Pharmaco 3: Élimination et excrétion Flashcards
1
Q
En gros, qu’est-ce qui se passe dans les réactions de phase 2?
Type de liaison et avec quelle molécule
A
Il y a conjugaison par formation d’une liaison covalente entre un substrat et une molécule endogène (cofacteur).
2
Q
Nomme les principales réactions des enzymes de phases 2.
A
- la glucuronidation
- l’acétylation
3
Q
Ou pourra être ajouté par l’enzyme le cofacteur de phase 2?
A
- Sur le substrat
- Sur le groupement fonctionnel ajouté en phase 1
4
Q
Qu’entraine généralement la conjugaison des médicaments?
A
La formation de complexes hautement hydrosolubles facilement éliminés par le foie via la bile et les reins.
5
Q
Dangers de certains métabolites de phase 2 pour quels organes?
A
Hépato, ou néphrotoxique
6
Q
Qu’est-ce que la biotransformation?
A
La biotransformation d’un médicament est un processus réalisé par des enzymes et qui conduit à la diminution de sa liposolubilité, permettant ainsi d’évacuer les métabolites plus polaires dans les milieux aqueux tels que l’urine et la bile.
7
Q
Nomme, par ordre d’importance, des organes qui peuvent biotransformer des médicaments. (6)
A
- Foie
- Intestin
- Cerveau
- Poumon
- Rein
- Peau
8
Q
Le foie reçoit __% du débit cardiaque.
A
30
9
Q
Origine du sang du foie?
A
- 75% par la veine porte en provenance de l’intestin
- 25% par l’artère hépatique
10
Q
Qu’est-ce que la vitesse d’excrétion?
A
C’est la quantité de médicament qui est éliminée par unité de temps.
11
Q
De quoi dépend la vitesse d’excrétion? (2)
A
Elle dépend de la capacité de l’organisme ou d’un organe à éliminer le médicament et de la concentration plasmatique de celui-ci.
12
Q
Qu’est-ce que la clairance d’un médicament?
A
C’est le volume de sang qui est totalement épuré du médicament par unité de temps.
Réflète la capacité de l’organisme à éliminer le med
C’est une constante, inclit tous les types de clairances
13
Q
À quoi est associé la clairance? (2)
A
Elle est directement associée à la dE/dt et indirectement à la concentration plasmatique (Cl = dE/dt/Cp).
14
Q
Nomme les 3 types de clairance.
A
- Rénale
- Urinaire
- Métabolique (si éliminé par biotransformation)
15
Q
Qu’est-ce que la clairance intrinsèque?
A
Définit la capacité maximale d’un organe à épurer une substance en absence de facteurs limitants.
16
Q
De quoi dépend la capacité du foie à biotransformer un médicament (élimination métabolique)?
Explique…
A
- l’activité du système enzymatique (Clairance intrinsèque) (plus y’aura d’enzyme dans le foie, plus il y aura de métabolisme_)
- la liaison du médicament aux protéines plasmatiques (seule partie libre du med qui arrive via la v.porte peut être métabolisée)
- le débit sanguin hépatique qui transporte le médicament au foie
17
Q
À quoi est étroitement lié la Cli?
A
À la constante d’affinité du système enzymatique (KAE) envers le substrat
18
Q
Quand est-ce que la liaison du médicament aux protéines plasmatiques est un facteur limitant de la biotransformation?
A
Lorsque la constante d’affinité des protéines plasmatiques (KAP) au médicament est plus élevée que la constante d’affinité du système enzymatique
19
Q
Décris les meds débit indépendant (ratio débit vs clairance intrinsèque)
A
- Quand le débit est ++ grand p/r à la clairance intrinsèque (hépathique) car il y a peu d’enzymes.
