Neuropharmacologie Flashcards
Que comprend le SNC et quelles sont ses 3 grandes fonctions?
- Comprend l’encéphale et la moelle épinière
- Centre de régulation et d’intégration
Trois grandes fonctions:
-Recevoir l’information sur les changements internes et externes
-Traiter l’information reçue et déterminer l’action à prendre (processus d’intégration qui se passe dans le SNC)
-Fournir une réponse motrice pour que les muscles/glandes réagissent au message reçu
Que comprend le SNP?
- Comprend les nerfs crâniens, les nerfs rachidiens et leurs embranchements
- Permet la communication entre la périphérie et le centre
Qu’est-ce qu’une convulsion?
- Phénomène responsable d’un changement de comportement associé à une altération de la fonction cérébrale
Qu’est-ce que l’épilepsie?
- Maladie neurologique chronique caractérisée par une hyperactivité cérébrale paroxystique (hyperexcitabilité neuronale et synchrone) pouvant se manifester par des convulsions, perte de conscience, hallucinations, etc.
- L’hyperactivité est due à la création d’un foyer épileptogène, celui-ci devenant hyperactif par moments (engendre des crises tonicocloniques)
État de mal épileptique:
-+ de 30 min d’activité convulsive ou bien 2 crises partielles ou plus sans rétablissement complet de la conscience entre les crises
-Aussi appelé “status épilepticus”
Anticonvulsivants/antiépileptiques
- Un anticonvulsivant idéal supprimerait toutes les crises sans provoquer d’effets indésirables;
-Les médicaments utilisés actuellement ne parviennent pas à contrôler l’activité chez environ 1/3 des patients
-Provoquent des effets indésirables dont la gravité va d’une atteinte minimale du SNC au décès par anémie aplasique ou insuffisance hépatique - Afin de minimiser la toxicité, il est préférable d’utiliser un seul médicament;
-Si les crises ne sont pas contrôlées avec des agents à concentrations plasmatiques adéquates, la substitution d’un second médicament est préférable à l’administration simultanée d’un autre agent
-Une polychimiothérapie peut être nécessaire si 2 ou plusieurs types de crises surviennent chez le même patient - La mesure des concentrations de médicaments dans le plasma facilite l’optimisation de la médication anticonvulsive
Vrai ou faux? Une réduction de l’activité synaptique excitatrice ou une augmentation de l’activité synaptique inhibitrice pourrait déclancher une crise d’épilepsie
Faux. Une réduction de l’activité synaptique inhibitrice ou une augmentation de l’activité synaptique excitatrice pourrait déclancher une crise d’épilepsie
Quels sont les neurotransmetteurs qui assurent la majeure partie de la transmission synaptique dans le cerveau des mammifères?
- Acides aminés
- GABA
- Glutamate
Compléter la phrase:
Les (antagonistes ou agonistes) du récepteur GABA ou les (antagonistes ou agonistes) des récepteurs glutamates déclanchent des crises chez les animaux de laboratoire
Les (antagonistes ou agonistes) du récepteur GABA ou les (antagonistes ou agonistes) des récepteurs glutamates déclanchent des crises chez les animaux de laboratoire
Quels sont les différents mécanismes d’action des anticonvulsivants?
Favoriser l’action du GABA:
* En bloquant sa dégradation (inhibition GABA-transminase)
* En stimulant les récepteurs GABAénergiques
* En inhibant sa recapture
Bloquer la transmission glutamatergique:
* Antagonise l’action du glutamate sur certains récepteurs
* Interfère avec la libération excessive de glutamate
* Diminution de l’excitation synaptique médiée par les récepteurs inotropes du glutamate
Mécanismes bloquant les canaux cationiques:
* Blocage canaux Na+ voltage-dépendants
* Modulation positive des canaux K+
* Inhibition des canaux Ca2+
Modulation libération synaptique:
* Actions sur les canaux de la protéine SV2A ou Ca2+ de la vésicule synaptique contenant la sous-unité a2-delta
Quel est le mode d’action du Phénobarbital?
