MOM A 6 PATOLOGÍA MOLECULAR EN LA CLÍNICA DE LOS TUMORES HEMATOLÓGICOS Flashcards
criterios de clasificación de linfomas integran:
datos morfológicos, datos clínicos, datos sobre el inmunofenotipo y datos genéticos. Estos últimos aumentan la fiabilidad y reproducibilidad de los ensayos, por lo que facilitan el diagnóstico diferencial.
Los estudios moleculares son importantes cuando la morfología o el inmunofenotipo no son concluyentes, en proliferaciones linfoides de células T, en pacientes inmunodeprimidos o post-transplantes y para la monitorización y estadiaje de la enfermedad.
¿Por qué solo los linfoblastos de células B y T expresan Ig y TCR?
son los únicos capaces de hacer el reordenamiento cromosómico para que se unan una región V, una región D y una región J, que junto a la región constante forman la Ig o el receptor TCR de baja afinidad.
¿Cómo se consigue que un receptor TCR sea afín a un antígeno?
La exposición a antígeno es la que aumenta la afinidad del receptor TCR o de la Ig mediante dos procesos: la hipermutación somática (la adquisición de nuevas mutaciones en la región variable) y el cambio de clase (el intercambio de la región constante por otra para crear TCR o Ig de distinas clases).
¿qué mutaciones somáticas dan mejor pronóstico en linfomas?
Los linfomas con mutaciones somáticas en la región variable tienen mejor pronóstico que los linfomas sin mutaciones somáticas, ya que en el primer caso el crecimiento y supervivencia de las células tumorales es dependiente de la presencia de antígeno.
Reordenación estereotipada:
en algunas neoplasias el reordenamiento cromosómico sigue un patrón definido. Esto es un dato patológico muy importante, porque el reordenamiento cromosómico de la región variable en linfoblastos es completamente aleatorio. Este patrón similar en varios pacientes con una misma neoplasia puede deberse a un antígeno común.
Estudios de clonalidad:
Análisis de TCR/Ig por PCR: Esta técnica permite distinguir entre una proliferación linfocitaria normal y una neoplásica. Al amplificar la región variable de TCR o Ig y analizar el patrón de bandas en una electroforesis, se puede determinar si la población de linfocitos es heterogénea (normal) o homogénea (neoplásica). Un patrón homogéneo, con una banda ancha y localizada, sugiere una clona expandida característica de las neoplasias.
¿cómo se explica la variabilidad de las Ig o de los TCR?
En el gen de estos receptores antigénicos hay 44 regiones V, 27 regiones D y 6 regiones J, por lo que se obtiene una probabilidad casi nula de que dos linfocitos en el mismo organismo tengan la misma reordenación cromosómica. En este sentido, es muy fácil detectar una neoplasia, ya que en este caso se detectan linfocitos con el mismo reordenamiento.
Causas falsos positivos estudios de clonalidad
o Si la población linfoide empleada en el estudio es minoritaria
o La respuesta a un antígeno en situaciones de inmunidad alterada o por infecciones bacterianas, la población clonal seleccionada para ese antígeno se amplifica para atacar al antígeno.
o Un aumento proliferativo asociado a la edad (a partir de los 80 años es muy probable encontrar poblaciones clonales en sangre pero que no implican una neoplasia).
o Celiaquía.
o Enfermedades crónicas autoinmunes, etc.
¿Qué procesos maduran los linfocitos B?
La maduración de los linfocitos B implica cambios morfológicos, selección antigénica, reordenamiento genético de inmunoglobulinas e hipermutación somática tras la exposición a antígenos. Las neoplasias B se clasifican según su parecido con estos estadios
¿Qué limita los estudios de clonalidad?
