Les anticancéreux Flashcards
Vrai ou faux? Près de 40% des Canadiens développent un cancer au cours de leur vie et 1/4 en mourront
Faux. Près de 50% des Canadiens développent un cancer au cours de leur vie et 1/4 en mourront
Vrai ou faux? Les anticancéreux agissent en détruisant la tumeur bénigne, stoppant sa croissance ou en aidant le corps à s’en débarasser
Faux. Les anticancéreux agissent en détruisant la cellule maligne, stoppant sa croissance ou en aidant le corps à s’en débarasser
Quelles sont les différences entre une tumeur bénigne et maligne?
Bénigne:
* Bien limitée
* Encapsulés
* Bien différenciée
* Cellules régulières
* Croissance lente
* Pas d’atteinte aux tissus voisins
* Pas de récidive locale après exercèse
* Pas de métastases
Maligne:
* Mal limitée
* Non-encapsulée
* Différenciation variable
* Anomalie du noyau et cytoplasme
* Croissance rapide
* Envahissement tissus voisins
* Exercèse difficile et récidive possible
* Métastases
Expliquez la cancérogénèse
- Lésion de l’ADN
- Échec de la réparation de l’ADN (mutations dans les gènes qui contrôlent la prolifération et l’apoptose)
- Activation de proto-oncogènes, inactivation de gènes suppresseurs de tumeur et altération de gènes régulateurs de l’apoptose
- Dérégulation de la prolifération cellulaire et diminution de l’apoptose
- Expansion clônale
- Angiogènèse, échappement à l’immunosupression et nouvelles mutations
- Progression tumorale
- Tumeur maligne
- Invasion, métastases
Quels sont les principes généraux des anticancéreux?
- Certains anticancéreux exercent leur action de manière sélective sur les cellules en cycle (médicament spécifiques du cycle cellulaire);
-Plus efficaces lorsque les cellules sont dans une phase spécifique du cycle cellulaire - D’autres tuent les cellules tumorales à la fois dans la phase de cycle et de repos du cycle cellulaire (moins sensibles au cycle)
- Les deux types de médicaments sont plus efficaces lorsqu’une partie des cellules tumorales prolifèrent (fraction de croissance élevée)
Quelles sont les 3 stratégies de la chimiothérapie?
- Chimio d’induction primaire
- Chimio néoadjuvante
- Chimio adjuvante
Qu’est-ce que la chimiothérapie d’induction primaire?
- Pour les maladies avancées ou les cancers pour lesquels il n’existe pas d’autres approches thérapeutiques efficaces
- Les objectifs du traitement sont la palliation des symptômes, l’amélioration de la qualité de vie et l’augmentation du temps avant la progression tumorale
Qu’est-ce que la chimiothérapie néoadjuvante?
- Pour les patients qui présentent une maladie localisée, pour laquelle les formes locales de thérapie comme la chirurgie ou la radiothérapie sont inadéquates en soi
- L’objectif est de réduire la taille de la tumeur afin que la résection chirurgicale soit réalisable ou efficace
Qu’est-ce que la chimiothérapie adjuvante?
- Adjuvant aux modalités locales de traitement (chirurgie et/ou radiothérapie)
- L’objectif est de réduire le risque de récidive locale systémique et d’améliorer la survie globale
Quels sont les types de résistance cellulaire aux médicaments utilisés en chimiothérapie et que comprennent t-ils?
- Résistance primaire ou inhérente
- Résistance acquise
- Les mécanismes de résistance comprennent l’altération du transport membranaire des médicaments, l’augmentation du métabolisme des médicaments, la mutation de gènes codants pour des protéines cibles et le blocage de l’apoptose du à des mutations des protéines cellulaires
Qu’est-ce que la résistance primaire ou inhérente?
- Désigne la résistance aux médicaments en l’absence d’exposition antérieure aux agents strandards disponibles
- On pense qu’elle est le résultat de l’instabilité génomique inhérente associée au développement de la plupart des cancers
Exemples:
-La perte de fonction de p53 entraîne une résistance à la radiothérapie et plusieurs anticancéreux
-Les défauts de la famille des enzymes de réparation, liés au cancer colorectal familial et sporadique, sont associés à la résistance à plusieurs anticancéreux (fluoropyrimides, thiopurines, clasplatine/carboplatine)
Vrai ou faux? Les mutations du gène p53 se produisent dans près de 50% de toutes les tumeurs humaines
Vrai
Qu’est-ce que la résistance acquise?
