MOM A 6 PATOLOGÍA MOLECULAR EN LA CLÍNICA DE LOS TUMORES HEMATOLÓGICOS Flashcards
1
Q
criterios de clasificación de linfomas integran:
A
datos morfológicos, datos clínicos, datos sobre el inmunofenotipo y datos genéticos. Estos últimos aumentan la fiabilidad y reproducibilidad de los ensayos, por lo que facilitan el diagnóstico diferencial.
Los estudios moleculares son importantes cuando la morfología o el inmunofenotipo no son concluyentes, en proliferaciones linfoides de células T, en pacientes inmunodeprimidos o post-transplantes y para la monitorización y estadiaje de la enfermedad.
2
Q
¿Por qué solo los linfoblastos de células B y T expresan Ig y TCR?
A
son los únicos capaces de hacer el reordenamiento cromosómico para que se unan una región V, una región D y una región J, que junto a la región constante forman la Ig o el receptor TCR de baja afinidad.
3
Q
¿Cómo se consigue que un receptor TCR sea afín a un antígeno?
A
La exposición a antígeno es la que aumenta la afinidad del receptor TCR o de la Ig mediante dos procesos: la hipermutación somática (la adquisición de nuevas mutaciones en la región variable) y el cambio de clase (el intercambio de la región constante por otra para crear TCR o Ig de distinas clases).
4
Q
¿qué mutaciones somáticas dan mejor pronóstico en linfomas?
A
Los linfomas con mutaciones somáticas en la región variable tienen mejor pronóstico que los linfomas sin mutaciones somáticas, ya que en el primer caso el crecimiento y supervivencia de las células tumorales es dependiente de la presencia de antígeno.
5
Q
Reordenación estereotipada:
A
en algunas neoplasias el reordenamiento cromosómico sigue un patrón definido. Esto es un dato patológico muy importante, porque el reordenamiento cromosómico de la región variable en linfoblastos es completamente aleatorio. Este patrón similar en varios pacientes con una misma neoplasia puede deberse a un antígeno común.
6
Q
Estudios de clonalidad:
A
Análisis de TCR/Ig por PCR: Esta técnica permite distinguir entre una proliferación linfocitaria normal y una neoplásica. Al amplificar la región variable de TCR o Ig y analizar el patrón de bandas en una electroforesis, se puede determinar si la población de linfocitos es heterogénea (normal) o homogénea (neoplásica). Un patrón homogéneo, con una banda ancha y localizada, sugiere una clona expandida característica de las neoplasias.
7
Q
¿cómo se explica la variabilidad de las Ig o de los TCR?
A
En el gen de estos receptores antigénicos hay 44 regiones V, 27 regiones D y 6 regiones J, por lo que se obtiene una probabilidad casi nula de que dos linfocitos en el mismo organismo tengan la misma reordenación cromosómica. En este sentido, es muy fácil detectar una neoplasia, ya que en este caso se detectan linfocitos con el mismo reordenamiento.
8
Q
Causas falsos positivos estudios de clonalidad
A
o Si la población linfoide empleada en el estudio es minoritaria
o La respuesta a un antígeno en situaciones de inmunidad alterada o por infecciones bacterianas, la población clonal seleccionada para ese antígeno se amplifica para atacar al antígeno.
o Un aumento proliferativo asociado a la edad (a partir de los 80 años es muy probable encontrar poblaciones clonales en sangre pero que no implican una neoplasia).
o Celiaquía.
o Enfermedades crónicas autoinmunes, etc.
9
Q
¿Qué procesos maduran los linfocitos B?
A
La maduración de los linfocitos B implica cambios morfológicos, selección antigénica, reordenamiento genético de inmunoglobulinas e hipermutación somática tras la exposición a antígenos. Las neoplasias B se clasifican según su parecido con estos estadios
10
Q
¿Qué limita los estudios de clonalidad?
A
La sensibilidad no es muy alta debido a la variabilidad del gen y los primers empleados para PCR pueden no alinearse bien con el DNA del paciente. Además, falsos positivos pueden surgir en situaciones como inmunidad alterada o la edad
11
Q
término linfocitosis B monoclonal o MBL
A
presencia de una expansión clonal, variable en número y características, de linfocitos B maduros en la sangre periférica (SP) de individuos aparentemente sanos, en número inferior a 5 x 10(9) células B clonales/L, y en ausencia de otros signos o síntomas asociados a una enfermedad linfoproliferativa de células B periféricas/maduras. Desde el año 2008, la MBL ha quedado incluida en la clasificación de las neoplasias de células linfoides B maduras de la Organización Mundial de Salud (OMS), como un subtipo específico de enfermedad linfoproliferativa crónica, vigente también en las clasificaciones de la OMS y del Consorcio Internacional (ICC) de 2022.
12
Q
Identificación de células B clonales en sangre periférica y diagnóstico de MBL.
A
El inmunofenotipado por citometría de flujo constituye en la actualidad la técnica de elección para la detección de células B clonales en la SP de sujetos aparentemente sanos
para el diagnóstico definitivo de clonalidad B se requiere habitualmente de la demostración de la existencia de un reordenamiento (clonal) de los genes de las inmunoglobulinas (Igs) común a todas las células B de tipo MBL, la demostración de la existencia de restricción en la expresión de las cadenas ligeras de las Igs k o L, junto a un fenotipo aberrante (p.ej. expresión elevada de CD5 junto a CD20lo) en las células B expandidas, se considera evidencia suficiente
13
Q
MBL se clasifica según
A
el fenotipo y número de células B clonales detectadas en SP.
14
Q
De acuerdo con el fenotipo de las células B, la MBL puede subclasificarse en:
A
i) MBL tipo leucemia linfática crónica (LLC):
+típica: CD5+ CD20lo, sIglo y CD79blo
+atípica: CD5 + CD20 + y/o, sIg+ y/o CD79b+
ii) MBL tipo no-LLC, cuando las células B clonales expandidas muestran un fenotipo CD5-.
15
Q
Clasificación MBL según recuento
A
en linfocitosis B monoclonal de bajo recuento
(MBLlo) y MBL de alto recuento (MBLhi), según se observen en SP <0.5 x 10()) linfocitos B monoclonales/L, o entre 0.5 y <5 x 10(9) células B clonales/L, respectivamente.
16
Q
Prevalencia MBL en mayores de 40 años
A
entre 3.5% y 25% de todos los sujetos.
Así, mientras que afectaría a cerca del 3-10% de los adultos menores de 60 años, a partir de la década de los 60, la frecuencia de sujetos con MBL se incrementaría de forma significativa hasta alrededor del 20-35% de los mismos.
17
Q
Significado clínico de la MBL
A
- MBLhi a LLC: Rawstron et al. reportaron una progresión anual de MBLhi a LLC que requiere tratamiento de aproximadamente 1-2%.
- MBLhi como precursor: Landgren et al. demostraron que casi todos los pacientes con LLC habían tenido previamente MBLhi, estableciendo una relación directa y secuencial entre ambas.