La sensibilidad no es muy alta debido a la variabilidad del gen y los primers empleados para PCR pueden no alinearse bien con el DNA del paciente. Además, falsos positivos pueden surgir en situaciones como inmunidad alterada o la edad
término linfocitosis B monoclonal o MBL
presencia de una expansión clonal, variable en número y características, de linfocitos B maduros en la sangre periférica (SP) de individuos aparentemente sanos, en número inferior a 5 x 10(9) células B clonales/L, y en ausencia de otros signos o síntomas asociados a una enfermedad linfoproliferativa de células B periféricas/maduras. Desde el año 2008, la MBL ha quedado incluida en la clasificación de las neoplasias de células linfoides B maduras de la Organización Mundial de Salud (OMS), como un subtipo específico de enfermedad linfoproliferativa crónica, vigente también en las clasificaciones de la OMS y del Consorcio Internacional (ICC) de 2022.
Identificación de células B clonales en sangre periférica y diagnóstico de MBL.
El inmunofenotipado por citometría de flujo constituye en la actualidad la técnica de elección para la detección de células B clonales en la SP de sujetos aparentemente sanos
para el diagnóstico definitivo de clonalidad B se requiere habitualmente de la demostración de la existencia de un reordenamiento (clonal) de los genes de las inmunoglobulinas (Igs) común a todas las células B de tipo MBL, la demostración de la existencia de restricción en la expresión de las cadenas ligeras de las Igs k o L, junto a un fenotipo aberrante (p.ej. expresión elevada de CD5 junto a CD20lo) en las células B expandidas, se considera evidencia suficiente
MBL se clasifica según
el fenotipo y número de células B clonales detectadas en SP.
De acuerdo con el fenotipo de las células B, la MBL puede subclasificarse en:
i) MBL tipo leucemia linfática crónica (LLC):
+típica: CD5+ CD20lo, sIglo y CD79blo
+atípica: CD5 + CD20 + y/o, sIg+ y/o CD79b+
ii) MBL tipo no-LLC, cuando las células B clonales expandidas muestran un fenotipo CD5-.
Clasificación MBL según recuento
en linfocitosis B monoclonal de bajo recuento
(MBLlo) y MBL de alto recuento (MBLhi), según se observen en SP <0.5 x 10()) linfocitos B monoclonales/L, o entre 0.5 y <5 x 10(9) células B clonales/L, respectivamente.
Prevalencia MBL en mayores de 40 años
entre 3.5% y 25% de todos los sujetos.
Así, mientras que afectaría a cerca del 3-10% de los adultos menores de 60 años, a partir de la década de los 60, la frecuencia de sujetos con MBL se incrementaría de forma significativa hasta alrededor del 20-35% de los mismos.
Significado clínico de la MBL
- MBLhi a LLC: Rawstron et al. reportaron una progresión anual de MBLhi a LLC que requiere tratamiento de aproximadamente 1-2%.
- MBLhi como precursor: Landgren et al. demostraron que casi todos los pacientes con LLC habían tenido previamente MBLhi, estableciendo una relación directa y secuencial entre ambas.
- Mayor riesgo: Tanto Rawstron como Landgren evidenciaron un mayor riesgo de infecciones y mortalidad en pacientes con MBLhi, aunque no se cuantificó el porcentaje exacto.
- Mecanismos desconocidos: A pesar de estos hallazgos, los mecanismos precisos detrás de la progresión y el mayor riesgo de infecciones en pacientes con MBLhi aún no se comprenden completamente.
En pocas palabras: La MBLhi es un precursor de la LLC, con una tasa de progresión anual baja pero significativa. Los pacientes con MBLhi tienen un mayor riesgo de infecciones y mortalidad, aunque se necesita más investigación para comprender por qué.
¿Puede la MBL low pasar a LLC?
La MBLlo muestra clones B persistentes, duplicando su tamaño en 7 años, con alteraciones genéticas de LLC, pero rara evolución a MBLhi o LLC (<0,2%/año). Las alteraciones asociadas a mal pronóstico son raras en MBLhi e indetectables en MBLlo. No hay marcadores genéticos que diferencien MBL de LLC.
Importancia clínica MBL low
Aunque la MBLlo progresa lentamente, se vincula a infecciones graves, segundas neoplasias y menor supervivencia. Estos efectos negativos son independientes de otras enfermedades comunes. La patogenia de la MBLlo es clave para comprender esta asociación y diseñar estrategias terapéuticas.