- Supprime les décharges des foyers épileptogènes
- Se lie aux récepteurs GABAénergiques
-Renforce l’action inhibitrice du GABA en ouvrant les canaux à Cl- (membrane plus négative ; éloigne son potentiel du seuil d’excitation) - Bloquent les canaux à Na+
–> Le Phénobarbital, phélytoïne et carbamazépine sont de puissants inducteurs de CYP450;
-Affectent les contraceptifs, les corticoïdes de synthèse, l’antivitamine K, les antiarythmitiques et divers psychotropes
Quel est le mécanisme d’action de l’acide valproïque (Depakene)?
- Anti-épileptique à large spectre
- Efficace et actif sur la majorité des crises
- Inhibiteur de la GABA-transminase (enzyme impliquée dans la dégradation du GABA)
- Inhibe les circuits thalamo-corticaux
Interactions médicamenteuses:
-Phénobarbital (augmente sa concentration, risque de toxicité)
-Les salicylates (augmente la fraction libre de l’acide valproïque)
Expliquer la pathologie du Parkinson
- Maladie neurodégénérative qui touche les noyaux gris centraux (ganglions de base) de la substancia nigra;
-Voie dopaminergique nigro-striatale (importante pour initiation et contrôle du mouvement musculaire) - Apparition d’inclusions protéiques nommées “corps de Lewy”, composées d’alpha-synucléines
- La maladie se manifeste lorsque 70-80% des neurones dopaminergiques sont perdues
- Sans traitement, la maladie évolue sur 5 à 10 ans, évoluant vers un état d’akynésie (dont les complications mènent au décès)
- Le traitement est symptomatique et n’arrête pas la progression de la maladie
Triade symptomatique:
-Tremblements de repos (disaparaissent à l’action)
-Bradykinésie (lenteur de mouvement)
-Rigidité
Qu’est-ce que le parkinsonisme?
- Signes et symptômes apparentés au Parkinson, sans nécessairement avoir la maladie
- Certains médicaments peuvent le causer
Que vise le traitement antiparkinsonien?
- Diminution de l’activité muscarinique (anti-muscariniques);
-Effet anticholinergique (diminue activité Ach) - Augmentation de l’activité dopaminergique;
-Bloquer sa dégradation, augmenter son taux ou mimer son effet
Les anticholinergiques (antagonistes muscariniques)
- Effet antagoniste aux récepteurs de l’Ach
- Effet antiparkinsonien modeste (utilisés en forme précoce ou combinés)
- Trois médicaments;
-Mésylate de trihexiphénidyl
-Mésylate benzotropine
-Chlorhydrate diphénhydramine
Comment fonctionne le Benzotropine (Cogentin)?
- Agit en inhibant l’activité des récepteurs muscariniques au niveau des ganglions de base, diminuant ainsi le déséquilibre entre la voie pyramidale et extrapyramidale (bloque Ach)
- Peuvent être utilisés en combinaison avec d’autre médicaments antiparkinsoniens
Effets indésirables:
-Sédation
-Confusion
-Doivent être utilisés avec précautions chez ceux qui souffrent de glaucome à angle étroit
Levodopa (médicament dopaminergique)
- Premier médicament approuvé pour Parkinson
- Précurseur métabolique de la dopamine;
-Effets résultent de sa décarboxylation (au niveau des terminaisons pré-synaptiques des neurones dopaminergiques), la transformant en dopamine - Administré par voie orale et rapidement absorbée par l’intestin grêle
- Vitesse et degrés d’absorption dépend de la vitesse de la vidange gastrique (vidange gastrique ralentie = + effets acidité = moins absorption)
- Contrairement à la dopamine, la Levodopa est capable de traverser la barrière hématoencéphalique (transport facilité par a.a aromatiques)
- Métabolisée par des enzymes MAO ou COMT (cathécol-o-méthyltransférase)
- Peut aussi être associé à d’autres molécules afin de prévenir son métabolisme périphérique prolongeant ainsi son effet;
-Carbidopa (inhibe la décarboxylase)
-Sinemet (levodopa + carbidopa)
Quels sont les objectifs de traitement des antipsychotiques?
