A9 FACTORES DE RIESGO EN NEOPLASIAS Flashcards

Question

recomendaciones de seguimiento para portadores de una mutación en BRCA1/BRCA2

Answer 1

Las recomendaciones de seguimiento para mujeres portadores de una mutación en BRCA1/BRCA2 son: * Autoexploración mamaria mensual a los miembros de la familiar mayores de 18 años. * Exploración clínica mamaria semestral a los miembros de la familia mayores de 25 años. * Mamografía anual a los miembros de la familia mayores de 30-35 años. * Resonancia magnética mamaria bilateral anual desde los 25-30 años hasta los 70 años. * Exploración ginecológica, con ecografía transvaginal (realización preferente en día 1 a 10 del ciclo menstrual) y determinación de CA 125 (preferentemente en día 5 del ciclo menstrual), semestral- mente a partir de los 30 años. Las recomendaciones actuales de seguimiento para varones portadores de una mutación en BRCA1/BRCA2 son * Tacto rectal y determinación de PSA anual desde los 40 años. * Autoexploración mamaria mensual desde los 35 años. * Exploración clínica mamaria semestral desde los 35 años. * Mamografía a los 40 años. Sólo se repetirá anualmente si hay ginecomastia o alta densidad mamaria en la mamografía basal.

Answer 2

Con la realización de salpingo-ooforectomía bilateral profiláctica, se ha observado una reducción del 80% en el riesgo de cáncer de ovario, trompa de Falopio o cáncer peritoneal en portadoras BRCA1/2, con una reduc- ción relativa del 60% en mortalidad (CM del 56% y CO del 79%). También se ha objetivado en la mayoría de los estudios una reducción del riesgo de CM del 50% cuando la SOOBP se realiza antes de la menopausia, salvo en un estudio reciente, por lo tanto, hay que tener cautela a la hora de plantear reducción de riesgo de CM con SOOBP. Se recomienda su realización en portadoras a partir de los 35-40 años, una vez satisfechos los deseos gené- sicos, no se recomienda, al igual que ninguna cirugía profiláctica en las variantes de significado incierto. Sise realiza antes de la menopausia, se deben considerar los riesgos a largo plazo de una menopausia precoz (osteoporosis, enfermedad cardiovascular y deterioro cognitivo tardío). En mastectomizadas o mujeres sin historia familiar de CM, puede valorarse el empleo de tratamiento hor- monal sustitutivo de corta duración con estrógenos en monoterapia a dosis bajas, habiéndose estimado que no aumenta el riesgo de CM en portadoras BRCA después de SOOBP.

Answer 3

Varios estudios han demostrado una reducción de, al menos, el 90% en el riesgo de CM en mujeres portado- ras BRCA1/2 con MRRB. Es necesario más seguimiento en los estudios para demostrar un beneficio n super- vivencia. La mastectomía contralateral reductora de riesgo se ha asociado con una mejoría en supervivencia global en portadoras BRCA1/2 con CM primario previo, sin deterioro de la calidad de vida ni impacto psicológico negativo.

Answer 4

En el momento actual no hay evidencia científica suficiente para recomendar quimioprevención primaria de CM en portadoras BRCA1/2. En un estudio con Tamoxifeno en BRCA1 se demostró una reducción del riesgo relativo de CM contralateral en un 67% (mayoría portadoras eran <50 años y se trataron con QT complementaria que reduce riesgo de ca mama contralateral). El uso de anticonceptivos orales combinados se ha asociado con una significativa reducción del 50% en el riesgo de CO. Antes de los 25 años incrementa el riesgo de aparición precoz de CM y que el riesgo aumenta con la duración del uso. Por tanto, el empleo de anticonceptivos orales para quimioprevención primaria de debe valorarse con cautela, especialmente en portadoras BRCA1 jóvenes.