A favor de la implicación de una respuesta inmune en el origen de la MBL estarían, entre otros hallazgos:
i) uso de BCRs estereotipados, especialmente en MBL multiclonal
ii) activación (fosforilación) de proteínas asociadas a vías de señalización mediadas por BCR y otros correceptoras B (p.ej. CD19/CD81/CD21)
iii) un predominio de clones B con secuencias IGHV mutadas.
No obstante, la frecuencia de clones con IGHV mutado desciende de forma significativa desde sujetos con MBLlo (70-98%) a la LLC (40%-65%, según el estadio clínico de la enfermedad), lo que apunta hacia una mayor propensión a una tasa de progresión más elevada, de aquellos clones que presentan un BCR no mutado, y en su caso, la implicación de algunos subtipos especiales de antígenos o de factores de predisposición genética, tal como ha sido sugerido por Kikushige y colaboradores en 2011.
Progresión de MBL a LLC
La MBLhi tiene una tasa de progresión a LLC de 1-2% al año, y se considera un estadio previo a la LLC. La MBLlo raramente evoluciona a LLC (<0,2% al año), pero puede preceder el desarrollo de MBLhi
Ontogenia de la MBL
El origen y los mecanismos de la MBL son desconocidos. Se ha asociado a una respuesta inmune y al uso de receptores de célula B estereotipados. La MBLlo multiclonal podría ser un estadio temprano en el desarrollo de MBL
Inmunodeficiencia en MBL
Se asocia a una disminución de la producción de linfocitos B y una respuesta B más restringida. Hay un aumento de infecciones y segundas neoplasias, y una respuesta inmune alterada frente a patógenos comunes
Linfomas T más frecuentes
los linfomas T periféricos (PTCL) son los más comunes en Europa y Norteamérica.
Los PTCL más frecuentes en nuestro medio son el linfoma T periférico NOS, el linfoma T angioinmunoblástico y el linfoma anaplásico T de células grandes.
Curso clínico linfomas T
Los PTCL suelen tener una presentación clínica heterogénea, siendo frecuente la afectación extranodal y un curso clínico agresivo. No se han identificado factores clínicos pronósticos de enfermedad grave y mortalidad en los PTCL.
Posibles biomarcadores pronósticos en linfomas T
proteína fusión ALK, el reordenamiento DUSP22, mutaciones en GATA3 y TBX1 y el fenotipo T helper. Aunque la capacidad predictiva pronostica de estos biomarcadores se ha validado en algunos estudios, su utilización en la práctica clínica asistencial es limitada para la mayoría de ellos puesto que aún no están disponibles en todos los centros.
Tratamiento primera línea linfomas T
El tratamiento de primera línea es similar al de los linfomas B de célula grande, siendo el esquema CHOP +/- Etopósido el más utilizado. Con esta estrategia, se consigue una respuesta completa en el 50% de los pacientes. Como la tasa de recaída precoz es muy alta, muchos centros consolidan la respuesta a la primera línea con un trasplante autólogo de células madre.
Nuevo estándar primera línea linfoma anaplásico de célula grande
CD30+
Brentuximab Vedotin + CHP es el nuevo estándar de tratamiento de primera línea del linfoma anaplásico de célula grande en Europa, estando aprobado para los LTP CD30 + en Estados Unidos, Canadá y Australia.
¿Cómo influye el fenotipo de célula T en el pronóstico?
Existen dos variantes biológicas principales de PTCL-NOS: el subgrupo TBX21 (mejor pronóstico) y el subgrupo GATA3 (peor pronóstico). También hay subtipos con fenotipo de células T foliculares helper (TFH) diferente a PTCL NOS y AITL
¿Qué es el estudio ECHELON-2 y qué resultados obtuvo?
El estudio ECHELON-2 evaluó Brentuximab Vedotin + CHP frente a CHOP en primera línea de linfomas T CD30+. El grupo con A+CHP mostró una mejor tasa de supervivencia libre de progresión a 3 y 5 años
¿Qué papel juega el trasplante en el tratamiento de PTCL?