- Donc meds ++ liés aux prots plasmatiques = acides
20
Q
Quand est-ce que le débit est un facteur limitant? (meds débit-dépendant)
Décris ces meds
A
Lorsque la clairance intrinsèque (hépathique) est proche ou supérieure au débit (y’a vraiment beaucoup d’enzymes qui métabolisent donc modifier le débit impacte ++)
Donc, meds peu liés aux protéines plasmatiques = basiques
21
Q
Lorsque la Cli d’un médicament est plus petite que le débit à l’organe, la clairance hépatique de ce médicament dépend de quoi?
A
- Clairance intrinsèque
- Liaison aux protéines plasmatiques
- Clairance hépathique = Ci x F -liée
- (Meds débit-indep)
22
Q
Est-ce que la liaison aux protéines plasmatiques est un facteur limitant quand Kae et Cli sont grands?
A
Non, parce que l’affinité des enzymes envers lui est bien plus élevée que celle des protéines plasmatiques
23
Q
La clairance d’un médicament avec une clairance intrinsèque très grande
dépend essentiellement de quoi?
A
Des changements du débit à l’organe.
24
Q
Nom des médicaments soumis à une biotransformation rapide?
A
Débit-dépendant
25
Qu'est-ce que l'effet de premier passage?
Le fait qu’une partie de la dose d’un médicament administré par voie orale soit éliminée par biotransformation avant d’atteindre la circulation systémique
26
Vrai ou faux? L'effet de premier passage est surtout présent pour les débit-dépendant.
Explique
Vrai
Ce sont des meds peu liés au prots plasmatiques donc ++ métabolisme hépatique
Biodisponibilité petite = 50%
27
Explique l'effet du premier passage sur les meds débit-indépendants
Sont des meds ++ liés aux prots plasmatiques donc faible premier passage
Haute biodisponibilité (95%)
SSC oral = SSC IV
28
La quantité du médicament qui atteint la circulation systémique est appelée ___________ du médicament.
biodisponibilité
29
Par quoi est diminué la biodisponibilité? (2)
Elle est diminuée par l’absorption incomplète du médicament et/ou par l’effet de premier passage.
30
Effet de l'induction/inhibition enzymatique + changement de liaison plasmatique + changement de débit + polymorphisme sur les meds débit-dépendants?
Pas enzyme: y'en a déjà bcp
Pas liaison plasmatique: sont très peu liés
Effet changement débit (attention à choc volémique, cirrhose, insu cardiaque...)
Effet possible polymorphisme (ya assez d'enzymes qui fonctionnent mais jusqu'à une certaine limite!)
31
Effet de l'induction/inhibition enzymatique + changement de liaison plasmatique + changement de débit + polymorphisme sur les meds débit-indépendants?
Effet enzyme: y'en a déjà peu donc ++ influencés par variation
Effet liaison plasmatique: sont ++ liés et sensibles aux concentrations libres
Pas changement débit
Effet polymorphisme (déjà métaboliseurs lents, y'a tellement peu d'enzymes que si fonctionnent pas ça va mal)
32
Généralement, afin de minimiser les fluctuations plasmatiques entre les doses, l’intervalle posologique doit être moindre ou égal à __.
t½
33
**Effet de la hausse de la clairance métabolique?**
* Baisse du Cmax
* Baisse Tmax
* Hausse de la pente de déclin
* Baisse de SCC
* Baisse toxicité
* Inverse si on active métabolite
34
**Effet de la baisse de la clairance métabolique?**
* Augmentation du Cmax
* Augmentation Tmax
* Baisse de la pente de déclin
* Augmentation de SCC
* Augmentation toxicité
* Inverse si on active métabolite
35
Que devons nous faire avant d'ajuster la dose, si la clairance métabolique d'un médicament change?
Savoir si les métabolites ont une activité pharmacologique
36
Quand peuvent avoir lieu les interactions entre les médicaments?
En modifiant la clairance intrinsèque, la liaison aux protéines plasmatiques et/ou le débit à l’organe.
37
Le débit hépatique peut augmenter lorsque des patients hypertendus ou angineux sont traités avec quoi?