- Désigne la résistance aux médicaments après une exposition préalable aux anticancéreux
- Peut être hautement spécifique à un seul médicament et est basée sur un changement spécifique dans la machinerie génétique d’une cellule tumorale donnée avec une amplification ou augmentation de l’expression d’un ou plusieurs gènes
- Dans d’autres cas, on observe un phénotype de multirésistance, associé à une expression accrue du gène MDR1, qui code pour une glycoprotéine transporteuse de surface cellulaire (glycoprotéine P);
-Entraîne une augmentation de l’efflux de médicaments et une diminution de l’accumulation intracellulaire de différents anticancéreux non-apparentés (anthracyclines et clamptothécines)
Quels sont les différents mécanismes d’action des anticancéreux?
- Agents alkylants
- Antimétabolites
- Produits naturels anticancéreux
- Antibiotiques antitumoraux
- Inhibiteurs de la tyrosine kinase
Qu’est-ce que les agents alkylants?
- Structure possédant un groupement chimique pouvant former des liaisons covalentes avec les acides nucléiques de la cellule;
-Ils alkylent les groupes nucléophiles des bases de l’ADN, en particulier la position N-7 de la guanine (principale cible moléculaire)
-Entraîne une réticulation des bases et une rupture des brins d’ADN - Intervient essentiellement au moment de la réplication de l’ADN (phase S), quand les deux brins sont séparés et exposent les sites d’intérêt
-Le blocage de la mitose en phase G2 conduit à la mort cellulaire - La résistance des cellules tumorales aux médicaments se produit par une réparation accrus de l’ADN, une diminution de la perméabilité aux médicaments et la production d’agents de piégage tel que les thiols
- Tous les agents alkylants sont myelosuppresseurs (déprime la capacité de la moelle osseuse de produire des cellules sanguines)
- Plusieurs substances sont utilisées en thérapeutique
Qu’est-ce que les antimétabolites?
- Structurellement similaires aux composés endogènes et sont des antagonistes de l’acide folique (Méthotrexate), des purines (Mercaptopurine, Thioguanine) ou des pyrimides (Fluorouracil, Cytorabine, Gemcitabline)
- Médicaments qui agissent principalement dans la phase S
- En plus de leurs effets cytotoxiques sur les cellules néoplasiques, les antimétabolites ont également une action immunosuppressive
Nommez différents produits naturels anticancéreux
- Vinca-alcaloïdes (vinblastine, vincristine, vinorelbine)
- Podophyllotoxines (étoposide, teniposide)
- Camptothécines (topotécan, irinotécan)
- Taxanes (paclitaxel, docétaxel)
Quel est le mécanisme d’action des produits naturels anticancéreux?
-
Ciblent la tubuline cytoplasmique dont la polymérisation est nécessaire à la construction de fuseau mitotique;
-Abouti au blocage de la mitose à la métaphase - La vincristine agit en séquestrant la tubuline par un effet de cristalisation irréversible, l’empêchant ainsi d’intégrer le fuseau mitotique
- L’étoposide inhibe l’activité des mitochondries ainsi que le transport intracellulaire des nucléosides et interagit avec la topoisomérase II
- Leurs effets se manifestent uniquement sur les cellules en division, et toute autre activité cellulaire reposant sur l’activité microtubulaire est bloquée (transport axonal intra-neuronal, phagocytose, chimiotactisme leucocytaire)
Nommez trois antibiotiques antitumoraux
- Anthracyclines
- Bléomycine
- Mitomycine
Qu’est-ce que les anthracyclines?
- Extraits des streptomyces
- S’intercalent entre les pairs de base de l’ADN, inhibent la topoisomérase II et libèrent des radicaux libres
- Bloquent la synthèse de l’ARN et de l’ADN et provoquent la scission des brins d’ADN
Qu’est-ce que les bléomycines?
- Mélange de glycopeptides qui génèrent des radicaux libres, lesquels se lient à l’ADN
- Provoquent des ruptures des brins et inhibent la synthèse de l’ADN
- Agit durant la phase G2 du cycle cellulaire tumoral
Comment fonctionne la mitomycine?