Muchos centros consolidan la primera línea con un trasplante autólogo de células madre debido a la alta tasa de recaída. El alotrasplante es una opción curativa en la recaída. No hay estudios que demuestren el beneficio del trasplante autólogo
¿Qué nuevos fármacos se utilizan en PTCL refractarios o en recaída?
Se están usando nuevos fármacos como Romidepsina, Belinostat, Palatraxate, así como Brentuximab Vedotin en linfomas T CD30+. Estos fármacos a menudo se usan en combinación con quimioterapia. El inhibidor de EZH2 Valemetostat también muestra resultados prometedores
Linfoma más frecuente
LInfoma de Hodgkin
Linfoma no Hodgkin más frecuente
linfoma B difuso de célula grande
Subtipos LBDCG
La forma más frecuente de LBDCG es el LBDCG NOS. Se identifican dos subgrupos moleculares, el GCB y el ABC, con diferente pronóstico clínico. Existen diferentes métodos para evaluar el tipo GCB-ABC (no GCB) que incluyen técnicas de inmunohistoquímica y PCR cuantitativa digital.
El Linfoma B de alto grado/LBDCG doble hit se caracteriza por:
la presencia de reordenamientos concurrentes de los genes MYC y BCL2. Para su diagnóstico es necesario realizar técnicas de FISH en el tejido tumoral.
concepto de linfoma de la zona oscura (dark zone B cell Lymphoma)
incluye tumores con perfil genético de célula B del centro germinal como son el linfoma de Burkitt, el Linfoma B con alteraciones en 11q, los linfomas B de alto grado /LBDCG con doble hit (MYC&BCL2) y los linfomas B de alto grado NOS.
Como se evalual el pronóstico del LBDCG
Con el Índice Pronóstico Internacional (IPI)
LBDCG extraganglionares: mutaciones
Los linfomas B de célula grande extraganglionares, como el testicular, cerebral y cutáneo, presentan mutaciones en MYD88, CD79B y PIM1, caracterizando el subtipo MCD. Estas mutaciones son im
Linfoma plasmablástico:
alteraciones en MYC, JAK/STAT, MAPK/ERK, NOTCH, TP53.
Infrecuente y agresivo
Linfoma B de alto grado con 11q
El linfoma B de alto grado con alteraciones en 11q presenta células similares a las del linfoma de Burkitt pero sin sobreexpresión de MYC. Tiene un perfil mutacional diferente al del linfoma de Burkitt y DLBCL GCB
LBDCG con IRF4
jóvenes, patrón folicular, buen pronóstico con quimioterapia. sin translocaciones MYC y BCL2
LBDCG primario del SNC
fenotipo no GCB, y son frecuentes mutaciones en MYD88 y CD79B
Características clinicas síndromes mielodisplasicos
Los síndromes mielodisplásicos (SMD) comprenden un conjunto de insuficiencias medulares
crónicas relativamente comunes en la práctica diaria. Generalmente ocurren en personas
mayores de 50 años, que se manifiestan generalmente como mono, bi o pancitopenia con
alteraciones morfológicas y dishematopoyéticas que evolucionan a leucemia aguda (AL) en un
porcentaje variable (20-30%).
Los SMD se clasificaron previamente en cinco subtipos
morfológicos propuestos por el grupo cooperativo FAB (francés-estadounidense-británico)
(Bennett et al., 1985):
anemia refractaria simple (AR), anemia refractaria con sideroblastos
anillados (RARS), anemia refractaria con exceso de blastos (RAEB), anemia refractaria con
exceso de blastos en transformación (RAEB-t) y leucemia mielomonocítica crónica (CMML). Los
criterios para esta clasificación se basan en el porcentaje de blastos en la médula ósea y la
sangre periférica, el número absoluto de monocitos circulantes, la presencia de barras Auer y la
proporción de sideroblastos en anillo, todo junto con características morfológicas y
dishematopoyéticas variables
Recientemente, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha
propuesto una nueva clasificación, que establece las siguientes entidades para los SMD:
anemia refractaria
con o sin sideroblastos en anillo, citopenia refractaria con mielodisplasia multilínea, anemia
refractaria con exceso de blastos y síndrome 5q (Brunning et al., 2008
tasa de detección de anormalidades
cromosómicas en el SMD varía entre:
30 y 50% dependiendo de la serie presentada
Notablemente, las anormalidades más
frecuentes en el SMD ocurren en forma de:
monosomía o deleción en los cromosomas 5 y 7, y como
trisomía 8 en el cromosoma 8. Otras alteraciones involucran 1q, 3q21-26, 11q, 12p y 17p (Solé
et al., 2005, Haase et al., 2007; Pozdnyakova et al., 2008). La detección de translocaciones
equilibradas es muy rara (<1%) y el hallazgo de cariotipos complejos (tres o más anomalías
citogenéticas) se observa en el 25% de los casos con un cariotipo anormal.