- Effet sédatif : effets sur l’agitation, l’excitation psychomotrice et l’angoisse
- Effet anti-productif: diminuer les signes +
- Effet anti-déficitaire: diminuer les symptômes -
Qu’est-ce que la schizophrénie?
- Pathologie psychotique la plus fréquente
- Altère le fonctionnement social et professionnel, suite à une perturbation de la pensée, la perception et l’affectif
- Se manifeste par des signes/symptômes positifs (hallucinations, délires) et d’autres négatifs (retrait social, apathie, anhédonie)
- Différents neurotransmetteurs affectés;
-Glutamate: réduction de la transmision glutamanergique
-Dopamine: excès de la transmission dopaminergique sous-corticale (au niveau des récepteurs D2) ; responsable des symptômes +
Quelles sont les voies dopaminergiques impliquées dans la schizophrénie?
-
Voie nigrostriée:
-Du tronc cérébral vers les ganglions de base
-Contrôle la motricité -
Voie mésolimbique:
-Du tronc cérébral au système limbique
-L’hyperactivité entraîne les symptômes +, aggressifs et hostiles -
Voie du mésocortical:
-Du tronc cérébral au cortex cérébral
-L’hypoactivité (suite au déficit en sérotonine) est responsable des symptômes - et cognitifs -
Voie tubéro-infundibulaire:
-De l’hypothalamus vers l’hypophyse antérieure
-Contrôle la production de prolactine (rôle dans comportement)
Les neuroleptiques
- Utilisés pour traiter la schizophrénie, certains psychoses et l’agitation
- Ce sont des dépresseurs du SNC et des antagonistes des récepteurs dopaminergiques D2
Effet du blocage de D2 sur:
-La voie mésolimbique entraîne une diminution de la psychose (++++)
-La voie mésocorticale aboutit à une augmentation des symptômes -
-La voie nigrostriée entraîne des effets extrapyramidaux (parkinsonisme)
-La voie tubéro-infundibulaire entraîne une augmentation de la sécrétion de prolactine (troubles du cycle menstruel et gynécomastie)
Neuroleptiques typiques (1ere génération)
- Agissent sur les symptômes +
- N’agissent pas sur les symptômes -
- Peuvent aggraver les troubles cognitifs
Exemples:
-Chloropromazine (Largactil) (1er utilisé)
-Halopéridol (Haldol)
-Lithium
Neuroleptiques atypiques (2e génération)
- Agissent sur les récepteurs D2 et sérotoninergiques 5HT2A
-Les voies sérotoninergiques opèrent un contrôle négatif sur les neurones dopaminergiques (corps cellulaire et terminaisons nerveuses) - Agissent sur les symptômes + et - (sans effets extrapyramidaux)
- Diminuent possiblement les troubles cognitifs
- Mieux tolérés
- Dispendieux
- Peuvent entraîner des crises épileptiques, une prise pondérale et des troubles sanguins
Exemples:
-Rispéridone (Risperdal)
-Olanzapine (Zyprexa)
Quels sont les effets indésirables des neuroleptiques?
- Puisqu’il n’y a pas de sélectivité pour les récepteurs D2 de la voie mésolimbique, les effets indésirables apparaîtront suite à l’effet anti-dopaminergique sur les autres voies;
-Voie mésocorticale: augmentation symptômes - (affaiblissement affectif)
-Voie nigrostriée: inhibition motrice, parkinsonisme et dyskinésies tardives
-Voie tubéro-infundibulaire: hyperprolactémie (galactorrhée, gynécomastie, troubles menstruels) - Effets sur M1 (anti-muscariniques): bouche sèche, somnolence, constipation, vision floue
- Effets sur alpha1-adrénergique: hypotension, vertige, somnolence
- Effets sur H1 (histaminergiques): prise pondérale, somnolence
Quels sont les effets pharmaceutiques des hypnotiques selon leur dose?
