d’ADN bactérien
- Effet synergique est bactéricide
Spectre des TMP-SMX? Actif
- Staphylocoques (SASO ET SARM!)
- Quelques entérobactéries
Spectre des TMP-SMX? Ne couvre pas
- Entérocoques
- Anaérobes
Décrit le mécanisme des quinolones.
- Inhibe 2 topoisomérases bactériennes (DNA gyrase et Topoisomérase IV)
- Enzymes impliqués dans la modulation du supercoiling requis dans synthèse d’ADN bactérien
- Se lie au complexe de clivage =complexe enzyme-ADN clivé
- Inhibe synthèse d’ADN bactérie
- Effet bactéricide
Contre quoi est actif les quinolones?
- BGN aérobes dont les entérobactéries (E coli) et le Pseudomonas (cipro ++)
Mécanisme des aminoglycosides?
- Se lie à l’ARN 16S dans la sous unité 30S du ribosome bactérien
- Ceci entraine une mauvaise
lecture du codon, - Puis une terminaison prématurée de la synthèse protéique, puis une production de peptides aberrants
Contre quoi est actif l’aminoglycosides?
BGN aérobes dont les entérobactéries (E coli) et le Pseudomonas
Que ne couvre pas les aminoglycosides?
les anaérobes
Mécanisme des macrolides?
- Le macrolide se lie irréversiblement à la sous-unité 50S du ribosome bactérien
- Empêche la transpeptidation et translocation
- Effet bactériostatique
Contre quoi sont actif les macrolides?
- Les bactéries sans paroi cellulaires:
ex Mycoplasma pneumoniae;
Chlamydia trachomatis - Salmonelle, shigelle (azithro)
- Mycobactéries
Mécanisme des clindamycines.
- La clindamycine se lie à la sous-unité 50S du ribosome bactérien
- Empêche la transpeptidation et translocation
- Effet bactériostatique
Contre quoi est actif le clindamycine?
- Staph aureus (SASO et SARM)
- Streptocoques
- les anaérobes au dessus du diaphragme
Épidémiologie de la fasciite nécrosante?
- Streptocoque du groupe A
- Facteurs de risques: varicelle, immunosuppression
Présentation de la fasciite nécrosante?
- Signes locaux d’inflammation
- Douleur disproportionnée
- Induration au-delà de la région apparemment touchée
- Toxicité systémique
- Peu de réponse au traitement
Conduite à tenir en cas de fasciite nécrosante?
Débridement chirurgical
Pénicilline-clindamycine
Décrit l’effet eagle.
- Pénicilline aurait un effet réduit pour le traitement des infections à Streptococcus groupe A médiée par toxines et avec un gros inoculum
- Infections avec un inoculum élevé sont caractérisées par des bactéries en phase stationnaire
- Clindamycineva perturber la synthèse protéines bactériennes (toxines) et pourrait résulter en un retour en phase de réplication
Mécanisme des tétracyclines?
Pas vu en classe
- Les tétracyclines se lie de façon irréversible à l’ARN 30S bactérien
- Inhibe la liaison de l’ARNt-acide aminé au ribosome bactérien
- Effet bactériostatique
Contre quoi est actif la tétracycline?
Pas vu en classe
- Bactéries Gram positifs (incluant le SARM)
- Borrelia burgdorferi (Lyme)
- les bactéries sans paroi cellulaire (ex Chlamydia sp, Mycoplasma sp)
- Anaérobes
NOmme les mécanismes de résistance aux antibiotiques.
- Diminution de l’entrée de l’antibiotique dans la cellule bactérienne via modification des porines dans la membrane cellulaire
- Efflux actif de l’antibiotique
- Protection de la cible
- Inactivation de l’antibiotique
Décrit le cas des BGN et quilones.
↓ expression des porines qui entraine une ↓ perméabilité de la membrane externe des BGN aux quinolones
Décrit le cas du strep pneumoniae et macrolides.
Surexpression de pompes à efflux par acquisition du gène mef(E)
Nomme deux exemples de la modification ou protection de la cible.
- ↓ affinité des β-lactamines pour les transpeptidases
- ↓ affinité des quinolones pour l’ADN gyrase ou la topoisomérase
Exemple de ↓ affinité des β-lactamines pour les transpeptidases?
- S. aureus résistant à la méthicilline (SARM) produit une PBP2 qui est différente de la PBP
- S. pneumoniae intermédiaire à la pénicilline produit une PBP modifiée
Exemple de ↓ affinité des quinolones pour l’ADN gyrase ou la topoisomérase?
P. aeruginosa résistant aux quinolones
Exemples d’inactivation de l’antibiotique?
Exemple: β-lactamases
Hydrolyse les β-lactamines
Bactéries ayant une b lactamase?
Gram -
Staph. aureus
À quoi est résistant le SASM et le SASO?
Pénicilline/amoxicilline/ampicilline
À quoi est résistant le SARM et SARO?