Implicación 3q21-3q26
Esta alteración se pudo observar en MDS y también en pacientes con AML (Brunning et al., 2008). La participación de las bandas 3q21 y 3q26 en MDS se observa en aproximadamente el 2% de los pacientes. Las alteraciones más frecuentes son: inv(3)(q21q26) /EVI1, t(3;5)(q25;q34)/EVI1-MLF1, t(3;3) (q21;q26) / MDS1-EVI1. La mayoría de los pacientes presentan un exceso de blastos y un porcentaje significativo (30-50%) son pacientes con antecedentes de tratamiento previo. Una dismegacariopoyesis marcada es un signo notable en pacientes con esta anomalía, y en el 50% de los casos hay un recuento normal de plaquetas, mientras que el 30% de los casos presentan un recuento elevado de plaquetas. La respuesta al tratamiento es baja con un pronóstico de supervivencia corto
Implicación 3q21-3q26
Esta alteración se pudo observar en MDS y también en pacientes con AML (Brunning et al., 2008). La participación de las bandas 3q21 y 3q26 en MDS se observa en aproximadamente el 2% de los pacientes. Las alteraciones más frecuentes son: inv(3)(q21q26) /EVI1, t(3;5)(q25;q34)/EVI1-MLF1, t(3;3) (q21;q26) / MDS1-EVI1. La mayoría de los pacientes presentan un exceso de blastos y un porcentaje significativo (30-50%) son pacientes con antecedentes de tratamiento previo. Una dismegacariopoyesis marcada es un signo notable en pacientes con esta anomalía, y en el 50% de los casos hay un recuento normal de plaquetas, mientras que el 30% de los casos presentan un recuento elevado de plaquetas. La respuesta al tratamiento es baja con un pronóstico de supervivencia corto
Deleción 5q
relacionada con una entidad clínica muy específica caracterizada por afectar a pacientes con anemia refractaria (AR), generalmente mujeres con una edad promedio de 65 años, con una supervivencia prolongada, que a nivel citológico presentan hipolobulación megacariocítica, normal o recuento elevado de plaquetas, anemia macrocítica e hipoplasia de glóbulos rojos en la médula ósea (Van den Berghe et al., 1985; Solé et al., 2005, Haase et al., 2007, Brunning et al., 2008).
En estos pacientes, la progresión a leucemia aguda es rara. Los pacientes con deleción 5q como única anomalía presentan las características típicas del llamado síndrome 5q; Esto involucra a mujeres mayores con anemia macrocítica, trombocitosis, megacariocitos hipolobulados y un progreso clínico favorable. El estudio de Mallo et al. (2011) muestra que el pronóstico de los pacientes con cromosoma 5q depende de la complejidad más que del porcentaje de blastos en la médula ósea u otros parámetros. Por lo tanto, un mayor número de alteraciones acompañantes representa un peor pronóstico, señalando que los pacientes con 5q- como la única alteración tienen el mismo pronóstico que los pacientes con 5q- más una alteración adicional. En los últimos años, un nuevo medicamento llamado Lenalidomida ha demostrado una gran eficacia en pacientes con MDS y deleción 5q, no solo como una anormalidad única, sino también cuando se asocia con otras anormalidades citogenéticas. Por lo tanto, en pacientes con SMD y en los casos en que no se observa deleción 5q mediante métodos citogenéticos convencionales, la implementación de FISH (hibridación fluorescente in situ) con la sonda 5q puede estar indicada para descartar la deleción 5q (Mallo et al. al., 2008) pudiendo detectar dicha anormalidad en un mayor número de pacientes
Monosimia 7 o deleción 7q
muy común en el SMD, la supresión de la monosomía 7 o 7q en niños y adultos, se caracteriza por una fase inicial con médula ósea hipoproliferativa y citopenia refractaria con quimio taxis neutrófilos defectuosos, infecciones recurrentes y progresión gradual hacia un síndrome mieloproliferativo que progresa terminalmente leucemia aguda no linfoblástica (Solé et al., 2005, Haase et al., 2007). Esta alteración es muy común en pacientes con SMD y LAM (leucemia aguda mieloblástica) secundaria a agentes alquilantes. Recientemente, la nueva propuesta de Schanz et al. (xxxxen prensa) demuestra que los pacientes con monosomía 7 tienen un peor pronóstico que los pacientes con deleción del cromosoma 7q.