- Dose thérapeutique: sédation SNC, sommeil
- Dose élevée: anesthésie générale
- Dose très élevée: coma, mort
Expliquer le sommeil et ses deux types
- Phénomène physiologique et rythmique inhibant les fonctions cérébrales, entraînant une résolution musculaire et une diminution des fonctions végétatives
Lent:
-Repos somatique et récupération
-4 stades où la profondeur du sommeil va en augmentant
Paradoxal:
-Rôle d’éveil cortical
-Facilite la mémoire
-Respiration rapide et irrégulière
-Variations du rythme cardiaque et pression artérielle
-Érection fréquente
Quels sont les types d’insomnie?
-
Essentielles:
-Initiales: surmenage, anxiété ; indication des hypnotiques à action rapide et brève
-Terminales: chez les personnes âgées ; indication des hypnotiques à action retardée - Symptomatiques
Nommez 3 types d’hypnotiques
- Barbituriques
- Benzodiazépines
- Phénothiazines
Le Phénobarbital (barbiturique)
- Entraîne une dépression qui va de la sédation jusqu’au coma
- Diminue l’excitabilité des centres nerveux
- Son effet hypnotique survient au bout de 20-60 minutes
- Raccourcit le temps d’endormissement et diminue la quantité totale de sommeil paradoxal
- Aussi utilisé comme anticonvulsivant
- Administré à doses répétées, le Phénobarbital perd son activité, d’où la nécessité d’augmenter la dose
Mécanisme d’action:
-Effet sur neurotransmetteur GABA (augmente sa libération ou mime son effet ; inhibiteur SNC)
-Ouverture canaux Cl- (augmente la charge négative de la cellule)
Pharmacocinétique:
-Absorption intestinale rapide (accélérée avec l’alcool) et totale
-Se lie aux protéines plasmatiques
Interaction médicamenteuse:
-Diminue efficacité des anticoagulants (métabolisme accéléré)
-Augmente le métabolisme et diminue la concentration plasmatique des Carbamazépines
-Dépression excessive du SNC si pris avec alcool ou benzodiazépines
Quelles sont les indications et contre-indications du Phénobarbital?
Indications:
* Hypnotique (trouble sommeil)
* Anticonvulsivants (prévenir convulsions et état de mal épileptique)
Contre-indications:
* Insuffisance hépatique
* Insuffisance respiratoire
* Hypersensibilité à l’acide barbiturique
Les benzodiazépines (mécanisme d’action, pharmacocinétique et interaction médicamenteuse)
- Famille de médicament ayant comme propriétés pharmacologiques communes;
-Anti-convulsivantes
-Anxiolytiques (tous les BZD)
-Hypnotiques
-Sédatives
-Amnésiantes
Mécanisme d’action:
-Se fixe sur un site spécifique du récepteur GABA, potentialisant son effet (hyperpolarisation, d’où la baisse de son excitabilité)
Pharmacocinétique:
-Leurs métabolites sont aussi actifs, ce qui prolonge leur demi-vie de façon importante
-Métabolisé par conjuguaison dans le foie
-Élimination par voie rénale (+++) sous forme de métabolites glucoroconjugués et faible fraction par voie biliaire
Interactions médicamenteuses:
-Inhibiteurs/inducteurs enzymatiques CYT P450
-Alcool et autres dépresseurs du SNC
Exemples:
-Diazépam (valium): per os, recta, IV/IM
-Alprazolam (xanax): per os
-Clonazépam (rivotril): per os
Quelles sont les règles de prescription des benzodiazépines?
- Débuter à la dose efficace la plus faible
- Durée de traitement aussi faible que possible
- Arrêt progressif (éviter effet rebond)
Quels sont les effets indésirables des benzodiazépines?
- Sédation, dépression respiratoire, amnésie antérograde, tolérance
- Dépendance physique et psychique
- Syndrome de sevrage
- Soumission chimique, toxicomanie, intoxication aigue volontaire
Quelles sont les contres-indications des benzodiazépines?