- Métabolisée par des enzymes hépatiques pour former un agent alkylant qui réticule l’ADN
Qu’est-ce que la tyrosine kinase?
- Enzyme qui joue un rôle majeur dans la signalisation cellulaire en aval des facteurs de croissance
- Assure le transfert d’un groupement phosphate de l’adénosine triphosphate (ATP) vers une protéine effectrice impliquée dans de nombreux processus de régulation cellulaire
- Les récepteurs sont des protéines transmembranaires impliquées dans la transduction intracytoplasmique du signal émanant du niveaux extracellulaire
- Leur activation permet:
-D‘induire la prolifération et la croissance cellulaire tumorale
-De réprimer l’apoptose
-De promouvoir l’angiogenèse et la diffusion métastasique - L’activation des TK liées à l’acquisition d’anomalies génétiques au cours de l’oncogenèse est un phénomène fréquemment observé
Quel est le mécanisme d’action des inhibiteurs de la tyrosine kinase?
- Thérapie ciblée
- Grande spécificité d’action envers les cellules tumorales et permettent d’obtenir des index thérapeutiques plus larges et par conséquent, une moindre toxicité
- Peuvent être couplés à la chimiothérapie conventionnelle ou à la radiothérapie permettant d’obtenir une action additive, voire synergique, des deux modes de traitement
- Interfèrent avec des cibles moléculaires spécifiquement présentes sur les tissus tumoraux (cibles principalement situées sur les cellules tumorales, mais également sur les cellules endothéliales vasculaires formant les néovaisseaux)
Dans quelles circonstances avons-nous recours à l’hormonothérapie?
- Pour traiter les cancers hormonodépendants (sein et prostate)
Dans quelles circonstances est utilisé le glucorticoïde?
- La prednisone est le glucocorticoïde le plus souvent utilisé dans la chimiothérapie anticancéreuse et est largement utilisé dans le traitement combiné des leucémies et lymphomes
Nommez des antagonistes des hormones
- Tamoxifène
- Torémifène
- Flutamide
Comment fonctionne le tamoxifène?
- Modulateur sélectif des récepteurs d’oestrogène
- Bloque la liaison des oestrogènes aux récepteurs des cellules cancéreuses sensibles aux oestrogènes dans le tissu mammaire
- Utilisé pour le carcinome mammaire aux récepteurs positifs
- Possède des effets préventifs chez les femmes ayant un risque élevé de cancer du sein
Effets indérisables:
* En raison de son activité agoniste dans l’endomètre, augmente le risque d’hyperplasie de de néoplasie endométriales (cancer utérus)
* Nausées, vomissement, bouffée de chaleur, saignements vaginaux et thromboses veineuses
Quel médicament est un antagoniste des récepteurs d’oestrogène utilisé dans le cancer du sein avancé?
Torémifène
Qu’est-ce que le flutamide?
- Antagoniste des récepteurs androgènes utilisé dans le carcinome prostatique
- Utilisé pour diminuer les effets de la testostérone et de la dihydrotestostérone en interférant avec leurs récepteurs
Effets indésirables:
* Gynécomastie
* Bouffées de chaleur
* Dysfonctions hépatiques
Qu’est-ce que les analogues de l’hormone de libération de gonadotrophine?
- Leuprolide, Goséréline et Nafaréline sont des agonistes de GnRH, efficaces contre les carcinomes prostatiques
- Stimulent les récepteurs à GnRH, menant à leur désensibilisation et la diminution de sécrétion de LH et FSH (donc moins d’oestrogène)
- Administrés à des doses constantes de manière à maintenir des taux sanguins stables
- Inhibent la libération de l’hormone lutéinisante (LH) et l’hormone folliculo-stimulante (FSH)
- Le Leuprolide peut provoquer des douleurs osseuses, une gynécomastie, une hématurie, une impuissance et une atrophie testiculaire
Pourquoi les agonistes de la GnRH sont surtout utilisés pour traiter le cancer de la prostate?