Answer 5

El SL es un trastorno hereditario de predisposición a cáncer siendo responsable del 1-3% de todos los casos de cáncer colorrectal (CCR) y del 2-4% de los casos de cáncer de endometrio. Se estima que habría 1 millón de portadores de SL en la población europea. Bases genéticas El SL está relacionado con mutaciones germinales en genes MMR (mismatch repair genes), que están implicados implicados en el sistema de reparación del daño del DNA por bases desapareadas. Se transmite con una herencia autosómica dominante con enetrancia incompleta.Las variantes patogénicas en MLH1 y MSH2 están implicadas en el 85% de los SL, MSH6 en el 10%,, PMS2(5%) y EpCAM (1,1-2,8%).` Predisposición al cáncer El riesgo acumulado a lo largo de la vida en pacientes con SL es del 30- 70% para CCR, y para cáncer deendometrio del 30-60%.El CCR en el SL aparece en el lado derecho del colon en la mayoría de las ocasiones y presenta la característicafenotípica de MSI (inestabilidad de microsatélites).También supone un riesgo aumentado para tumores del tracto urinario (8%), intestino delgado (4-7%), ovario(4-12%), cáncer gástrico (2-13%), cáncer de páncreas (4%), tumores de vía biliar (2-4%), tumores cerebralesde estirpe glial (1-4%), tumores cutáneos (adenomas o adenocarcinomas de glándulas sebáceas, queratoacantomas). Parece existir, aunque en un porcentaje menor, un riesgo incrementado de cáncer de próstata y cáncer demama, reportándose en algún estudio unas tasas de incidencia estandarizada (SIR) para ambos tumores de2.5 (1.4-4) y 1.9 (1.4-2.4) respectivamente.

Answer 6

La estrategia universal permite orientar el test genético en línea germinal hacia el gen MMR relacionado conla proteína que pierde expresión con la inmunohistoquímica (IHQ). La adecuada especificidad de la estrategia universal se debe en gran parte a la consideración del estudio de metilación del promotor del gen MLH1. Un 10-15% de los CCR esporádicos muestran inestabilidad de microsatélites (MSI) y pérdida de tinción dehabitualmente debido a eventos somáticos como la hipermetilación del promotor del gen en MLH1 o la mutación en gen BRAF. La mutación en gen BRAF no se ha descrito apenas en CCR debido a SL, así que su presencia en CCR MSI conIHQ negativa para MLH1 excluye la existencia del SL con una especificidad próxima al 100%. En estos tumores, si no hay mutación en BRAF, la hipermetilación del promotor del gen MLH1 también descarta el SL con una alta especificidad (aunque excepcionalmente se ha descrito hipermetilación en línea germinal, o como segundo hit del alelo normal en tumores con mutación MLH1 germinal).

Answer 7

Colonoscopia Bianual (a partir de los 20 años) Anual (a partir de los 40 años) Gastroduodenoscopia Anual 35 años Ecografía abdominal y Citología de orina (si casos de ca vejiga o vías urinarias en la familia) Anual 35 años Exploración ginecológicay CA 125 y Ecografía TV con aspirado endometrial Anual 30 años