- Conducteurs de véhicules (somnolence)
- Insuffisance respiratoire chronique
- Myasthénie (myorelaxant)
- Insuffisance hépathique sévère
- Grossesse;
-Éviter au 1er trimestre
-Réduire posologie en fin de grossesse
-Prendre après la têtée (allaitement)
Les phénothiazines
- Une des principales classes de médicaments antipsychotiques
- Effet antagoniste sur;
-Récepteurs D2 dans la voie mésolimbique
-Récepteurs histaminergiques H1
-Récepteurs muscariniques M1
-Récepteurs alpha1-adrénergiques
Pharmacocinétique:
-Lipophiles; forte liaison aux protéines
-Large volume de distribution
-Métabolisé par le foie (CYP450)
Indications:
-Sédation
-Antihistaminique
-Neuroleptique
-Hypnotique
-VMSS (?)
Exemples:
-Chlorpromazine (Largactil): per os, IV/IM
-Promethazine (Phenergan)
Les myorelaxants
- Médicaments diminuant le tonus musculaire par action centrale (mésencéphalique, bulbaire, médullaire)
- Utilisés en rhumatologie-traumatologie;
-En cas de lésions associées à des contractures musculaires relevant d’une exagération des réflexes nociceptifs par stimulation des fibres fines
-Facilitent les rééducations fonctionnelles - Utilisés en neurologie;
-Traitement de la spasticité secondaire à la contracture pyramidale
Baclofène (Liorésal):
-Agit par inhibition des réflexes mono et polysynaptiques suite à son action sur la moelle, ce qui induit une myorelaxation (antagoniste GABA–> hyperpolarisation)
-Élimination sous forme inchangée à 85%
-Indications: sclérose en plaque, lésions ou pathologies spinales
Les psychostimulants
- Groupe de divers médicaments qui ont une action stimulante centrale (stimulent la vigilance)
- Augmentent les performances psychomotrices
- Diminution du temps de réaction
- Améliorent les capacités d’apprentissage
- Provoque l’euphorie (dépend de la dose)
Les amphétamines
Psychostimulant
Exemples:
-Méthylphénidate (Ritalin) utilisé pour TDAH
-3,4 méthylène-dioxyméthamphétamine (ecstasy)
Mécanisme:
* Mal défini
* Augmente l’activité de la dopamine et de la norepinéphrine au niveau des synapses du SNC (inhibition recapture)
Qu’est-ce que le méthylphénidate (Ritalin)?
- Stimulant léger du SNC avec plus d’effets sur l’activité mentale que motrice (due à la stimulation corticale et activation du système réticulaire)
- Rapidement absorbé (biodisponibilité 30%)
- Faible liaision aux protéines plasmatiques
- 78-97% de la dose est éliminée dans les urines et jusqu’à 3% est retrouvée dans les selles sous formes de métabolites
Indications:
-TDAH
-Narcolepsie
Contre-indications:
-Hypersensibilité, anxiété, agitation
-Thyréotoxicose
-Athérosclérose avancée
-Pathologies cardiaques (HTA, angine, insuffisance)
Effets indésirables:
-Dépendance
-Mort subite (si malformations cardiaques)
-Arrêt de croissance (long terme)
-Risque de convulsions (baisse seuil convulsif)
-Aggressivité/hostilité
Qu’est-ce qu’une dépression?
- Problème médical occasionnant des problèmes d’ordre émotionnels, physiques, comportementaux et cognitifs
- Associée à des déficits en sérotonine
- Taux de réccurence à vie de 85% et de 40% sur un an
- En absence de traitement, dure de 6 à 24 mois
- Femmes sont 2x plus à risque
- Perte d’énergie, pensées suicidaires, trouble concentration, trouble sommeil, retrait social
Qu’est-ce que la sérotonine?
- Neurotransmetteur impliqué dans les comportements sexuels et alimentaires, le cycle éveil/sommeil, la douleur, l’anxiété et les troubles de l’humeur
Quelles sont les différentes catégories d’antidépresseurs?