- Mayor riesgo: Tanto Rawstron como Landgren evidenciaron un mayor riesgo de infecciones y mortalidad en pacientes con MBLhi, aunque no se cuantificó el porcentaje exacto.
- Mecanismos desconocidos: A pesar de estos hallazgos, los mecanismos precisos detrás de la progresión y el mayor riesgo de infecciones en pacientes con MBLhi aún no se comprenden completamente.
En pocas palabras: La MBLhi es un precursor de la LLC, con una tasa de progresión anual baja pero significativa. Los pacientes con MBLhi tienen un mayor riesgo de infecciones y mortalidad, aunque se necesita más investigación para comprender por qué.
18
Q
¿Puede la MBL low pasar a LLC?
A
La MBLlo muestra clones B persistentes, duplicando su tamaño en 7 años, con alteraciones genéticas de LLC, pero rara evolución a MBLhi o LLC (<0,2%/año). Las alteraciones asociadas a mal pronóstico son raras en MBLhi e indetectables en MBLlo. No hay marcadores genéticos que diferencien MBL de LLC.
19
Q
Importancia clínica MBL low
A
Aunque la MBLlo progresa lentamente, se vincula a infecciones graves, segundas neoplasias y menor supervivencia. Estos efectos negativos son independientes de otras enfermedades comunes. La patogenia de la MBLlo es clave para comprender esta asociación y diseñar estrategias terapéuticas.
20
Q
A favor de la implicación de una respuesta inmune en el origen de la MBL estarían, entre otros hallazgos:
A
i) uso de BCRs estereotipados, especialmente en MBL multiclonal
ii) activación (fosforilación) de proteínas asociadas a vías de señalización mediadas por BCR y otros correceptoras B (p.ej. CD19/CD81/CD21)
iii) un predominio de clones B con secuencias IGHV mutadas.
No obstante, la frecuencia de clones con IGHV mutado desciende de forma significativa desde sujetos con MBLlo (70-98%) a la LLC (40%-65%, según el estadio clínico de la enfermedad), lo que apunta hacia una mayor propensión a una tasa de progresión más elevada, de aquellos clones que presentan un BCR no mutado, y en su caso, la implicación de algunos subtipos especiales de antígenos o de factores de predisposición genética, tal como ha sido sugerido por Kikushige y colaboradores en 2011.
21
Q
Progresión de MBL a LLC
A
La MBLhi tiene una tasa de progresión a LLC de 1-2% al año, y se considera un estadio previo a la LLC. La MBLlo raramente evoluciona a LLC (<0,2% al año), pero puede preceder el desarrollo de MBLhi
22
Q
Ontogenia de la MBL
A
El origen y los mecanismos de la MBL son desconocidos. Se ha asociado a una respuesta inmune y al uso de receptores de célula B estereotipados. La MBLlo multiclonal podría ser un estadio temprano en el desarrollo de MBL
23
Q
Inmunodeficiencia en MBL
A
Se asocia a una disminución de la producción de linfocitos B y una respuesta B más restringida. Hay un aumento de infecciones y segundas neoplasias, y una respuesta inmune alterada frente a patógenos comunes
24
Q
Linfomas T más frecuentes
A
los linfomas T periféricos (PTCL) son los más comunes en Europa y Norteamérica.
Los PTCL más frecuentes en nuestro medio son el linfoma T periférico NOS, el linfoma T angioinmunoblástico y el linfoma anaplásico T de células grandes.
25
Curso clínico linfomas T
Los PTCL suelen tener una presentación clínica heterogénea, siendo frecuente la afectación extranodal y un curso clínico agresivo. No se han identificado factores clínicos pronósticos de enfermedad grave y mortalidad en los PTCL.
26
Posibles biomarcadores pronósticos en linfomas T
proteína fusión ALK, el reordenamiento DUSP22, mutaciones en GATA3 y TBX1 y el fenotipo T helper. Aunque la capacidad predictiva pronostica de estos biomarcadores se ha validado en algunos estudios, su utilización en la práctica clínica asistencial es limitada para la mayoría de ellos puesto que aún no están disponibles en todos los centros.
27
Tratamiento primera línea linfomas T
El tratamiento de primera línea es similar al de los linfomas B de célula grande, siendo el esquema CHOP +/- Etopósido el más utilizado. Con esta estrategia, se consigue una respuesta completa en el 50% de los pacientes. Como la tasa de recaída precoz es muy alta, muchos centros consolidan la respuesta a la primera línea con un trasplante autólogo de células madre.
28
Nuevo estándar primera línea linfoma anaplásico de célula grande
CD30+
Brentuximab Vedotin + CHP es el nuevo estándar de tratamiento de primera línea del linfoma anaplásico de célula grande en Europa, estando aprobado para los LTP CD30 + en Estados Unidos, Canadá y Australia.
29
¿Cómo influye el fenotipo de célula T en el pronóstico?
Existen dos variantes biológicas principales de PTCL-NOS: el subgrupo TBX21 (mejor pronóstico) y el subgrupo GATA3 (peor pronóstico). También hay subtipos con fenotipo de células T foliculares helper (TFH) diferente a PTCL NOS y AITL
30
¿Qué es el estudio ECHELON-2 y qué resultados obtuvo?
El estudio ECHELON-2 evaluó Brentuximab Vedotin + CHP frente a CHOP en primera línea de linfomas T CD30+. El grupo con A+CHP mostró una mejor tasa de supervivencia libre de progresión a 3 y 5 años
31
¿Qué papel juega el trasplante en el tratamiento de PTCL?
Muchos centros consolidan la primera línea con un trasplante autólogo de células madre debido a la alta tasa de recaída. El alotrasplante es una opción curativa en la recaída. No hay estudios que demuestren el beneficio del trasplante autólogo
32
¿Qué nuevos fármacos se utilizan en PTCL refractarios o en recaída?
Se están usando nuevos fármacos como Romidepsina, Belinostat, Palatraxate, así como Brentuximab Vedotin en linfomas T CD30+. Estos fármacos a menudo se usan en combinación con quimioterapia. El inhibidor de EZH2 Valemetostat también muestra resultados prometedores
33
Linfoma más frecuente
LInfoma de Hodgkin
34
Linfoma no Hodgkin más frecuente
linfoma B difuso de célula grande
35
Subtipos LBDCG
La forma más frecuente de LBDCG es el LBDCG NOS. Se identifican dos subgrupos moleculares, el GCB y el ABC, con diferente pronóstico clínico. Existen diferentes métodos para evaluar el tipo GCB-ABC (no GCB) que incluyen técnicas de inmunohistoquímica y PCR cuantitativa digital.
36
El Linfoma B de alto grado/LBDCG doble hit se caracteriza por:
la presencia de reordenamientos concurrentes de los genes MYC y BCL2. Para su diagnóstico es necesario realizar técnicas de FISH en el tejido tumoral.