- Pénicilline/amoxicilline/ampicilline
- Amoxi-clavulanate
- Cloxacilline; oxacilline; méthicilline
- Piperacilline-tazobactam
- Céphalosporines
- Carbapenemes
Nomme les mécanismes de résistance de pseudomonas.
la meilleure bactérie :)
- Diminution de l’accès de l’antibiotique à sa cible et Efflux
- Inactivation de l’antibiotique
- Modification ou protection de la cible
Avec quoi le pseudomonas va inactiver l’antibiotique?
- Beta-lactamase AmpC inhibe les
pénicillines, les céphalosporines - NON inhibée par tous les inhibiteurs de beta-lactamases
Options de traitement du pseudomonas?
- Pénicélline
- Céphalosporines de 3e gen
- Carbapéneme
- Quinolones
- Aminoglycosides
Résistance antibiotique à la béta-lactamase A?
- hydrolyse les pénicillines, céphalosporines
- hydrolyse toutes les beta-lactames
Options de traitement pour les b lactamase A?
- Carbapenemes ou autres que beta-lactames
- Autres classes que les beta-lactames
Résistance antibiotique à la béta-lactamase B?
hydrolyse toutes les beta-lactames
Résistance antibiotique à la béta-lactamase C?
hydrolyse les pénicillines, céphalosporines
Résistance antibiotique à la béta-lactamase D?
hydrolyses pénicillines, céphalosporines, carbapénemes, souvent co-expression avec AmpC et BLSE
Options de traitement pour les b lactamase B?
Autres classes que les beta-lactames.
Options de traitement pour les b lactamase C?
Carbapenemes ou autres classes que les beta-lactames
Options de traitement pour les b lactamase D?
Autres classes que les beta-lactames.
Options de traitement TRES limitées
Nomme les résistances de l’entérococcus sp.
- Diminution de l’entrée de l’antibiotique dans la cellule bactérienne
-
Modification de la cible
PBP intrinsèquement avec faible affinité aux pénicillines
Modification de la terminaison des peptides dans paroi cellulaire - Production d’une protéase qui inactive l’ATB (beta-lactamase)
Antibiotiques qui ont une action sur l’entérococcus?
- Pénicilline
- Glycopeptides
- Lipopeptides
- Oxazolidione
Qu’est-ce qui influence le PK?
- Site de l’infection
- Caractéristiques du patient
Qu’est-ce que le PK?
Relation entre dose et concentration
Qu’est-ce qui influence le PD?
- Caractéristiques de ATB
- Mécanisme de R du microorganisme
Qu’est-ce qui influence la bonne dose?
PK
PD
Toxicité
Qu’est-ce que le PD?
Relation entre concentration et effet
MED?
La plus petite dose d’un médicament qui procure un effet cliniquement significatif (efficacité)
MTD?
La plus haute dose d’un medicament qui est tolerable en terme de toxicité.
Effet?
Antibiotique va interférer avec le cycle de vie du microorganisme (mécanisme d’action)
Mesure de l’effet?
- Compte de microorganismes par unité de poids de tissus ou volume de liquide
- CFU (colony forming unit) par unité de poids de tissus ou volume de liquide
- Cure de l’infection
- Mortalité
Concentration minimale inhibitrice (CMI)?
La plus petite concentration qui inhibera la croissance bactérienne après 16-20h pour un inoculum standard, in vitro
Concentration minimale bactéricide (CMB)?
La plus petite concentration qui résulte de la mort de 99.9% des bactéries la croissance bactérienne après 16-20h, pour un inoculum standard, in vitro
Détermination de la CMI et CMB?
Dilution bouillon
E-test
Bactériostatique vs bactéricide?
BS: garde le nb de bactéries statique
BC: diminue le nb de bactéries
Nomme les différentes catégories cliniques.
S
I
R
Décrit la catégorie S.
Forte probabilité de succès thérapeutique, par voie générale, aux posologies usuelles
Décrit la catégorie I.
- Le mécanisme de résistance est insuffisant pour entrer dans la catégorie résistante.
- On peut espérer un succès thérapeutique en modifiant le mode d’administration
- Incertitude technique et biologique
Décrit la catégorie R.
Forte probabilité d’échec quel que soit le mode d’administration
Effet post-antibiotique (EPA)?
- Maintien de la suppression bactérienne après le retrait de l’ATB
- Surtout pour ATB qui affecte la synthèse protéines ou acides nucléiques et concentration dépendant
Effet subinhibiteur?
- Diminution de croissance ou perte de viabilité quand concentration <CMI
- Altérations morphologiques, métaboliques
Effet de sensibilisation aux leucocytes?
Bactéries + sensibles à la phagocytose
Nomme un antibiotique temps dépendant.
Prototype: β-lactames
De quoi dépend l’efficacité des antibio temps-dépendant?