- Antidépresseurs tricycliques
- Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)
- Inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN)
- Inhibiteurs de la monoamine oxydase
- Inhibiteur de la recapture de la norépinéphrine et de la dopamine (IRND)
- Antagonistes des récepteurs 5-HT2A
Les antidépresseurs tricycliques (TCA)
- Famille thérapeutique d’utilisation très répandue
Propriétés pharmacodynamiques:
-Inhibiteur recapture sérotonine (IRS)
-Inhibiteur recapture noradrénaline (IRNA)
-Antagoniste récepteurs adrénergiques alpha1
-Antagoniste récepteurs muscariniques M1 (anti-M1)
-Antagoniste récepteurs histaminiques H1 (anti-H1)
Effets selon les propriétés:
-IRS et IRNA: amélioration signes et symptômes dépressifs
-Anti-H1: gain pondéral, somnolence
-Anti-M1: constipation, vision trouble, bouche sèche, somnolence
-Anti-alpha1: baisse pression artérielle, étourdissements
!!Les effets secondaires des anti-H1, anti-M1 et anti-alpha1 sont dus à l’absence de sélectivité!!
Indications:
-Dépression majeure (si ISRS et IRSN ne fonctionnent pas)
-Trouble obsessif compulsif (clomipramine)
Utilisation non-approuvée par santé Canada:
-Anxiété
-Symptômes psychologique chez déments
-Prophylaxie des migraines
-Douleurs neuropathiques
Contre-indications:
-Glaucome
-Patients présentant des troubles cardiaques
Nommez trois antidépresseurs tricycliques et leurs caractéristiques
Imipramine:
* Fort anticholinergique
* Inhibiteur recapture sérotonine et norépinéphrine
Désipramine:
* Faible anticholinergique
* Puissant inhibiteur recapture sérotonine et norépinéphrine
Amitriptyline:
* Fort anticholinergique et antagoniste récepteurs H1 et M1
* Puissant inhibiteur recapture sérotonine et norépinéphrine
En quoi les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et la noradrénaline (IRSN) diffèrent des TCA?
- Diffèrent TCA par le manque d’effets potentiels;
-Antihistaminiques
-Anticholinergiques
-Anti-alpha1
Nommez et expliquer un exemple de IRSN
Venlafaxine (Effexor):
* Puissant inhibiteur recapture sérotonine et noradrénaline
* Faible inhibiteur recapture dopamine
* Métabolite actif: o-desméthylvenlafaxine
Les inhibiteurs de la monoamine oxydase
- L’inhibitiin de l’enzyme sera responsable de l’augmentation de la concentration des neurotransmetteurs monoamines (ex: sérotonine)
MAO A:
-Présentes dans les neurones dopaminergiques et à la norépinéphrine
-Dans les intestins, le placenta et le foie
-Agissent sur la norépinéphrine et la sérotonine
MAO B:
-Retrouvées au niveau des récepteurs sérotoninergiques et histaminergiques
-Dans le cerveau, foie et plaquettes
-Agit principalement sur la dopamine et tyrosine
-Ex: Selegiline (inhibiteur sélectif et irréversible de MAO-B)
Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)
- Derniers à être mis sur le marché
- Famille de médicaments qui diminue la recapture de la sérotonine par le neurone présynaptique (augmente la sérotonine dans la fente synaptique)
- Moins d’effets secondaires suite à leur spécificité (sélectifs)
Indications:
-Dépression/anxiété
-Trouble obsessif compulsif
-Attaques de panique
Exemples:
-Fluoxétine (Prozac)
-Sertraline (Zoloft)
Inhibiteurs de la recapture de la norépinéphrine et de la dopamine (IRND)
Bupropion (Wellbutrin):
* Bloque la recapture de la NÉ et dopamine
* Métabolite actif: hydroxybupropion
Antagonistes des récepteurs 5-HT2A
Trazodone (Desyrel):
* Effet antagoniste pour récepteurs alpha1 et H1
* Effets secondaires:
-Hypotension orthostatique
-Effet sédatif