37
concepto de linfoma de la zona oscura (dark zone B cell Lymphoma)
incluye tumores con perfil genético de célula B del centro germinal como son el linfoma de Burkitt, el Linfoma B con alteraciones en 11q, los linfomas B de alto grado /LBDCG con doble hit (MYC&BCL2) y los linfomas B de alto grado NOS.
38
Como se evalual el pronóstico del LBDCG
Con el Índice Pronóstico Internacional (IPI)
39
LBDCG extraganglionares: mutaciones
Los linfomas B de célula grande extraganglionares, como el testicular, cerebral y cutáneo, presentan mutaciones en MYD88, CD79B y PIM1, caracterizando el subtipo MCD. Estas mutaciones son im
40
Linfoma plasmablástico:
alteraciones en MYC, JAK/STAT, MAPK/ERK, NOTCH, TP53.
Infrecuente y agresivo
41
Linfoma B de alto grado con 11q
El linfoma B de alto grado con alteraciones en 11q presenta células similares a las del linfoma de Burkitt pero sin sobreexpresión de MYC. Tiene un perfil mutacional diferente al del linfoma de Burkitt y DLBCL GCB
42
LBDCG con IRF4
jóvenes, patrón folicular, buen pronóstico con quimioterapia. sin translocaciones MYC y BCL2
43
LBDCG primario del SNC
fenotipo no GCB, y son frecuentes mutaciones en MYD88 y CD79B
44
Características clinicas síndromes mielodisplasicos
Los síndromes mielodisplásicos (SMD) comprenden un conjunto de insuficiencias medulares
crónicas relativamente comunes en la práctica diaria. Generalmente ocurren en personas
mayores de 50 años, que se manifiestan generalmente como mono, bi o pancitopenia con
alteraciones morfológicas y dishematopoyéticas que evolucionan a leucemia aguda (AL) en un
porcentaje variable (20-30%).
45
Los SMD se clasificaron previamente en cinco subtipos
morfológicos propuestos por el grupo cooperativo FAB (francés-estadounidense-británico)
(Bennett et al., 1985):
anemia refractaria simple (AR), anemia refractaria con sideroblastos
anillados (RARS), anemia refractaria con exceso de blastos (RAEB), anemia refractaria con
exceso de blastos en transformación (RAEB-t) y leucemia mielomonocítica crónica (CMML). Los
criterios para esta clasificación se basan en el porcentaje de blastos en la médula ósea y la
sangre periférica, el número absoluto de monocitos circulantes, la presencia de barras Auer y la
proporción de sideroblastos en anillo, todo junto con características morfológicas y
dishematopoyéticas variables
46
Recientemente, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha
propuesto una nueva clasificación, que establece las siguientes entidades para los SMD:
anemia refractaria
con o sin sideroblastos en anillo, citopenia refractaria con mielodisplasia multilínea, anemia
refractaria con exceso de blastos y síndrome 5q (Brunning et al., 2008
47
tasa de detección de anormalidades
cromosómicas en el SMD varía entre:
30 y 50% dependiendo de la serie presentada
48
Notablemente, las anormalidades más
frecuentes en el SMD ocurren en forma de:
monosomía o deleción en los cromosomas 5 y 7, y como
trisomía 8 en el cromosoma 8. Otras alteraciones involucran 1q, 3q21-26, 11q, 12p y 17p (Solé
et al., 2005, Haase et al., 2007; Pozdnyakova et al., 2008). La detección de translocaciones
equilibradas es muy rara (<1%) y el hallazgo de cariotipos complejos (tres o más anomalías
citogenéticas) se observa en el 25% de los casos con un cariotipo anormal.
49
Implicación 3q21-3q26
Esta alteración se pudo observar en MDS y también en pacientes con AML (Brunning et al., 2008). La participación de las bandas 3q21 y 3q26 en MDS se observa en aproximadamente el 2% de los pacientes. Las alteraciones más frecuentes son: inv(3)(q21q26) /EVI1, t(3;5)(q25;q34)/EVI1-MLF1, t(3;3) (q21;q26) / MDS1-EVI1. La mayoría de los pacientes presentan un exceso de blastos y un porcentaje significativo (30-50%) son pacientes con antecedentes de tratamiento previo. Una dismegacariopoyesis marcada es un signo notable en pacientes con esta anomalía, y en el 50% de los casos hay un recuento normal de plaquetas, mientras que el 30% de los casos presentan un recuento elevado de plaquetas. La respuesta al tratamiento es baja con un pronóstico de supervivencia corto
50
Implicación 3q21-3q26
Esta alteración se pudo observar en MDS y también en pacientes con AML (Brunning et al., 2008). La participación de las bandas 3q21 y 3q26 en MDS se observa en aproximadamente el 2% de los pacientes. Las alteraciones más frecuentes son: inv(3)(q21q26) /EVI1, t(3;5)(q25;q34)/EVI1-MLF1, t(3;3) (q21;q26) / MDS1-EVI1. La mayoría de los pacientes presentan un exceso de blastos y un porcentaje significativo (30-50%) son pacientes con antecedentes de tratamiento previo. Una dismegacariopoyesis marcada es un signo notable en pacientes con esta anomalía, y en el 50% de los casos hay un recuento normal de plaquetas, mientras que el 30% de los casos presentan un recuento elevado de plaquetas. La respuesta al tratamiento es baja con un pronóstico de supervivencia corto
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Deleción 5q
relacionada con una entidad clínica muy específica caracterizada por afectar a pacientes con anemia refractaria (AR), generalmente mujeres con una edad promedio de 65 años, con una supervivencia prolongada, que a nivel citológico presentan hipolobulación megacariocítica, normal o recuento elevado de plaquetas, anemia macrocítica e hipoplasia de glóbulos rojos en la médula ósea (Van den Berghe et al., 1985; Solé et al., 2005, Haase et al., 2007, Brunning et al., 2008).
En estos pacientes, la progresión a leucemia aguda es rara. Los pacientes con deleción 5q como única anomalía presentan las características típicas del llamado síndrome 5q; Esto involucra a mujeres mayores con anemia macrocítica, trombocitosis, megacariocitos hipolobulados y un progreso clínico favorable. El estudio de Mallo et al. (2011) muestra que el pronóstico de los pacientes con cromosoma 5q depende de la complejidad más que del porcentaje de blastos en la médula ósea u otros parámetros. Por lo tanto, un mayor número de alteraciones acompañantes representa un peor pronóstico, señalando que los pacientes con 5q- como la única alteración tienen el mismo pronóstico que los pacientes con 5q- más una alteración adicional. En los últimos años, un nuevo medicamento llamado Lenalidomida ha demostrado una gran eficacia en pacientes con MDS y deleción 5q, no solo como una anormalidad única, sino también cuando se asocia con otras anormalidades citogenéticas. Por lo tanto, en pacientes con SMD y en los casos en que no se observa deleción 5q mediante métodos citogenéticos convencionales, la implementación de FISH (hibridación fluorescente in situ) con la sonda 5q puede estar indicada para descartar la deleción 5q (Mallo et al. al., 2008) pudiendo detectar dicha anormalidad en un mayor número de pacientes
52
Monosimia 7 o deleción 7q
muy común en el SMD, la supresión de la monosomía 7 o 7q en niños y adultos, se caracteriza por una fase inicial con médula ósea hipoproliferativa y citopenia refractaria con quimio taxis neutrófilos defectuosos, infecciones recurrentes y progresión gradual hacia un síndrome mieloproliferativo que progresa terminalmente leucemia aguda no linfoblástica (Solé et al., 2005, Haase et al., 2007). Esta alteración es muy común en pacientes con SMD y LAM (leucemia aguda mieloblástica) secundaria a agentes alquilantes. Recientemente, la nueva propuesta de Schanz et al. (xxxxen prensa) demuestra que los pacientes con monosomía 7 tienen un peor pronóstico que los pacientes con deleción del cromosoma 7q.