- L’efficacité dépend du temps d’exposition pendant lequel sa concentration au site d’action est au-dessus de la CMI.
- On doit donc maximiser le temps d’exposition.
Administration des antibio temps dépendant?
- IV prolongées
- Prises plus rapprochées
Exemple d’antibio concentration dépendant?
Prototype: aminosides
Décrit les antibio concentration dépendant.
- L’efficacité dépend du niveau de
concentration atteint par rapport à la CMI (ou CMB). - L’efficacité est corrélée au pic sérique: Cmax/CMI
- IV courtes
- Pas besoin de fractionner la dose quotidienne
Exemple d’antibio temps et concentration dépendant?
Vancomycine
Caractéristiques des antibio temps et concentration dépendant?
- L’efficacité dépend du temps d’exposition ET des concentrations.
- Le meilleur indicateur est l’aire sous la courbe des concentrations vs temps (AUC).
- Pour maximiser l’AUC on peut augmenter la dose quotidienne.
- Le fractionnement de la dose n’a pas d’impact sur l’AUC.
Vrai ou faux? Le paramètre AUC/CMI ne dépend pas de la fréquence d’administration
Vrai
Caractéristiques de ATB temps dépendant?
Action bactéricide lente
Action stable une fois que >CMI
Caractéristiques de ATB concentration dépendant?
Action bactéricide maximale quand concentration maximale
Paramètre important des ATB temps dépendant?
f T > CMI
> 40-50% du dosing interval
Paramètre important des ATB concentration dépendant?
Cmax/CMI
≥ 10-1
Paramètre important des ATB temps et concentration dépendant?
AUC0-24 > CMI
Effet inoculum des ATB temps dépendant?
Si densité bactérienne élevée, il faut une concentration plus élevée pour un même effet
EPA des ATB temp dépendant?
+/-
G+: court
BGN: aucun ou court
(SAUF carbapenemes qui a un effet postATB vs BGN)
EPA des ATB concentration dépendant?
++
Prolongé
(SAUF polymixine: pas d’EPA significatif)
EPA des ATB temps et concentration dépendant?
Modéré
Prolongé (azithromycine)
Exemples de ATB temps dépendant?
βlactames
Exemples de ATB concentration dépendant?
Aminoglycosides
Exemples de ATB temps et concentration dépendant?
Glycopeptides
Fluoroquinolones
Tetracyclines
Macrolides
Clindamycine
Doses d’un ATB temps dépendant?
Doses + fréquentes
Perfusion prolongée
Doses d’un ATB concentration dépendant?
Dose uniquotidienne
Effets secondaires immuno des ATB?
- Réactions immédiates: urticaire, angioedème, anaphylaxie (+/- choc)
- Réactions retardées: éruption cutanée (érythème multiforme, Steven-Johnson), maladie sérique
Effets secondaires autres des ATB?
Taches sur les dents, autres infections (C. difficile, Candida)
Effets secondaires cardiaques des ATB?
allongement du QT
Effets secondaires GI des ATB?
Nausées-vomissements,
Cytolyse hépatique,
Cholestase
Effets secondaires neuro des ATB?
Convulsions, céphalées, étourdissements, ototoxicité
Effets secondaires rénal des ATB?
Néphrite interstitielle, nécrose tubulaire aigue
Effets secondaires hémato des ATB?
Anémie hémolytique ou aplasique,
Neutropénie,
Thrombopénie
Effets secondaires musculo-squlettique des ATB?
tendinopathie
EI des blactames?
- Immuno-allergies
- Hémato
- GI
EI des vancomycine?
- Reyman syndrome
- Trombocitopénie, neutropénie
EI des antifolates?
- Immuno
- Agranulocytose, anémie, thrombopénie
- GI
EI des quinoloes?
- Immuno
- QT long
- GI
- Lésion cartilage, tendinopathies
EI des aminosides?
- Immuno
EI des macrolides?
- Immuno
- Qt long
- GI
Ei des clindamycines?
- Immuno
- GI
- C difficile
EI des tétracyclines?
- Immuno
- GI
Cause du syndrome de Red Man?
Plus de 1g de vancomycine infusé en moins d’une heure
Est-ce que le syndrome du red man est une allergie?
Non, pseudo-allergie
Avec quel antibiotique allons-nous soigner le C difficile?
Vancomycine orale
Nomme 3 ATB agissant sur la synthèse d’acide nucléique.
- Triméthoprim
- Sulfamides
- Quinolones
Nomme 4 ATB agissant sur la synthèse protéique bactérienne.
- Aminoglycosides
- Macrolides
- Lincosamides
- Tétracylcines
Décrit la catégorisation de populations bactérienne (résistance).
Une souche est R quand elle peut supporter une concentration d’ATB plus élevée que la majorité des souches de la même espèce
Décrit la catégorisation thérapeutique de la résistance.
Une souche est résistante quand elle peut supporter une concentration plus élevé que les concentration in vivo