Trisomía del 8
la trisomía 8 es la anormalidad citogenética más común en estos pacientes con SMD (Haase et al., 2007; Pozdnyakova et al., 2008). La trisomía 8 fue la anomalía cromosómica numérica más observada en la experiencia del grupo español (Sole et al. 2005). Esta alteración puede aparecer como una anomalía única o asociada con otras anormalidades. La trisomía 8 es más común en mujeres que en hombres (11% frente a 5%), más frecuentemente en SMD primario que en secundario, y afecta a pacientes de edad avanzada.
el IPSS (International Prognostic Scoring System) (Greenberg et al., 1997), como la serie más reciente que incluye resultados citogenéticos (Solé et al., 2005, Haase et al., 2007; Pozdnyakova et al., 2008) trisomía del cromosoma 8 está incluido en la categoría de pronóstico intermedio
Deleción 12p
Esta alteración es común en pacientes con SMD y leucemia aguda secundaria y se ha detectado principalmente en pacientes con LAM y se asocia con otras anormalidades citogenéticas (Solé et al., 2005). En la serie de Solé et al. (2005), la pérdida del brazo corto del cromosoma 12, aunque se observó en pacientes con EB, se ha asociado con un buen pronóstico
Isocromosoma 17q
serie de GCECGH (grupo cooperativo español de citogenética hematológica), es interesante notar el hallazgo del isocromosoma i(17)(q10) como la única anomalía citogenética en 12 pacientes (Solé et al., 2005). Normalmente, la presencia de i(17q) se observa en cariotipos complejos. Tres pacientes con datos accesibles sobre estudios clínicos fueron consistentes con el perfil clínico y biológico descrito en la literatura: hombres mayores, con hepato o esplenomegalia, médula ósea hipercelular, además de basofilia, eosinofilia y megacariocitos dismórficos y con una respuesta clínica deficiente (la mayoría de los casos progresan a LAM y tienen una supervivencia más corta). En cuanto al valor pronóstico, el grupo español (Solé et al., 2005) sugiere un pronóstico pobre para este trastorno, mientras que el grupo alemán (Haase et al., 2007) lo clasifica dentro del pronóstico intermedio. La nueva propuesta incluida en el IPSS-R (Schanz et al., 2011; Greenberg et al., 2012) abarcará las alteraciones dentro del pronóstico intermedio.
. Alteraciones citogenéticas más frecuentes en SMD “de novo”
5q- o del(5q)
7q- o del(7q)
-7
+8
i(17)(q10)
del(20q)
-Y
Alteraciones citogenéticas de mal pronóstico en SMD
MALO
der(3)(q21/q26),
-7 como única alteración,
cariotipo con 3 alteraciones
, -7/7q- con una alteración acompañante
MUY MALO
Cariotipo con >3 alteraciones citogenéticas
Alteraciones citogenéticas de mal pronóstico en SMD
MALO
der(3)(q21/q26),
-7 como única alteración,
cariotipo con 3 alteraciones
, -7/7q- con una alteración acompañante
MUY MALO
Cariotipo con >3 alteraciones citogenéticas
En el caso del mieloma múltiple, ¿para qué es especialmente útil el NGS?
donde la NGS ha demostrado su mayor utilidad es en la detección de la enfermedad residual mínima (ERM) con niveles de sensibilidad de 10-6 a través de la secuenciación de los loci IGH, IGK e IGL.