53
Trisomía del 8
la trisomía 8 es la anormalidad citogenética más común en estos pacientes con SMD (Haase et al., 2007; Pozdnyakova et al., 2008). La trisomía 8 fue la anomalía cromosómica numérica más observada en la experiencia del grupo español (Sole et al. 2005). Esta alteración puede aparecer como una anomalía única o asociada con otras anormalidades. La trisomía 8 es más común en mujeres que en hombres (11% frente a 5%), más frecuentemente en SMD primario que en secundario, y afecta a pacientes de edad avanzada.
el IPSS (International Prognostic Scoring System) (Greenberg et al., 1997), como la serie más reciente que incluye resultados citogenéticos (Solé et al., 2005, Haase et al., 2007; Pozdnyakova et al., 2008) trisomía del cromosoma 8 está incluido en la categoría de pronóstico intermedio
54
Deleción 12p
Esta alteración es común en pacientes con SMD y leucemia aguda secundaria y se ha detectado principalmente en pacientes con LAM y se asocia con otras anormalidades citogenéticas (Solé et al., 2005). En la serie de Solé et al. (2005), la pérdida del brazo corto del cromosoma 12, aunque se observó en pacientes con EB, se ha asociado con un buen pronóstico
55
Isocromosoma 17q
serie de GCECGH (grupo cooperativo español de citogenética hematológica), es interesante notar el hallazgo del isocromosoma i(17)(q10) como la única anomalía citogenética en 12 pacientes (Solé et al., 2005). Normalmente, la presencia de i(17q) se observa en cariotipos complejos. Tres pacientes con datos accesibles sobre estudios clínicos fueron consistentes con el perfil clínico y biológico descrito en la literatura: hombres mayores, con hepato o esplenomegalia, médula ósea hipercelular, además de basofilia, eosinofilia y megacariocitos dismórficos y con una respuesta clínica deficiente (la mayoría de los casos progresan a LAM y tienen una supervivencia más corta). En cuanto al valor pronóstico, el grupo español (Solé et al., 2005) sugiere un pronóstico pobre para este trastorno, mientras que el grupo alemán (Haase et al., 2007) lo clasifica dentro del pronóstico intermedio. La nueva propuesta incluida en el IPSS-R (Schanz et al., 2011; Greenberg et al., 2012) abarcará las alteraciones dentro del pronóstico intermedio.
56
. Alteraciones citogenéticas más frecuentes en SMD “de novo”
5q- o del(5q)
7q- o del(7q)
-7
+8
i(17)(q10)
del(20q)
-Y
57
Alteraciones citogenéticas de mal pronóstico en SMD
MALO
der(3)(q21/q26),
-7 como única alteración,
cariotipo con 3 alteraciones
, -7/7q- con una alteración acompañante
MUY MALO
Cariotipo con >3 alteraciones citogenéticas
58
Alteraciones citogenéticas de mal pronóstico en SMD
MALO
der(3)(q21/q26),
-7 como única alteración,
cariotipo con 3 alteraciones
, -7/7q- con una alteración acompañante
MUY MALO
Cariotipo con >3 alteraciones citogenéticas
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En el caso del mieloma múltiple, ¿para qué es especialmente útil el NGS?
donde la NGS ha demostrado su mayor utilidad es en la detección de la enfermedad residual mínima (ERM) con niveles de sensibilidad de 10-6 a través de la secuenciación de los loci IGH, IGK e IGL.
60
Translocaciones cromosómicas en el mieloma múltiple
Las translocaciones más comunes afectan al gen IGH (14q32), que se transloca a diversos oncogenes cuya expresión se eleva bajo la influencia del potente “enhancer” de IGH. Estas traslocaciones del gen IGH (14q32) a diferentes regiones del genoma se observan hasta en el 50% de los pacientes. Las más frecuentes son: la t(11;14), detectada en el 15-20% de los casos, que origina un aumento de la expresión de la ciclina D1; la t(4;14), que aparece aproximadamente en el 12% de los MM y que tiene como resultado la desregulación simultánea de 2 genes, el receptor 3 del factor de crecimiento fibroblástico (FGFR3) y el “nuclear receptor binding SET domain protein 2” (NSD2); y la t(14;16), observada como mucho en el 5% de los MM, que conlleva un aumento de la expresión del oncogén MAF.
La translocación t(4;14) se ha asociado a pronóstico desfavorable en numerosos estudios. No obstante, el uso de bortezomib consigue anular en algunos casos su repercusión negativa en la supervivencia, por lo que el significado pronóstico de esta traslocación puede verse redefinido en los próximos años. La t(14;16) se incluye en la mayoría de las estratificaciones pronósticas como un marcador genético de alto riesgo, aunque hay estudios que no demuestran su valor pronóstico independiente. La t(11;14) no tiene implicaciones pronósticas, pero su detección puede ser útil puesto que se correlaciona con una mayor sensibilidad al inhibidor de BCL2, venetoclax. En el MM también se detectan reordenamientos del oncogen MYC, en el 15-20% de los casos, a un amplio abanico de genes. Aunque no existe unanimidad en cuanto al valor pronóstico de las alteraciones del oncogén MYC, los últimos estudios demuestran supervivencias más cortas en los pacientes con reordenamientos de MYC, particularmente cuando implican a los genes de las inmunoglobulinas.
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Anomalías número de copias en mieloma múltiple
Habitualmente la célula mielomatosa gana y pierde cromosomas completos o regiones cromosómicas que hacen que casi todos los MM sean aneuploides. Según el estado de ploidía, el MM se suele clasificar en hiperdiploide y no hiperdiploide.