Des vasodilatateurs
38
Effet du vieillissement sur la clairance des débit-dépendant et indépendant? (4)
* Diminution des CYP450 (DI)
* Diminution de la perfusion hépatique (DD)
* Diminution de l'albumine (DI)
* Diminution de la clairance (DI/DD)
39
Effet du jeune âge sur la clairance?
La capacité du nouveau-née à conjuguer des substances endogènes ou exogènes est très diminuée et les réactions de phase II sont plus lentes.
Diminue clairance
40
Effet de la cirrhose du foie sur la clairance des débit-dépendant? (4)
* Diminution des hépatocytes
* Diminution de la perfusion hépatique
* Diminution de l'albumine
* Diminution de la clairance
41
Effet des maladies inflammatoire sur la clairance des débits-indépendant? (2)
* Réduction des enzymes de phase 1 (inhibition)
* donc Réduction de la clairance
42
Via quoi le médicament libre se rend-il au rein?
Via l'artériole afférente
43
Qu'est-ce qui se passe dans l'artériole afférente?
Filtration à travers la membrane basale du glomérule
44
Que fait le médicament dans l'artériole efférente?
Sécrétion tubulaire
45
Par quoi peut être réabsorbé le médicament dans la lumière tubulaire rénale?
Par le tubule distal
46
Qu'est-ce que la filtration glomérulaire?
Phénomène passif qui consiste à laisser passer à travers la membrane capillaire et la capsule de Bowman du glomérule l’eau et les solutés de petits poids moléculaires.
47
Nomme 3 facteurs limitants à la filtration glomérulaire.
La liaison aux protéines plasmatiques (si augmente, baisse FG)
Le poids moléculaire (aide si hydrophile)
La charge
(seul les meds libres peuvent passer)
48
Qu'est-ce que la sécrétion tubulaire?
Phénomène actif qui dépend des transporteurs membranaires qui se trouvent dans les membranes basales et apicales des cellules épithéliales du tubule proximal.
49
Qu'est-ce qui se passe quand le médicament libre pénètre la cellule épithéliale du tubule lors sécrétion tubulaire dans le TCP
* Il va alors se fixer aux transporteurs de la membrane apicale qui vont le déverser dans la lumière tubulaire.
* La liaison avec ces transporteurs se réalise en fonction d’une constante d’affinité
50
Plus le transporteur est actif, plus KATransporteur est _______.
élevée
51
De quoi dépend l'efficacité de la sécrétion tubulaire?
* Activité du transporteur (proportionnelle à la constante d'affinité du transporteur envers le med)
* Liaison du médicament aux prot. plasmatique (lié)
* Débit sanguin dans l'artère efférente
52
Quand la liaison aux protéines plasmatique devient-elle un facteur limitant à la sécrétion tubulaire?
Lorsque la constante d’affinité de la protéine plasmatique pour le médicament (KAP) est plus grande que KATr.
53
Qu'est-ce qui se passe quand KATr est plus grand que Kap (sécrétion tubulaire)?
La concentration de médicament libre dans le plasma (M) pénètre rapidement dans la cellule épithéliale tubulaire.
La concentration M diminue en conséquence très vite de façon à ce que le médicament fixé à la protéine M-Pp se dissocie rapidement de la protéine plasmatique Pp afin de maintenir l’équilibre entre le médicament fixé et le médicament libre.
54
**Au sujet de la sécrétion tubulaire, de quoi dépend-elle pour un med avec peu d'affinité au transporteur (KAtr)**
* Surtout dépendante de la liaison aux prots plasmatiques
* Peu d'effet du débit sanguin
55
**Au sujet de la sécrétion tubulaire, de quoi dépend-elle pour un med avec ++ d'affinité au transporteur (KAtr)**
* Dissociation rapide des prots plasmatiques pour maintenir l'équilibre (donc affinité pas impo car va se dissocier)
* Donc efficacité sécrétion déprendra du débit sanguin
56
Est-ce que la réabsorption tubulaire est seulement passive?
Non, il y a des transporteurs mais en partie passive
57
De quoi dépend la réabsorption tubulaire passive.
