nitrossido angina Flashcards
struttura e natura del nitrossido
radicale libero diatomico costituito da un atomo di ossigeno, è piccolo e liposolubile, attraversa facilmente le membrane plasmatiche, emivita pochi secondi, fiscamente un gas
sintesi del nitrossido
Nitric oxide is synthesized from L-arginine
Questa reazione e’ catalizzata dalla NOS (nitric oxide synthase)
Epithelial Nitric Oxide Synthase (eNOS)
Nitric Oxide (NO) produced in the endothelial cells is involved in vasorelaxation, platelet aggregation, and mechanisms of cardiovascular homeostasis. Endothelial nitric oxide synthase (eNOS, cNOS, Type III) is constitutively expressed in endothelial and other cell types. Myristoylation and palmitoylation maintain the localization of eNOS to caveolae in the plasma membrane of resting cells where it is bound to caveolin. eNOS is inactive in the membrane-bound state. Activation of endothelial acetylcholine receptors activate phospholipase C (PLC) that catalyzes the production of inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3) and diacylglycerol (DAG) from phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2). The IP3-induced increase in intracellular Ca2+ activates calmodulin that binds to eNOS, which dissociates from caveolin and translocates to the cytoplasm. Phosphorylation of eNOS by protein kinase A (PKA) inactivates the enzyme, which then relocates to the membrane caveoli. References Ghosh, S., et al., Interaction between caveolin-1 and the reductase domain of endothelial nitric-oxide synthase. Consequences for catalysis. J. Biol. Chem., 273, 22267-22271 (1998). Arnal, J.F., et al., Endothelium-derived nitric oxide and vascular physiology and pathology. Cell. Mol. Life Sci., 55, 1078-1087 (1999). Yeh, D.C., et al., Depalmitoylation of endothelial nitric-oxide synthase by acylprotein thioesterase 1 is potentiated by Ca2+-calmodulin.
cardiopatia ischemica
sindrome legata a meccanismi fisiopatologici diversi che producaono unadiscrepanza, reversibile o non, tra le richieste metaboliche miocardiche e le possibilità di apporto ematico di o2 da parte del circolo coronarico
nitriti e nitrati, struttura chimica
polialcoli esterificati con gli acidi nitrico e nitroso, nitroglicerina prototipo del gruppo
farmacocinetica nitrossido
biodisponibilità per via orale, estremamente bassa,
vie somministrazione
sublinguale, inalatoria, percutanea, preparazioni a lento rilascio
metabolismo ed eliminazione,
gtn denitrato in vari tessuti, fegato, polmone, rene, vasi sanguigni, gdn e gmn sono in gran parte glucuronati nel fegato,
meccanismo di azione molecolare,
2 vie metaboliche, enzimatiche e non enzimatiche, che hanno come ultimo step l’aldeide deidrogenasi mitocondriale,
la nitroglicerina , effetti sulla muscolatura liscia,
rilascia tutti i tipi di muscolatura indipendentemente dalla causa del preesistente tono muscolare, nessun effetto diretto sul muscolo cardiaco o scheletrico, rilasciamento grosse arterie e vene, marcato rilasciamento delle grosse vene, aumento della capacitanza venosa, riduzione del precarico ventricolare, dimiuzione delle pressioni vascolari polmonari e diminuzione delle dimensioni del muscolo cardiaco, diminuzione del post carico, possibile ridistribuzione dle flusso coronarico deall’epicardio all’endocardio
effetto antianginoso,
risultato della riduzione delle richieste di ossigeno da parte del miocardio in conseguenza della diminuzione del precarico e della pressone arteriosa
altri effetti ntg,
aumento cgmp a livello dei muscoli lisci dei vasi e dei corpi cavernosi, aumento dell’aggregabilità piastrinica, applicazione terapeutica in avvelenamento di cianuro, ione nitrito induce produzione di metaemoglobina, altamente affine per ione cn, la cianometaemoglobina può essere detossificata con tiosolfato di sodio intravenoso, con formazione dello ione tiocianato rapidamente escreto
indicazioni terapeutica ntg
profilassi e trattamento dell’angina stabile, trattamento dell’angina variabile, trattamento sintomatico dellangina instabile, insufficienza ventricolare sinistra,
effetti indesiderati ntg
correlati con l’azione vasodilatante, cefalea pulsante, aumento della pressione intracranica per la vasodilatazione, ipotensione ortostatica, alitosi, tachicardia riflessa
posizione in cui gli effetti aumentano,
in stazione eretta, per la vasodilatazione venosa sistemica
crisi nitritoide,
cefalea, ipertensione endocranica ipertensione endoculare, ipossia, cianosi ipotensione arteriosa, collasso circolatorio
interazioni farmacologiche ntg
alcool, farmaci vasodilatatori, sildenafil
alcool, interazioni con ntg
aumento ipotensione posturale, e tachicardia riflessa,
farmaci vasodilatatori, interazionie
calcio antagonisti, ace inibitori, diuretici,
interazione con sildenafil
aumento disponibilit di cgmp con un significativo aumento della vasodilatazione stimolata da no
tolleranza ntg
condizione di ridotta sensibilità all’azione di un farmaco che si acquisisce dopo ripetute somministrazioni, costituisce la ridotta sensibilità all’azione di un farmaco che si acquisiscedopo ripetute somministrazioni, costituisce la maggiore limitazione all’efficacia clinica del gtn, 12 24 h dopo inizio terapia,
gtn induce
disfunzione del nos
Oxidative Stress
Oxidative stress is imposed on cells as a result of one of three factors: 1) an increase in oxidant generation, 2) a decrease in antioxidant protection, or 3) a failure to repair oxidative damage. Cell damage is induced by reactive oxygen species (ROS). ROS are either free radicals, reactive anions containing oxygen atoms, or molecules containing oxygen atoms that can either produce free radicals or are chemically activated by them. Examples are hydroxyl radical, superoxide, hydrogen peroxide, and peroxynitrite. The main source of ROS in vivo is aerobic respiration, although ROS are also produced by peroxisomal ß-oxidation of fatty acids, microsomal cytochrome P450 metabolism of xenobiotic compounds, stimulation of phagocytosis by pathogens or lipopolysaccharides, arginine metabolism, and tissue specific enzymes. Under normal conditions, ROS are cleared from the cell by the action of superoxide dismutase (SOD), catalase, or glutathione (GSH) peroxidase. The main damage to cells results from the ROS-induced alteration of macromolecules such as polyunsaturated fatty acids in membrane lipids, essential proteins, and DNA. Additionally, oxidative stress and ROS have been implicated in disease states, such as Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, cancer, and aging.
References
Fiers, W., et al., More than one way to die: apoptosis, necrosis and reactive oxygen damage Oncogene., 18, 7719-7730 (1999).
Nicholls, D.G., and Budd, S.L., Mitochondria and neuronal survival. Physiol. Rev., 80, 315-360 (2000).
Hayes, J.D., et al., Glutathione and glutathione-dependent enzymes represent a co-ordinately regulated defense against oxidative stress. Free Radic. Res., 31, 273-300 (1999).
possono i nitrati arrecare danno
gtn per lungo tempo peggiore decorso malattia, prolungata somministrazione induce toleranza e vasocostrizione delle coronaria
nitrati, uso
gold standard per il trattamento dell’angina
altri farmaci antianginosi,
calcio antagonisti, diidropiridine, verapamil, amlodipina felodipina, isradinpina, iacidipina, lercanidipina, nisoldipina
effetti collaterali nitrati
cefalea, vertigini, ipotensione, costipazione, edemi declivi