El grupo hiperdiploide (H-MM), que representa aproximadamente el 50% de todos los casos de MM, se caracteriza por la presencia de trisomías que suelen afectar a los cromosomas impares. La hiperdiploidía parece ser un evento temprano en la evolución del MM, ya que se ha descrito en la gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS). El grupo de MM no hiperdiploide (NH-MM) incluye casos hipodiploides (hasta 44/45 cromosomas), pseudodiploides (44/45 a 46/47) y casi tetraploides (más de 74). Los NH-MM se caracterizan frecuentemente por la pérdida de los cromosomas 13, 14, 16 y 22. Varios estudios han demostrado que los MM hiperdiploides tienen una mayor supervivencia que los pacientes con otras aneuploidías. Sin embargo, no todas las trisomías tienen el mismo impacto en la supervivencia; en particular, las trisomías de los cromosomas 3 y 5 influirían más favorablemente en el pronóstico. Por el contrario, el grupo no hiperdiploide se asocia a rasgos clínicos más agresivos y supervivencias significativamente más cortas, especialmente los que presentan cariotipos hipodiploides, sin que la introducción de nuevos fármacos haya cambiado estos resultados.
El cromosoma que más se ve afectado por ganancias y pérdidas de material genómico es el cromosoma 1: aproximadamente en el 50% de los casos se observan ganancias del brazo 1q y en el 20% se detectan deleciones del brazo 1p. Las ganancias de 1q se han asociado con un mal pronóstico, aunque algunos estudios sugieren que sólo la amplificación de 1q, entendida como más de tres copias, sería de alto riesgo, especialmente en el contexto de un índice pronóstico ISS-3. Las pérdidas de 1p se están confirmando como una de las alteraciones cromosómicas de riesgo más alto. La deleción del brazo corto del cromosoma 17 (17p), donde se ubica el gen TP53, se observa tan solo en el 10% de los pacientes con MM en el momento del diagnóstico, si bien su incidencia aumenta en las recaídas de la enfermedad. Esta alteración sigue siendo uno de los factores pronósticos más desfavorables, especialmente cuando se asocia con mutaciones en el otro alelo lo que conduce a una inactivación bialélica de TP53
62
Mutaciones puntuales mieloma múltiple
Las estrategias de secuenciación masiva han detectado alrededor de 35 mutaciones no silentes por genoma de MM, un número superior al observado en leucemias agudas y muy inferior a los cientos de mutaciones presentes en los tumores sólidos. La secuenciación del exoma y del genoma completo mediante NGS de miles de pacientes con MM ha confirmado la hererogeneidad mutacional en esta enfermedad. A diferencia de alguna otra neoplasia hematológica, en el MM no existe una alteración única y específica, sino que se identifican varios genes recurrentemente mutados. Las mutaciones somáticas más frecuentes son las que afectan a los oncogenes RAS, fundamentalmente KRAS y NRAS. Las mutaciones de FAM46C, DIS3 y TP53 aparecen con una frecuencia de aproximadamente el 10% cada una de ellas. Si se consideran las rutas biológicas en lugar de genes individuales, las vías de señalización que con mayor frecuencia presentan mutaciones en el MM son la vía RAS/MAPK (KRAS, NRAS y BRAF) en el 40% de los casos, la vía NFkB (TRAF3, CYLD y LTB) en el 20%, y las vías de reparación de ADN (TP53, ATM y ATR) en el 15%. Otros genes recurrentemente mutados en MM son PRDM1, IRF4 y SP140, implicados en la diferenciación del linaje B, y los genes supresores de tumores DIS3 y FAM46C cuyo papel en la patogenia del MM es poco conocido
63
Traslocación de leucemia promielocítica aguda LPA
La translocación 15;17 fue la primera alteración específica reconocida entre las LMA (específica de la leucemia promielocítica aguda, LPA). Esta translocación balanceada determina el reordenamiento de los genes PML y RARA, dando lugar al gen hibrido PML/RARA que se constituye en un marcador molecular específico de la enfermedad. La oncoproteína PML/RARA produce un bloqueo de la transcripción y una resistencia a la apoptosis/senescencia de la célula leucémica. Los mecanismos alterados en las células de la LPA se han mostrado reversibles mediante la acción de dos fármacos, ácido trans-retinoico (ATRA) y trióxido de arsénico (ATO), que desbloquean la transcripción y promueven la diferenciación celular y la apoptosis. La evolución en el tratamiento de los pacientes con LPA ha permitido que la combinación de ATRA con quimioterapia o con ATO se alcancen tasas de curación alrededor del 90% o superiores.
64
trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos estaría restringido a ...
los pacientes con un pronóstico intermedio y adverso que tengan una edad y un donante apropiado.
65
Diana gemtuzumab ozogamicina
CD33, para algunas leucemias mieloides agudas
66
La biología del linfoma de Hodgkin explica la sensibilidad a inhibidores del Checkpoint Immune debido a:
a. Mutaciones de STAT6
b. Expresión de CD30
c. Expresión de IRF4
d. Amplificación de 9p24
D
La amplificación de la región 9p24.1 es común en el linfoma de Hodgkin clásico, y esta amplificación incluye los genes PD-L1 (CD274) y PD-L2 (PDCD1LG2), que codifican proteínas que actúan como ligandos para PD-1, una molécula de punto de control inmunitario. Esta amplificación lleva a una sobreexpresión de PD-L1 y PD-L2, lo cual puede inhibir la respuesta inmune antitumoral, haciendo que estos tumores sean especialmente sensibles a los inhibidores de PD-1 o PD-L1, como pembrolizumab o nivolumab.
67
Las respuestas a inhibidores del Checkpoint Immune en linfoma de Hodgkin:
a. Son duraderas
b. Son anecdóticas (raras)
c. Son comparables a las observadas en linfomas de células B, como LLC o linfoma del Manto
d. Son comparables a las observadas en linfomas de células T
A
68
Las respuestas a inhibidores del Checkpoint Immune en linfoma de Hodgkin:
a. Son duraderas
b. Son anecdóticas (raras)
c. Son comparables a las observadas en linfomas de células B, como LLC o linfoma del Manto
d. Son comparables a las observadas en linfomas de células T
A
69
El término ADC se refiere a:
Conjugados anticuerpo -droga
70
El estudio del cariotipo se establece sobre células en:
a. Metafase
b. Anafase
c. Cualquiera de las opciones es correcta
d. Telofase
A metafase
71
Anomalías cromosómicas estructurales son propias de:
a. Neoplasias epiteliales
b. Todas las opciones son correctas
c. Linfomas de células B
d. Linfomas de células T
B) todas
72
Dianas moleculares en desarrollo para leucemia mieloblástica aguda son
IDH2 y FLT3
73
termino de “Consensus Molecular Subtypes defined by Gene Expression”, acuñado por los investigadores del Cancer Centre Amsterdam NKI) se refiere a:
a. Carcinoma de páncreas
b. Linfomas de células B
c. Carcinoma de mama
d. Gioblastoma
C) mama
74
Los linfomas de células T periféricas:
a. Tienen protocolos de tratamiento específicos para cada variante
b. Son un grupo homogéneo de tumores
c. Su clasificación está basada en traslocaciones específicas para cada tipo de neoplasia
d. Tienen un pronóstico desfavorable
D
75
Las mutaciones somáticas encontradas en linfomas B de célula grande:
a. En ningún caso permiten seleccionar terapia
b. Han sido usadas para dividir el 65% de los DLBCL en variantes moleculares
c. Son excepcionales y carecen de relevancia clínica
d. Se distribuyen aleatoriamente entre los diferentes grupos histogénicos
B
76
Indique la opción correcta. BCL2
a. No es una diana terapéutica
b. Regula una quinasa esencial en traducción de señal
c. Es un regulador del ciclo celular
d. Es un inhibidor de apoptosis
D) es un inhibidor de la apoptosis
77
Los cromosomas humanos se ordenan de 1 a 23 de acuerdo a
Su longitud
78
p53 en leucemia linfocítica crónica es:
a. Ambos: marcador pronóstico y marcador predictivo de respuesta a terapia
b. Marcador predictivo de respuesta a terapia
c. Marcador pronóstico
d. Ninguna de las opciones es correcta
A) de mal pronóstico y de lmala respuesta
79
El diagnóstico de un síndrome mielodisplásico se basa fundamentalmente en:
a. Una combinación de todas las opciones
b. Histología
c. Citogenética
d. Morfología
A
80
Alteraciones citogenéticas que definen leucemia mieloide aguda, incluso para porcentajes bajos de blastos son:
a. T8;21 RUNX1RUNX1T1
b. inv(16) or t(16;16) CBFBMYH11
c. Todas las opciones son correctas
d. t(15;17) PMLRARA
C
81
Causas infecciosas de linfomas:
VHH8, VEB (LDBCG), H pilory, VHC (marginal), paludismo
82
What mutations are useful in recognising B-cell lymphoma?