* Existence d’un gradient de concentration
* Propriétés physicochimiques (liposolubilité et degré d’ionisation) du médicament
* pH urinaire qui est normalement de 6.3
* (Le med peut passer que s'il est neutre et liposoluble)
58
De quoi dépend le degré d'ionisation?
pKa
pH urinaire
59
De quoi dépend la clairance rénale? (donne la formule pour calculer)
Cl(R): Vitesse de FG de la fraction libre du med + Sécrétion tubulaire - Réabsorption tubulaire
60
Effet d'une augmentation de la clairance rénale?
* Baisse du Cmax
* Baisse du tmax
* Hausse de la pente déclin
* Baisse SSC
* Baisse toxicité
61
Effet d'une diminution de la clairance rénale?
* Hausse du Cmax
* Hausse du tmax
* Baisse de la pente déclin
* Hausse SSC
* Hausse toxicité
62
Nomme les 3 facteurs susceptibles de diminuer la clairance rénale
* Insuffisance rénale
* Interactions médicamenteuse (se battent pour les transporteurs)
* Polymorphisme
63
Qu'affecte la pathologie rénale au niveau de la clairance rénale?
La pathologie rénale affecte les trois étapes de l’élimination rénale, la filtration glomérulaire, la sécrétion tubulaire et la réabsorption tubulaire
64
Qu'est ce que l'insuffisance rénale?
* 10% des Canadiens
* Diminution de la filtration glomérulaire
* Diminution de la sécrétion tubulaire
* Donc diminution clairance du med éliminé par les reins
65
Est-ce qu'il faut diminuer la dose quand l'élimination d'un médicament diminue?
Oui
66
Est-ce que l'insuffisance rénale peut entraîner des changements de la réponse pharmacologique de médicaments dont la substance mère n’est pas éliminée par le rein?
Oui, car certains médicaments ont des métabolites qui peuvent être actifs et, étant plus polaires, ils peuvent être éliminés par le rein (même si le med est juste éliminé par biotransformation à la base)
67
Nomme 3 options d'ajustement de posologie pour une insuffisance rénale.
Diminuer la dose, prolonger l’intervalle entre l’administration des doses ou les 2
68
Nomme les 3 interactions médicamenteuses possibles au rein.
* Au niveau de la liaison aux protéines plasmatiques, en augmentant la fraction libre du médicament, ce qui augmente sa filtration glomérulaire et possiblement sa sécrétion tubulaire
* Au niveau des transporteurs membranaires des tubules proximal et distal (sécrétion et réabsorption), lorsqu’un médicament est en présence d’un inhibiteur compétitif (pour les transporteurs)
* Au niveau du pH du liquide intratubulaire, lorsqu’un médicament est capable de le changer directement ou indirectement (affecte réabsorption)
69
Nomme les deux niveaux d'interactions de meds dans la sécrétion tubulaire.
* Avec les transporteurs d’entrée qui se trouvent dans la membrane basale en contact avec le sang tels que les OATs qui sont inhibés par le **probénécid** et les OATPs et les OCTs qui sont inhibés par la cimétidine (empêche influx de sang à tube = augmente concentrations sanguines_
* Avec les transporteurs de largage (efflux) qui se trouvent dans la membrane apicale en contact avec le tubule urinaire tels que MDR1 et MRPs qui sont inhibés par de multiples médicaments (statines, vérapamil et autres).
70
Est-ce que certains médicaments qui sont éliminés activement par le rein via des transporteurs d’excrétion tubulaire active entrent en compétition pour leur élimination?
Oui
71
Polymorphisme dans mécanisme excrétion rénal?
Donne exemple?
Oui
3,5% Asiatiques ont polymorphisme de OAT3, baissant activité du transporteur influx = diminue clairance céfotaxime
72
Nomme des systèmes de transports des cellules hépatiques.
Rôle?
Pour quelles molécules?
* OCT
* OAT
* P-gp
* Transfert de meds du sang vers la bile
* Pour + grosses molécules (+ de 400 Daltons)
73
Le foie produit _____ litre de bile par jour qui est déversée dans le duodénum.