Translocaciones cromosómicas en el mieloma múltiple
Las translocaciones más comunes afectan al gen IGH (14q32), que se transloca a diversos oncogenes cuya expresión se eleva bajo la influencia del potente “enhancer” de IGH. Estas traslocaciones del gen IGH (14q32) a diferentes regiones del genoma se observan hasta en el 50% de los pacientes. Las más frecuentes son: la t(11;14), detectada en el 15-20% de los casos, que origina un aumento de la expresión de la ciclina D1; la t(4;14), que aparece aproximadamente en el 12% de los MM y que tiene como resultado la desregulación simultánea de 2 genes, el receptor 3 del factor de crecimiento fibroblástico (FGFR3) y el “nuclear receptor binding SET domain protein 2” (NSD2); y la t(14;16), observada como mucho en el 5% de los MM, que conlleva un aumento de la expresión del oncogén MAF.
La translocación t(4;14) se ha asociado a pronóstico desfavorable en numerosos estudios. No obstante, el uso de bortezomib consigue anular en algunos casos su repercusión negativa en la supervivencia, por lo que el significado pronóstico de esta traslocación puede verse redefinido en los próximos años. La t(14;16) se incluye en la mayoría de las estratificaciones pronósticas como un marcador genético de alto riesgo, aunque hay estudios que no demuestran su valor pronóstico independiente. La t(11;14) no tiene implicaciones pronósticas, pero su detección puede ser útil puesto que se correlaciona con una mayor sensibilidad al inhibidor de BCL2, venetoclax. En el MM también se detectan reordenamientos del oncogen MYC, en el 15-20% de los casos, a un amplio abanico de genes. Aunque no existe unanimidad en cuanto al valor pronóstico de las alteraciones del oncogén MYC, los últimos estudios demuestran supervivencias más cortas en los pacientes con reordenamientos de MYC, particularmente cuando implican a los genes de las inmunoglobulinas.
Anomalías número de copias en mieloma múltiple
Habitualmente la célula mielomatosa gana y pierde cromosomas completos o regiones cromosómicas que hacen que casi todos los MM sean aneuploides. Según el estado de ploidía, el MM se suele clasificar en hiperdiploide y no hiperdiploide.
El grupo hiperdiploide (H-MM), que representa aproximadamente el 50% de todos los casos de MM, se caracteriza por la presencia de trisomías que suelen afectar a los cromosomas impares. La hiperdiploidía parece ser un evento temprano en la evolución del MM, ya que se ha descrito en la gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS). El grupo de MM no hiperdiploide (NH-MM) incluye casos hipodiploides (hasta 44/45 cromosomas), pseudodiploides (44/45 a 46/47) y casi tetraploides (más de 74). Los NH-MM se caracterizan frecuentemente por la pérdida de los cromosomas 13, 14, 16 y 22. Varios estudios han demostrado que los MM hiperdiploides tienen una mayor supervivencia que los pacientes con otras aneuploidías. Sin embargo, no todas las trisomías tienen el mismo impacto en la supervivencia; en particular, las trisomías de los cromosomas 3 y 5 influirían más favorablemente en el pronóstico. Por el contrario, el grupo no hiperdiploide se asocia a rasgos clínicos más agresivos y supervivencias significativamente más cortas, especialmente los que presentan cariotipos hipodiploides, sin que la introducción de nuevos fármacos haya cambiado estos resultados.