Useful mutations include NOTCH1 (CLL, MCL), ATM (MCL, CLL), and MYD88 (LPL, ABC-DLBCL). Also BRAF (HCL, LCH), BIRC3 (MZL), and CCND1 (MCL)
83
What genetic alterations are seen in primary mediastinal LBCL
Primary mediastinal LBCL often shows gains/amplifications in chromosome 9p24.1, which includes JAK2 and PDL1/L2, and also has REL amplification and STAT6 mutations
84
Receptor de Células B (BCR), Inmunoglobulinas
* Dos cadenas ligeras: kappa o lambda
* Dos cadenas pesadas:
(IgM) (IgD) (IgG) (IgA) (IgE)
* Regiones variables (V) y constante (C)
85
Receptor de Células T (TCR)
* Proteína de membrana
* Heterodímeros:
* Cadenas / (95 %)
* Cadenas / (5 %)
* Regiones variables (V) y constante (C)
* Se asocia a la molécula de CD3
86
Análisis de clonalidad mediante PCR en el diagnóstico de SLP
Factores técnicos que condicionan el resultado
* Diana (gen) utilizado (IGH, IGL, IGK, TCRG, TCRB, TCRA, TCRD)
* Primers empleados (primers consenso vs.
combinaciones de diferentes primers)
* Condiciones de PCR
* Sistema de electroforesis (agarosa, acrilamida, electroforesis capilar&GeneScan)
87
Limitations and pitfalls of molecular clonality studies
* Limited sensitivity, related to normal polyclonal background (between 1%
and 10%)
* Clonality is not equivalent to malignancy
* Ig and TCR gene rearrangements are not markers for lineage
* Pseudoclonality and oligoclonality
* False-positive results
* False-negative results
88
IgVH Somatic Mutation
Related with clinical course and survival in small B-cell lymphomas -> UNMUTATED POOR PROGNOSIS
* CLL
* MZL
* SMZL
* MCL
89
High grade B-cell lymphoma [HGBL],
with rearrangements of MYC and BCL2 and/or BCL6
* 5-15% of DLBCL, NOS
* “starry sky” appearance with a high MiB-1 (which is consistent
with BL), but with larger cells with irregular nuclei and more
prominent nucleoli (which is consistent with DLBCL).
* Aggressive clinical course; extranodal sites: bone marrow and
CNS
* The median survival time is reported to be about 5 months
90
“Parameters” reflecting B-cell MONOCLONALITY:
- Shared unique IGH and IGL gene rearrangement.
- Shared driver genetic alterations, and genetic profiles.
- Shared genetic alterations associated with distinct secondary genetic changes that would reflect subclone formation.
91
Marcadores de LBM tipo LLC para diferenciarlo entre subgrupo atípico y típico
- Typical: CD5+, CD20lo, CD79lo and sIglo
- Atypical: CD5+ and CD20hi and/or CD79bhi and/or sIghi
92
Marcador necesarios para que la LBM sea tipo LLC like
CD5 +
93
Porcentaje de LNH que son T linfomas
10-15%
94
Alteraciones genéticas AITL
TET2 is often mutated but this is particularly frequent (70-80%) in angioimmunoblastic T-cell lymphoma (AITL) and IDH2 R172 mutations appear to be unique for AITL.
95
Factores pronósticos biológicos en linfoma anaplásico
ALK+ y DUSP22 traslocaciones mejor pronóstico
mutaciones TP63 peor pronóstico
96
Two major biological variants of PTCL-NOS are recognized in WHO classification3 :
1.- PTCL-TBX21 subgroup→ resembles T helper type 2 (Th2) cells, with a better prognosis and more frequent mutations in genes that regulate DNA methylation
2.- PTCL-GATA3 subgroup→ derives from Th1 cells, associated with a worse outcome and greater genomic complexity.
97
romidepsina
inhibidor de la histona deacetilasa indicada para el tratamiento del linfoma cutáneo de células T y PCTL (linfoma células T periférico)
98
Linfomas T Periféricos (PTCL)
Son poco frecuentes, pero los más comunes entre los linfomas de células T en Europa y Norteamérica. Suelen presentar afectación extranodal y curso clínico agresivo
99
Linfoma NH más frecuente
DLBCL is the most common type of NHL in adults and accounts for 80% of the agressive lymphomas in that age group
100
GCB and ABC subtypes of DLBCL
hese are two molecular subgroups of DLBCL, identified through techniques such as immunohistochemistry and quantitative PCR. GCB (germinal center B-cell-like) and ABC (activated B-cell-like) have different clinical prognoses. Genetic profiling can further define subgroups within DLBCL with variable associations to GCB-ABC phenotypes
101
MYC and BCL2 rearrangements in DLBCL
The presence of concurrent rearrangements of the MYC and BCL2 genes characterises a high grade/DLBCL double hit lymphoma. These are detected by FISH (fluorescence in situ hybridization) in tumour tissue. These lymphomas are also included in the concept of 'dark zone' lymphomas, which also include Burkitt lymphoma and high grade B-cell lymphomas with 11q alterations
101
High-Grade B-cell Lymphoma with 11q Aberrations
This lymphoma is composed of cells similar to Burkitt lymphoma cells but can also have features of DLBCL. It often affects children and young adults, and is characterized by interstitial gains in 11q23.2-23.3 and losses of 11q24.1-ter. It typically lacks MYC translocations and ID3, TCF3 and CCND3 mutations.