Answer 8

Representa menos del 1% de todos los casos de CCR, siendo el síndrome de poliposis gastrointestinal más frecuente. Se han descrito incidencias variables de 1 caso cada 10.000 a 30.000 nacimientos, habiéndose reportado laincidencia en población española en 2.8/100.000 habitantes, y una prevalencia general de 1 por cada 10.000individuos. El 11-25% de las PAF son casos de novo. Bases genéticas APC es un gen supresor localizado en el cromosoma 5q. Es un guardián de la vía de señalización Wnt, mediante la regulación negativa de la oncoproteína ß-catenina, actúa como un interruptor. Las mutaciones germinales en el gen APC,responsables de la PAF activan esta ruta de carcinogénesis. Las mutaciones germinales en APC se transmiten principalmente por herencia autosómica dominante. La mayoría de mutaciones en el gen APC se encuentran entre los codones 168 y 1580, siendo hotspots los codones 1061 y 1309. La mutación en codón 1309 y, en general, las situadas entre los codones 1250 y 1464 se han relacionado con una PAF exuberante y con un mayor riesgo de cáncer de recto. Las mutaciones localizadas entre los codones 1445-1578 se han asociado con un riesgo aumentado de tumores desmoides y la mutación en situación 3 codón 1900 con una mayor severidad de tumores desmoides incluso en ausencia de pólipos intestinales. La poliposis adenomatosa familiar atenuada (PAFA) es una variante fenotípica de la PAF caracterizada por un curso clínico más leve, con aparición de < 100 pólipos, debut más tardío, 70% de riesgo de CCR a lo largo de la vida en ausencia de tratamiento, a edad aproximada de 55 años, y con menos manifestaciones extracolónicas. La PAFA se suele vincular a mutaciones en exón 9, antes del codón 168, después del codón 1580 y a mutación missense I1307K. Predisposición al cáncer La presencia de cientos de pólipos adenomatosos en el tracto colorrectal define la PAF. Su aparición comienza en la adolescencia y, si no se tratan, acaban en CCR aproximada de 38-41 años. El resto de manifestaciones clínicas de la PAF son extracolónicas. Los adenomas duodenales se acaban encontrando en el 80% de los pacientes, incluso con un riesgo acumulado más alto a lo largo de la vida, perocon un riesgo de degeneración carcinomatosa Los tumores desmoides aparecen en el 12-15% de los pacientes con PAF. En el 11% de las ocasiones en que aparecen, se detectan como la primera manifestación del síndrome. Traumatismos, estrógenos, embarazo y determinados genotipos,se han relacionado con un mayor riesgo de aparición. Constituyen masas fibróticas,el 80% de localización en mesenterio y el 20% de localización en pared abdominal, de comportamiento benigno porque no metastatizan, pero con posibilidad de crecer localmente y generar problemas por compromiso de estructuras anatómicas vecinas. La incidencia de hepatoblastoma, tumor hepático embrionario maligno, es del 0.7-2% en los primeros 5 años de la vida,siendo la resección quirúrgica su tratamiento curativo. En la PAF también existe riesgo aumentado para otro tipo de neoplasias en relación con la población general: carcinoma papilar de tiroides (riesgo acumulado del 2-6%), carcinoma de páncreas y tumores de vía biliar, tumores del sistema nervioso central, masas adrenales, osteomas de mandíbula y huesos largos. Algunas manifestaciones, cuando aparecen, contribuyen a la sospecha clínica del síndrome antes de la detección de pólipos: * Hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina * Alteraciones dentarias * Fibromas * Lipomas * Quistes sebáceos * Quistes epidermoides

Answer 9

El diagnóstico de la PAF es clínico y viene dado por las manifestaciones del síndrome. El estudio genético APC tiene utilidad para confirmación diagnóstica y para el diagnóstico diferencial con la poliposis familiar asociada a MYH (MAP). Cuando en el estudio genético de la PAF no se encuentra mutación en APC, es recomendable progresar al estudio del gen MYH. Cuando la clínica es compatible con una PAFA, es aconsejable estudiar APC y MYH; si el patrón sugiere una herencia AD se comenzaría por APC, y si orienta hacia autosómico recesiva (AR) se analizaría primero MYH.

Answer 10

PAF CLÁSICA 1.- Más de 100 pólipos adenomatosos colorrectales 2.- En menores de 20 años, más de 20 pólipos adenomatosos y un progenitor afecto de CCR (debe cumplirse al menos uno) PAF ATENUADA (PAFA) 1.- Más de 15 pólipos adenomatosos colorrectales 2.-Más de 5 pólipos adenomatosos coléricos con edad menor de 60 años e historia familiar de CCR. (debe cumplirse al menos uno)

Answer 11

Los afectos por PAF comienzan la vigilancia con sigmoidoscopia cada 2 años a partir de los 12-14 años deedad, y cuando aparecen pólipos adenomatosos pasan a colonoscopia completa anual hasta el momento enque se plantee el tratamiento quirúrgico. Si las sigmoidoscopias son negativas podrán espaciarse a bienales hasta los 15 años posteriormente cada 3años hasta los 50 años, pudiéndose espaciar más. Sise detectan pólipos en algún momento se realizará colonoscopia total anual. Otras medidas de seguimientoy vigilancia preventiva son: * Gastroduodenoscopia anual a partir de los 30 años, con visualización de la papila duodenal. * Tránsito gastrointestinal al menos al diagnóstico * Exploración física con palpación cervical, ecografía tiroidea y ecografía abdominal anual * Retinoscopia, ortopantomografía, Rx de huesos largos, ecografía hepática y AFP, antes de los 5 años en hijos de pacientes afectos de PAF o niños portadores de la mutación.