El cromosoma que más se ve afectado por ganancias y pérdidas de material genómico es el cromosoma 1: aproximadamente en el 50% de los casos se observan ganancias del brazo 1q y en el 20% se detectan deleciones del brazo 1p. Las ganancias de 1q se han asociado con un mal pronóstico, aunque algunos estudios sugieren que sólo la amplificación de 1q, entendida como más de tres copias, sería de alto riesgo, especialmente en el contexto de un índice pronóstico ISS-3. Las pérdidas de 1p se están confirmando como una de las alteraciones cromosómicas de riesgo más alto. La deleción del brazo corto del cromosoma 17 (17p), donde se ubica el gen TP53, se observa tan solo en el 10% de los pacientes con MM en el momento del diagnóstico, si bien su incidencia aumenta en las recaídas de la enfermedad. Esta alteración sigue siendo uno de los factores pronósticos más desfavorables, especialmente cuando se asocia con mutaciones en el otro alelo lo que conduce a una inactivación bialélica de TP53
Mutaciones puntuales mieloma múltiple
Las estrategias de secuenciación masiva han detectado alrededor de 35 mutaciones no silentes por genoma de MM, un número superior al observado en leucemias agudas y muy inferior a los cientos de mutaciones presentes en los tumores sólidos. La secuenciación del exoma y del genoma completo mediante NGS de miles de pacientes con MM ha confirmado la hererogeneidad mutacional en esta enfermedad. A diferencia de alguna otra neoplasia hematológica, en el MM no existe una alteración única y específica, sino que se identifican varios genes recurrentemente mutados. Las mutaciones somáticas más frecuentes son las que afectan a los oncogenes RAS, fundamentalmente KRAS y NRAS. Las mutaciones de FAM46C, DIS3 y TP53 aparecen con una frecuencia de aproximadamente el 10% cada una de ellas. Si se consideran las rutas biológicas en lugar de genes individuales, las vías de señalización que con mayor frecuencia presentan mutaciones en el MM son la vía RAS/MAPK (KRAS, NRAS y BRAF) en el 40% de los casos, la vía NFkB (TRAF3, CYLD y LTB) en el 20%, y las vías de reparación de ADN (TP53, ATM y ATR) en el 15%. Otros genes recurrentemente mutados en MM son PRDM1, IRF4 y SP140, implicados en la diferenciación del linaje B, y los genes supresores de tumores DIS3 y FAM46C cuyo papel en la patogenia del MM es poco conocido
Traslocación de leucemia promielocítica aguda LPA
La translocación 15;17 fue la primera alteración específica reconocida entre las LMA (específica de la leucemia promielocítica aguda, LPA). Esta translocación balanceada determina el reordenamiento de los genes PML y RARA, dando lugar al gen hibrido PML/RARA que se constituye en un marcador molecular específico de la enfermedad. La oncoproteína PML/RARA produce un bloqueo de la transcripción y una resistencia a la apoptosis/senescencia de la célula leucémica. Los mecanismos alterados en las células de la LPA se han mostrado reversibles mediante la acción de dos fármacos, ácido trans-retinoico (ATRA) y trióxido de arsénico (ATO), que desbloquean la transcripción y promueven la diferenciación celular y la apoptosis. La evolución en el tratamiento de los pacientes con LPA ha permitido que la combinación de ATRA con quimioterapia o con ATO se alcancen tasas de curación alrededor del 90% o superiores.
trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos estaría restringido a …
los pacientes con un pronóstico intermedio y adverso que tengan una edad y un donante apropiado.
Diana gemtuzumab ozogamicina
CD33, para algunas leucemias mieloides agudas
La biología del linfoma de Hodgkin explica la sensibilidad a inhibidores del Checkpoint Immune debido a:
a. Mutaciones de STAT6
b. Expresión de CD30
c. Expresión de IRF4
d. Amplificación de 9p24
D
La amplificación de la región 9p24.1 es común en el linfoma de Hodgkin clásico, y esta amplificación incluye los genes PD-L1 (CD274) y PD-L2 (PDCD1LG2), que codifican proteínas que actúan como ligandos para PD-1, una molécula de punto de control inmunitario. Esta amplificación lleva a una sobreexpresión de PD-L1 y PD-L2, lo cual puede inhibir la respuesta inmune antitumoral, haciendo que estos tumores sean especialmente sensibles a los inhibidores de PD-1 o PD-L1, como pembrolizumab o nivolumab.