102
Large B-cell lymphoma with IRF4 rearrangement
This is a rare subtype of DLBCL, representing about 0.5% of cases, often found in younger patients. It is characterized by IRF4-Ig rearrangements, typically lacks BCL2 and MYC translocations and has a distinct gene expression profile. Patients generally have a favorable outcome after standard R-chemotherap
103
Primary Diffuse Large B-cell Lymphoma of the CNS (PCNSL)
PCNSL is a lymphoma that arises in the brain, spinal cord, leptomeninges, or eye. The majority of PCNSL cases are of the non-GCB phenotype, with common mutations in MYD88 and CD79B. Diagnosis involves stereotactic biopsy and sometimes CSF analysis
104
Plasmablastic Lymphoma
This is an aggressive lymphoma with a plasma cell phenotype. It is associated with alterations in MYC, JAK/STAT, MAPK/ERK, NOTCH and TP53 pathways. It can occur in HIV-positive patients, post-transplant patients, and immunocompetent individuals. It has a high proliferation rate and often co-expresses MYC and Blimp1
105
¿Debemos incorporar los estudios moleculares en
pacientes con sospecha o diagnóstico de SMD?
A) no deben realizarse
B) son recomendables
C) son obligatorios
C) son obligatorios
to apply the IPSS-M (Bernard et al., NEJM-E, 2022)
106
Specific treatment based on a genetic change:
– MDS and 5q-:
Lenalidomide
107
Specific treatment based on a genetic change:
– MDS and SF3B1:
Luspatercept
108
Specific treatment based on a genetic change:
– MDS and IDH1/2:
Ivosidenib/Enasidenib
109
¿Qué importancia tiene el gen SF3B1 en el SMD?
Mutaciones en el gen SF3B1 son comunes, especialmente en casos de sideroblastos en anillo.
110
Definicion LMA
Alteración de la célula madre hematopoyética
Expansión clonal de precursores mieloides indiferenciados en la médula ósea
Bloqueo de la diferenciación
Aumento de la proliferación
111
Porcentaje de blastos limite LMA y SMD
20%
112
MARCADORES CITOGENÉTICOS en LMA: INV(16);CBFB::MYH11
5-8% de las LMA, pacientes jóvenes
o Diferenciación granulocítica y monocítica
o Pueden presentar sarcomas mieloides (dx o en la recaída)
Buen pronóstico
113
MARCADORES CITOGENÉTICOS en LMA: T(15;17);PML::RARA
o 5-8% LMA, adultos jóvenes
o Asociada a coagulopatía
o Morfología: v. hipergranular y v. microganular (hiperleucocitosis)
o Pronóstico: Favorable (tratamiento ATRA + ATO)
114
MARCADORES CITOGENÉTICOS en LMA: T(9;11);KMT2A::MLLT3
o 2% LMA en adultos
o CID, pueden presentar sarcomas mieloides
o <20% blastos – no se clasifican de LMA (controversia)
o Pronóstico: Intermedio (mejor que otras t(11q))
115
MARCADORES CITOGENÉTICOS en LMA: T(6;9);DEK::NUP214
o 0,7-1,8% de las LMA, pacientes jóvenes (35-44 años)
o Asociado a basofilia (>2% basófilos) y displasia multilínea
o No morfología característica en los blastos
o Pronóstico: Muy mal pronóstico
116
MARCADORES CITOGENÉTICOS en LMA: INV(3);RPN1::MECOM
o 1-2% de las LMA
o Anemia, 7-22% trombocitopenia
o Morfología característica:displasia megacariocítica,displasia
o Citometría: CD34+, CD13+, CD33+, CD117+
o Pronóstico: Muy mal pronóstico
117
MARCADORES CITOGENÉTICOS en LMA: T(8;16)KAT6A::CREBBP
o <1% de las LMA
o Jóvenes (16-75 años), 58% de novo
o Coagulopatía
o Morfología : eritrofagocitosis
o Pronóstico: Muy mal pronóstico (17% supervivencia a los 5 años)
118
LMA NPM1 mutado
o 27-35% LMA adultos
o Anemia, trombopenia, hiperleucocitosis
o Morfología característica: 80-90% monocítica
o Pronóstico: Favorable (si es FLT3-)
o Paciente joven, CN, FLT3-ITD ~ leucemias core-binding factor
o Co-ocurrencia:NPM1, FLT3, DNMT3A – mal pronóstico
119
LMA CEBPA
o 4-9% niños y adultos jóvenes
o Hb alta, trombopenia, LDH baja
o Morfología inespecífica – displasia multilínea en 26%
o Pronóstico:
o Buen pronóstico ~ leucemias core-binding factor
120
LMA CON FLT3 MUTADO
o Incidencia:
o LMA-CN: 20-25% // LPA t(15;17): 30-40% // LMA t(6;9): 70-80%
o LMA con hiperleucocitosis
o Dos tipos de mutaciones:
o FLT3-ITD:
o Duplicación interna en tándem: 3-400 nt
o Ratio alelo mutado/alelo wt >0,5 – mal px
o FLT3-TKD
o Mutación puntual D835 e I836 (también ins y del)
o Pronostico indeterminado
o Tratamiento:
o Inhibidores de FLT3: Midostaurin (1o línea) // Gilteritinib
(resistentes y recaídas)
121
LMA CON TP53 MUTADO
oIncidencia: 6-8%, aumenta con la edad
oFenotipo adverso:
o blastos, citogenética, citopenias
oInestabilidad genómica
o cariotipo complejo y monosómico, recaídas y t-AML (30%).
oSuelen asociar pérdida de función del otro alelo: del(17p)
122
¿Qué son los marcadores citogenéticos?
Los marcadores citogenéticos son alteraciones en el cariotipo, detectadas por técnicas como el FISH que pueden ser numéricas o estructurales. Son importantes para el diagnóstico y pronóstico de la LMA
123
Menciona un marcador molecular frecuente en LMA.
n marcador molecular frecuente es la mutación del gen NPM1. Esta mutación se puede detectar mediante análisis de fragmentos o secuenciación y es un buen marcador de seguimiento de la enfermedad
124
Criterios diagnósticos mieloma múltiple
Componente monclonal presente (a veces ausente); >=10% células plasmáticas en médula ósea; eventos mieloma (CRAB o biomarcadores)
125
Biomarcadores mieloma múltiple
FLC ratio ≥ 100
CP MO ≥ 60%
Lesión focal RMN > 1
126
¿Qué gen se ve afectado en translocaciones comunes en MM?
El gen IGH (14q32), que se transloca a oncogenes, elevando su expresió
127
Traslocaciones más frecuentes MM
t(11;14), 15-20% de los casos, que origina un aumento de la expresión
de la ciclina D1
t(4;14), 12% de los MM y que tiene como
resultado la desregulación simultánea de 2 genes, el receptor 3 del factor de crecimiento fibroblástico
(FGFR3) y el “nuclear receptor binding SET domain protein 2” (NSD2)
t(14;16), < 5% de los MM, que conlleva un aumento de la expresión del oncogén MAF.
128
: ¿Qué cromosoma es afectado por ganancias y pérdidas en MM?