0.5 à 1
74
Sortes de médicaments dans la bile?
* Conjugués hydrosoluble comme Glucuronides
* Aussi groupes polaires et lipophiles
75
Possible réabsorption hépathique?
Comment?
Ex?
Oui, cycle entéro-hépathique
Vincristine et acide mycophénolique
76
Nomme les 5 étapes du cycle entéro-hépatique pour un med fraichement absorbé.
77
Qu'est-ce qui se passe avec les médicaments excrétés par le foie dans l'intestin?
Les bactéries de la flore intestinale (β-glucuronidases) peuvent cliver le lien de conjugaison et ainsi libérer le médicament non-conjugué.
Si ce dernier est liposoluble, il pourra être réabsorbé et le cycle entéro-hépatique sera recommencé.
78
Formule clairance totale?
= Clhépatique +Clbiliaire + Clpulmonaire + Clrénale + Clautres-voies
79
Le « réservoir » de médicament recirculant qui peut représenter jusqu’à __% de la quantité du médicament présente dans l’organisme et ainsi prolonger son action.
20
80
Par quoi est interrompu le cycle entéro-hépatique?
Par les antibiotiques à large spectre
81
Conseil à des femmes qui prennent la pilule contraceptive et des antibiotiques?
D'utiliser une autre méthode de contraception en même temps
82
Autres voies de clairances?
Salive, lait maternel, sueur, larmes, peau, cheveux, etc.
83
Par quoi est affecté la réponse pharmacologique d'une administration unique? (5)
Joue surtout sur quels 2 paramètres?
* Vitesse d'absorption
* Quantité absorbé
* Distribution
* Élimination
* Biotransformation si metabolite actif
* Joue sur Cmax et Tmax
84
Quand est atteint l'état d'équilibre d'un médicament à prise répétée?
L'état d'équilibre d'un médicament est atteint lorsque sa vitesse d'élimination (dE/dt) est égale à sa vitesse d'administration (dAd/dt).
Atteint souvent après la 5e dose (prise à la T1/2 de la dose précédente donc accumulation des meds)
85
Quel est le temps nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre?
L'état d'équilibre de n'importe quel médicament est atteint après son administration pendant au moins 5 demi-vies.
86
Après cb de temps atteinte de l'état d'équilibre pour théophiline (T1/2 = 6h)?
Pour Digoxine (T1/2 = 40h)?
30h
200h
87
Quel est l'importance de l'état d'équilibre?
L'importance de cet état découle du fait que c'est à l'équilibre qu'un régime thérapeutique produit l'effet maximal.
88
Qu'est-ce qui détermine les valeurs de concentration de l'état d'équilibre?
La clairance du médicament
89
Est-ce que la réponse pharmacologique et le seuil de toxicité peuvent être modifiés par la clairance?
Oui
90
La diminution de la quantité absorbée entraîne les mêmes répercussions qu’une ____________.
diminution de dose
91
Est-ce que les modifications de V2, une fois l'équilibre atteint, sont significative?
Explique comment une modification du VD affecte la concentration plasmatique d'un med à prise multiple
Non
Affecte juste les concentrations plasmatiques, si on augmente VD, diminue Cmax et augmente Cmin mais concentrations plasmatiques moyennes restent les mêmes
92
Par quoi se reflète une diminution de clairance pour des meds administrés de façon répétée? (2)
Augmentation des concentrations et de la demi-vie
93
Impacts sur la T1/2, concentrations moyenne et effet de diminuer la clairance rénale?
Et de l'augmenter?
Diminuer:
Augmente T1/2
Les concentrations moyennes seront toujours toxiques
Augmente Cmax
Augmenter
Diminue T1/2
Les concentrations moyennes seront jamais dans intervalle thérapeutique donc med aura jamais effet
Diminue Cmax
94
Que faut-il surveiller avec les médicaments administrés répétés?