Answer 12

Bases genéticas La MAP es responsable del 10-40% de las PAF con presentación clásica de > 100 pólipos en las que no se encuentra mutación en gen APC y del 30% de las poliposis adenomatosas presentación atenuada de < 100 pólipos. En el 3.1% de los SLL se ha acabado diagnosticando genéticamente una MAP. El síndrome MAP está causado por mutaciones bialélicas en el gen MYH. El gen MYH codifica una glicosilasa que interviene en el sistema de reparación poerxcisión de bases (REB). Cuando hay una mutación bialélica en MYH y el sistema REB no funciona correctamente, un daño oxidativo en el DNA produce transversiones en las combinaciones de bases. Predisposición al cáncer Los portadores bialélicos presentan un riesgo 28 veces mayor, de CCR aunque con penetrancia incompleta a los 60 años de edad. No existe una clara asociación con el riesgo de desarrollar CCR en los portadores monoalélicos. Los portadores tienen una tendencia a: * Más riesgo de cáncer de mama y cáncer de endometrio * Un riesgo acumulado de cáncer de duodeno del 4% * Riesgo de cáncer de ovario, vejiga, piel, yeyuno y carcinoma papilar de tiroides El polimorfismo rs3219472 en homocigosis se ha vinculado a un mayor riesgo de colangiocarcinoma. Se ha establecido una relación genotipo-fenotipo de la mutación Y179C en homocigosis con una presentación más severa de la MAP, con mayor riesgo de CCR y edad más precoz de diagnóstico.

Answer 13

Predisposición al cáncer El 5-10% de los cánceres de páncreas tienen un componente hereditario. El 3-16% de los individuos con adenocarcinoma de páncreas cumplen criterios de agregación familiar. El cáncer de páncreas familiar se define como la presencia de 2 o más familiares de primer grado afectos de CP, sin que cumplan criterios para ser incluidos en otros síndromes de predisposición hereditaria ya definidos. Se desconoce aún el gen responsable. La herencia es autosómica dominante, de penetrancia variable El riesgo de CP se incrementa según el número de familiares afectos: * 1 familiar de primer grado: riesgo=2,3-4,5 * 2 familiares de primer grado: riesgo=6,4 Los síndromes hereditarios en los que se ha descrito predisposición al cáncer de páncreas: * Síndrome de pancreatitis hereditaria (PRSS1, PRSS2, SPINK1). * Síndrome de mola múltiple atípica familiar y melanoma (CDKN2A). Riesgo 38 veces superior CP que la población general. * Síndrome de CMOH asociado a BRCA1/BRCA2. Riesgo relativo de CP 2,26 en mutaciones BRCA1 y 5,9-10 en mutaciones en BRCA2. * Síndrome de cáncer de páncreas hereditario asociado a PALB2. * Síndrome de Peutz-Jeghers (STK11/LKB1). Riesgo acumulado CP 36% * Síndrome de Lynch (MLH1, MSH2). Riesgo acumulado CP <5% * Síndrome de ataxia-telangiectasia (ATM). * Síndrome de Li-Fraumeni (TP53). * Poliposis Adenomatosa Familiar (APC). Incrementeo del riesgo CP 4,46 veces