El cromosoma 1, con ganancias en 1q y deleciones en 1p
129
¿Qué gen se encuentra en la deleción 17p?
El gen TP53, cuya deleción se asocia a un pronóstico desfavorable en MM
130
Qué es el CRAB en mieloma múltiple?
Conjunto de síntomas (hipercalcemia, insuficiencia renal, anemia, lesiones óseas)
131
Hairy Cell Leukemia
BRAF V600E
132
HCL-v
50% MAP2K1
133
FL Pediatric Type
50% MAP2K1
134
Waldenstrom M
MYD88 L265P
135
Burkitt Lymphoma
ID3/TCF3 38-68%
136
¿Qué impacto tienen las mutaciones en SF3B1 en CLL?
Las mutaciones en SF3B1, un gen de splicing, se encuentran en el 10% de los pacientes con leucemia linfocítica crónica (CLL) y se asocian con características agresivas
137
¿Qué relevancia tienen las mutaciones en U1 snRNA?
Las mutaciones en U1 snRNA, una molécula involucrada en el splicing, definen un subtipo agresivo de CLL, diferente de los casos con mutación en SF3B1
138
Tratamiento LPA leucemia promielocítica aguda
ATRA, dirigido contra traslocacion PML : RARA
139
¿Qué mutaciones impactan el pronóstico en LMA?
Las mutaciones en NPM1, FLT3-ITD y CEBPA tienen impacto pronóstico en LMA. La mutación FLT3 se asocia a recaídas tempranas
140
Que pasa si el conteo de linfocitos B clonales es 5x10^9/L o más
Si el conteo de linfocitos B clonales es 5x10^9/L o más, se diagnostica Leucemia Linfocítica Crónica (LLC), no Linfocitosis B Monoclonal (MBL). La MBL es pre-maligna, sin síntomas, con menos de 5x10^9/L. LLC requiere evaluación y manejo específico según su progresión y síntomas.
141
Mutación T315I
Mutación en la proteína de fusión BCR:ABL1, que confiere resistencia a los TKIs.
Tiene un tratamiento dirigido: ponatinib
142
Generalidades del Tratamiento LPA
La leucemia promielocítica aguda se trata según sus alteraciones genéticas.
Si tiene t(15;17) PML:RARa se trata con ATRA+/-ATO
Si no lo tiene, se clasifica en riesgo bajo, intermedio i y ii o alto según su cariotipo y otras alteraciones genéticas.
Si es de riesgo bajo o intermedio i solo qt
Si es intermedio ii o alto se hace trasplante o consolidación con citarabina a dosis altas
143
Generalidades del Tratamiento LPA
La leucemia promielocítica aguda se trata según sus alteraciones genéticas.
Si tiene t(15;17) PML:RARa se trata con ATRA+/-ATO
Si no lo tiene, se clasifica en riesgo bajo, intermedio i y ii o alto según su cariotipo y otras alteraciones genéticas.
Si es de riesgo bajo o intermedio i solo qt
Si es intermedio ii o alto se hace trasplante o consolidación con citarabina a dosis altas
144
Riesgo favorable LPA
t(8;21) RUNX1-RUNX1T1
inv(16) o t(16;16) CBFB-MYH11
mutated NPM1 sin FLT3-ITD con cariotipo normal
Mutated CEBPA con cariotipo normal
145
Riesgo intermedio i en LPA
Mutated NPM1 y FLT3-ITD ratio alto con cariotipo normal
NPM1wt y FLT3-ITD ratio baja con cariotipo normal
NPM1 wt sin FLT3-ITD cariotipo normal
146
Riesgo Intermedio II LPA
t(9;11) MLLT3-MLL
Anormalidades genéticas no clasificadas en otro riesgo
147
.
148
Riesgo adverso LPA
NPM1 no mutado y FLT3-ITD con ratio alta
inv(3) o t(3;3) RPN1-EVI1
t(6;9) DEK-NUP214
t(v;11) MLL rearranged
-5 o del(5q)
-7
abnl(17p)
Cariotipo complejo o monosomico
149
Alteraciones a tener en cuenta en LPA con cariotipo normal y sin t(15;17)
NPM1, CEBPA, MLL, FLT3, NRAS y WT1
150
Midostaurina
Aprobado en 1L LMA FLT3 mutado
151
Clasificación linfomas B: los que se originan en el tejido central linfoide B (médula ósea)
Linfoma/leucemia linfoblastica
152
Clasificación linfomas B: los que se originan en el tejido linfoide periférico, posibles localizaciones
Pre centro germinal (área interfolicular)
Centro germinal (área folicular)
Post centro germinal (área perifolicular)
153
Clasificación linfomas B: pre centro germinal
Linfoma de células del manto
154
Clasificación linfomas B: linfomas del centro germinal
Linfomas foliculares
Linfoma de burkitt
Algunos DLBCL
155
Clasificación linfomas B: post centro germinal
Linfomas MALT y de zona marginal
Linfoma linfoplasmatico
CLL
SLL
Algunos DLBCL
156
Linfomas T clasificación: linfomas T del tejido linfoide central T (Timo y médula ósea)
Linfomas/leucemias T linfoblasticas
157
Linfomas T clasificación: los que se originan en el tejido periférico T (bazo, mucosas, sangre periférica, piel, ganglios)
Linfomas T maduros
Linfomas/leucemias NK
158
La reorganización V-D-J es mediada por
un complejo recombinasa en el cual las proteínas RAG1 y RAG2 reconocen y cortan el ADN en las secuencias de señal de recombinación (RSS).
159
Subtipos moleculares de DLBCL NOS
Centro germinal: EZB
UNclassified: BN2
ABC (celulas B activadas): MCD y N1
160
Variables in the CLL-IPI:
-Age >65y
- RAI stage >1
- UnM-IGHV
- β2M >3.5mg/L
- TP53 mut/del
161
CDR3 y LLC
En pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC), se han encontrado grupos de pacientes no relacionados con secuencias genéticas muy similares en una parte específica del receptor de las células B (la región CDR3, que tiene un papel importante en la especifidad antignénica). Esto sugiere que estas células B podrían estar reconociendo un mismo antígeno, lo que sugiere un trigger común, posiblemente infeccioso.
162
¿Qué mutación es comúnmente encontrada en el Linfoma B de célula grande extraganglionar de tipo MCD?
○
a) EZH2
○
b) TP53
○
c) MYD88
○
d) NOTCH1
C
163
¿Cuál de las siguientes alteraciones citogenéticas se considera más frecuente en los síndromes mielodisplásicos (SMD)? a) Trisomía 21 b) Monosomía 7 o deleción 7q c) Translocación (1;7) d) Deleción 12p
B
164
Según las fuentes, ¿qué técnica se recomienda en casos de SMD con cariotipo normal o sin divisiones celulares? a) Cariotipo convencional únicamente b) FISH con sondas 5q y 7q y/o CGH/SNP arrays c) Secuenciación del genoma completo d) M-FISH o SK
B
165