* changement Quantité absorbé
* changement Clairance
* car sont les 2 seuls paramètres qui peuvent nécessiter changement dose
* (VD est pas vrm un risque car les concentrations moyennes restent les mêmes car on a pas changé SSC)
95
Nomme des réactions de phase 2.
* Glucuronidation
* Acétylation
96
De quoi a besoin une réaction de phase 2?
* Enzymes (dans le foie)
* Cofacteur
97
Explique la glucuronidation
Enzyme UDP-GT ajoute comme co-facteur l'acide glucuronique
98
Qu'est-ce qui peut modifier l'action des enzymes de phase 2? (4)
Comment peuvent-elles être modifiées (2)?
* Médicament
* Produits naturels
* Polymorphisme
* Pathologie
* Peuvent être inhibées ou induites
99
Dans quoi sont impliquées les enzymes de P2? (5)
* Détoxification des substances endogènes
* "" pour xénobiotiques
* Apparition de métabolites toxiques
* "" pathologies (ex.: maladie de Gilbert)
* "" cancer (si baisse capacité conjuguer oestrogène)
100
Quelle est l'isoforme la + importante pour la glucuronidation?
Conjugue quelle substance endogène importante?
UGT1A1
Bilirubine
101
Nomme 3 maladies génétiques de UGT1A1
* ++ Variants (polymorphisme)
* Maladie génétique, défaut complet: Crigler-Najjar
* Maladie génétique, défaut partiel: Gilbert (accumulation bilirubine, 5% pop. Caucasienne, bénigne)
102
Qu'est-ce qui se passe si on st atteint de la maladie de Gilbert avec notre bilirubine et autres médicaments qui ont besoins d'être glucuronidés? (2)
* Augmentation de la substance dans le sang
* Toxique (probablement)
103
Nomme deux métabolismes que fait le foie.
* Premier passage (via veine porte)
* Systémique (via l'artère hépatique)
104
Après combien de demi-vie il ne reste plus de médicament?
5-7
105
Qu'est-ce que la clairance métabolique?
Élimination via la biotransformation
106
Facteurs qui modulent l'élimination métabolique? (3)
* Débit à l'organe
* Liaison aux protéines plamatiques
* Activité enzymatique
107
Quel médicament n'est pas affecté par un polymorphisme de l'enzyme du foie?
Débit dépendant
108
De quoi est dépendante la sécrétion tubulaire si peu d'affinité pour le transporteur?
Liaison aux protéines plasmatiques
109
De quoi est dépendante la sécrétion tubulaire si grande affinité pour le transporteur?
Débit sanguin
110
Effet d'une baisse de clairance sur un médicament à prise continue?
* Hausse Cmoyen
* Hausse du téquilibre
* Hausse SSC
111
Effet d'une hausse de volume de distribution sur un médicament à prise continue?
* Baisse Cmax
* Hausse téquilibre
* Hausse Cmin
112
Effet d'une baisse de l'absorption sur un médicament à prise continue? (?)
* Baisse Cmoyen (baisse Cmax et Cmin)
* Baisse SSC
* Tmax idem
113
Donne un exemple de l'utilité de la glucosination dans le métabolisme de la chimio?
* Donne CPT11 pour chimio
* Métabolsime hépathique en SN-38 (fait chimio mais aussi ES)
* Lui doit être dégradé par glucosination pour être rendu n-toxique
* Si maladie de Gilbert, baisse de ce métabolisme et hausse de la toxicité
114
Explique l'acétylation
Via arylamine-N-Acétyltransférase 1 et 2; conjugue avec acétyl-coa (dans cytosol/mitochondries)
115
Nomme deux manière de monitorer les médicaments à prise continue.
* Monitoring de l'effet (pharmacodynamie)
* Monitoring du taux sérique
116
Dans quels cas (3) monitorer?
* Index thérapeutique étroit
* Relation démontrée entre taux du med et efficacité thérapeutique (ex.: tacrolimus, regarder taux car donner en cas de greffe comme immunosuppresseur, éviter rejet)
* Mesure de l'observance