- Chez l’homme, la LH produit de la testostérone, qui peut entrer dans les cellules de la prostate, où la 5a-réductase la métabolise en métabolite plus puissant, la dihydrotestostérone
- La dihydrotestostérone se lie aux récepteurs androgènes qui vont se dimériser et se déplacer dans le noyau, pour activer des gènes qui encouragent la prolifération
- Puisque les agonistes de la GnRH stimulent la glande pituitaire, ça cause une augmentation des niveaux de testostérone, de qui peut parfois faire grossir le tumeur;
-Dans ce cas, on donne un antagoniste de GnRH pour les premières semaines (réaction flambée tumorale)
Quel est le mécanisme des inhibiteurs de l’aromatase?
- L’Anastrozole et le Létrozole inhibent l’aromatase (enzyme dans tissus adipeux et hépatiques), une enzyme qui catalyse la conversion de l’androstènedione (précurseur andronergique) en estrone (hormone estrogénique)
-Estrone + Estradiol = oestrogènes actifs - Utilisé pour cancer du sein avancé
Effets indésirables:
* Nausées
* Diarrhées
* Bouffées de chaleur
* Douleurs osseuses et dorsales
* Dysnpées
* Oedèmes périphériques
Qu’est-ce que l’Asparginase?
- Accélère la dégradation de l’asparagine
- Agit à la phase G1
- Pour les patients avec une leucémie, on donne de la pegaspargase (Asparaginase + glycolpolyéthylène) pour éviter les réactions allergiques
Qu’est-ce que l’Abiraterone?
- Médicament utilisé dans le cancer de la prostate qui ne répond pas aux anti-androgènes (Flutamide)
- Cible la CYP450-17alpha-hydroxylase (CYP17A1) qui est présente dans les cellules cancéreuses testiculaires, surrénales et prostatiques
- La CYP17A1 est responsable de la conversion de précurseurs andronergiques en testostérone
- Abiratenone inhibe la CYP17A1, diminuant les taux de testostérone et autres androgènes
Vrai ou faux? Dans un contexte de soins palliatifs, la fréquence et l’intensité doivent être maintenus autant que possible
Faux. Il est courant de diminuer la dose pour éviter les effets toxiques
Quelles sont les différentes toxicité des anticancéreux?
- Nausées et vomissement
- Toxicité gastro-intestinale
- Toxicité hématologique
- Toxicité dermatologique
Par quoi sont provoquées les nausées et les vomissements?
- Par la stimulation d’au moins 2 récepteurs du SNC, le sous-type 3 de la 5-hydroxytryptamine (5HT3) et le sous-type 1 de la neurokinine (NK1)
- Peuvent être anticipés, aigus ou retardés
Que pouvez-vous dire sur la toxicité gastro-intestinale?
- Les effets indésirables affectent les cellules à croissance rapide, telles que la muqueuse, de la bouche au tractus gastro-intestinal
- Les symptômes buccaux vont d’une légère douleur buccale à des ulcérations franches
- Il n’est pas rare que des infections à Candida ou à Herpès simplex se superposent aux ulcérations buccales
- Une mauvaise hygiène buccale et la présence de caries ou de maladies parodontales est un facteur de risque important pour le développement d’une inflammation de la muqueuse buccale
- Légers symptômes de selles molles à une diarrhée potentiellement mortelle entraînant déshydratation et déséquilibres électrolytiques
Médicaments les plus associés:
-Cytarabine
-5-fluorouracile
-Méthotrexate
Qu’est-ce que la toxicité hématologique?
- La plupart des anticancéreux sont toxiques pour les cellules souches de la moelle osseuse, induisant une neutropénie, anémie et/ou thrombocytopénie avec leurs conséquences;
-Risque infectieux
-Intolérence à l’effort du à l’hypoxémie et effet sur la pompe cardiaque (anémie)
-Risque hémorragique
Qu’est-ce que la toxicité dermatologique?
- Les complications dermatologiques peuvent inclure une hyperpigmentation, une alopécie, une photosensibilité, une modification des ongles, un érythème acral et des éruptions cutanées généralisées
Érythème acral:
-Syndrome main-pied souvent associé à l’administration de Cabécitabine, de 5-fluorouracile et de Doxorubicine liposomale, et se manifeste par des paumes ou plantes douloureuses accompagnées d’érythèmes, évoluant vers des cloques, une desquamation et une ulcération