Answer 14

No existe ninguna medida de prevención primaria que haya demostrado eficacia para evitar la aparición de cáncer de páncreas. Las técnicas de cribado para detección precoz del cáncer de páncreas ofrecen resultados pobres. Existen programas de cribado que incluyen analítica con marcadores (CEA y CA 19.9), TAC, o RMN de páncreas y ecografía endoscópica (EUS), para familias con dos o más casos de cáncer de páncreas en, al menos, dos generaciones. En algunos de ellos se han detectado lesiones sospechosas histológicamente compatibles con PanIN extenso sin cáncer invasivo en la cirugía. Los pacientes con pancreatitis hereditaria y determinadossíndromes hereditarios de susceptibilidad a cáncer de páncreas, se podrían beneficiar de un cribado para detectar lesiones pancreáticas que puedan ser tratadas. Se han identificado dos lesiones no invasivas precursoras de cáncer de páncreas: neoplasia mucinosa papilar intraductal (NMPI) y neoplasia intraepitelial pancreática de alto grado (PanIN). También se recomienda incluir en programas de cribado cuando la familia cumple criterios de cáncer de páncreas familiar aunque no se haya detectado ninguna mutación germinal ( presencia de 2 o más familiares de primer grado con cáncer de páncreas o 3 familiares o más familiares con cáncer de páncreas en la misma rama independientemente del grado de parentesco).

Answer 15

El 10% de los casos de CG presentan una agregación familiar. (1-3% hereditarios, síndrome de CGDH causa hereditaria más frecuente) Bases genéticas El CGDH es un síndrome de herencia AD con alta penetrancia. Las mutaciones germinales en el gen CDH1, localizado en el cromosoma 16q22.1, son las responsables de hasta un 40% de las familias con criterios clínicos de CGDH. El gen CDH1 codifica para la proteína transmembrana E-Cadherina, que regula la adhesión intercelular. Alrededor del 60-70% de las familias con CGDH no tienen una mutación identificada en el gen CDH1. En algunas de estas familias con criterios de CGDH se han identificado mutaciones probablemente patogénicas en otros genes responsables, como el gen CTNNA1 que codifica la proteína Alfa-E-catenina y está situado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q31.2). Este gen codifica un miembro de la familia de proteínas catenina, que desempeñan un papel importante en el proceso de adhesión celular mediante la conexión de las cadherinas, situadas en la membrana plasmática, a los filamentos de actina en el interior de la célula. Predisposición al cáncer Se asocia fundamentalmente con aumento del riesgo de cáncer gástrico difuso en anillo de sello y cáncer de mama lobulillar. La mayoría de los casos de cáncer gástrico difuso aparecen antes de los 40 años y se presentan sin avisar. En piezas de gastrectomía profiláctica se ha identificado un alto porcentaje de focos microinvasivos. Se ha objetivado un 70% de riesgo de CGD en varones (un porcentaje un porcentaje en mujeres) y un 42 % de riesgo de cáncer de mama lobulillar en mujeres. No existe un claro consenso sobre el riesgo de otro tipo de tumores, incluyendo el cáncer de colon.

Answer 16

- Hipótesis de Alpha-Bug: esta teoría postula que gérmenes claves o cruciales en la microbiota del huésped poseen más agresividad y producen directamente toxicidad y sustratos que van a iniciar las vías de carcinogénesis, a su vez remodelan la comunidad bacteriana dando lugar a un fenotipo maligno. - Modelo bacteriano Driver-Passanger. Existirían ciertas “bacterias drivers” que son responsables del daño inicial del epitelio que inducen transformación tumoral y en segundo lugar dañan el microambiente donde proliferan las “Passenger bacterias” que gradualmente superarán en número a las bacterias drivers que contribuirán a esta transformación oncogénica. - Modelo Hit and Run: la colonización y daño transitorio provocado por una bacteria es necesario y suficiente para desencadenar mutaciones y cambios epigenéticos en las células del huésped.

Answer 17

Países en desarrollo: Casi el 20% Países industrializados: Aprox. el 30%

Answer 18

España: 6%

Answer 19

Cáncer (estimaciones): Aprox 10-16% casos de mama y colon

Answer 20

Países en desarrollo: Casi el 25% Países industrializados: Aprox. el 6%

Answer 21

*Determinístico: Dosis umbral Efecto mayor con mas dosis Catarata *Estocástico: No hay dosis umbral* La probabilidad se incrementa con la dosis. La gravedad del efecto no depende de la dosis. Carcinogénesis