MOM 3 Genes supresores de tumores Flashcards
vía de la PI3K (fosfoinosítido 3-quinasa)
PI3K/AKT/mTOR
se activa por receptores de factores de crecimiento/mitogénicos y está frecuentemente desregulada en cáncer.
mutación de EGFR, RAS, la propia PI3K o de su diana AKT, o la inhibición/deleción de PTEN, inducen la alteración de esta vía de señalización-> pérdida de control del metabolismo y el crecimiento y proliferación de la célula.
PI3K es
proteína quinasa con una subunidad catalítica (PI3KCA o p110) y otra reguladora, que añade grupos fosfato a distintas moléculas de fosfatidilinositol. Existen tres PI3K con sustratos distintos de PI, PIP o PIP2. La PI3K principal genera PIP3 (fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato) en respuesta a factores de crecimiento o señales mitogénicas.
Explica la vía de la PI3K (fosfoinosítido 3-quinasa)
- Señales mitogénicas → activan PI3K → PIP2 se convierte en PIP3.
- PIP3 activa AKT (PKB) mediante fosforilación (PDK y mTOR).
- AKT fosforilado se activa, se libera de PIP3 y fosforila múltiples proteínas.
- Funciones de AKT: inhibe apoptosis, promueve proliferación, metabolismo y crecimiento celular.
- mTOR regula la síntesis de proteínas y el crecimiento celular, activado por AKT y señales como insulina, ATP, o glucosa; reprimido por estrés o supresores tumorales.
- Desregulación de PI3K/AKT/mTOR → relacionada con cáncer, autismo, Alzheimer, entre otros.
- Mutaciones en PIK3CA, AKT o mTOR → posibles tratamientos con inhibidores específicos.
Genetic Lesions in the PI 3-K and Akt Pathway
Amplificacion/sobreexpresion HER2
Mutacion/pérdida expresion PTEN
Amplicacion PIK3CB
Amplificación IGF1R
Amplificación, mutación activadora FGFR1
Mutación activadora AKT1
Amplificación AKT2
Amplificación EGFR
Amplificación/Sobreexpresión PDK1
Mutación activadora KRAS
¿Cómo se aciva la vía Notch?
La vía Notch se activa por interacción célula-célula: no existe ligando soluble, sino que está anclado en la membrana plasmática e interacciona con receptores localizados en la membrana de una célula vecina.
Los genes diana de Notch
Ciclina D1, MYC, BCL2 (inhibición de la apoptosis)
Notch y los ligandos de Notch
la familia HES (factor represor de programas de diferenciación característico del linaje celular)
la familia HEY.
What is the Notch signalling pathway?
The Notch signalling pathway is an evolutionarily conserved pathway that plays a crucial role in cell fate determination and tissue homeostasis. It involves interactions between transmembrane receptors and ligands on adjacent cells
How is the Notch signalling pathway activated?
UNIÓN LIGANDO NOTCH (DELTA/JAGGED) CON RECEPTOR NOTCH -> CORTES PROTEOLÍTICOS -> LIBERACIÓN FINAL DOMINIO INTRACELULAR NOTCH (NICD).
What is the function of NICD?
NICD translocates to the nucleus and interacts with the transcription factor CSL (CBF1). This interaction displaces co-repressors and recruits co-activators, leading to the activation of Notch target genes
What is the role of Notch in cancer?
Notch can act as both an oncogene and a tumour suppressor gene, depending on the cellular context. Gain-of-function mutations in Notch are implicated in T-cell acute lymphoblastic leukaemia (T-ALL), while loss-of-function mutations are observed in some solid tumours.
vía de Notch: inhibición lateral ejemplo
Los genes de tipo bHLH Achaete y Scute se expresan en las regiones del ectodermo que se especifican a neurales. Pero la expresión de Achaete y de Scute es transitoria y sólo una minoría de las células que inicialmente expresan estos genes neurales lo seguirán haciendo, mientras que las otras se convertirán en células epidérmicas normales. ¿Cómo?.
Las células proneurales tienen instrucciones de tomar la vía de diferenciación neurosensorial, pero cuáles de ellas lo hacen finalmente, depende de interacciones competitivas entre ellas
Notch y estrategias terapéuticas inhibidoras
Anticuerpos bloqueantes de receptores y ligandos Notch específicos.
Anticuerpos que enmascaran el sitio S2 para bloquear la proteolisis por ADAM/TACE.
Péptidos bloqueantes de la formación del complejo transcripcional NICD–MAML.
Sitio S2
sitio específico en la estructura de ciertas proteínas, particularmente en el contexto de las metaloproteinasas
ADAM17/TACE
(Tumor Necrosis Factor-alpha Converting Enzyme), es una enzima que pertenece a la familia de las metaloproteinasas de disintegrina. Esta enzima tiene un papel crucial en la “shedding” de proteínas de membrana, lo que significa que puede cortar y liberar dominios extracelulares de diversas proteínas de la superficie celular.
s responsable de la conversión del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) en su forma activa.
differentiation switch
El “differentiation switch” de Notch regula la diferenciación celular durante el desarrollo. Este mecanismo permite que las células elijan entre diferentes destinos celulares, influenciando su especialización.
La señalización de Notch actúa a través de interacciones célula a célula.
Funciones biológicas de la vía TGF-β
Supresoras de tumores:
+inhibiendo la proliferación celular a través de la represión de MYC y la inducción de los inhibidores del ciclo celular p15 y p21.
+induciendo la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la apoptosis. El proceso es SMAD-dependiente, expresando a NOX4
Oncogénica:
+pleiotrópico y activa otras vías de señalización independientes de SMADs que contribuyen a la progresión tumoral, como RAS, PI3K, ERK y JNK.
+induce transición epitelio-mesénquima (EMT) mediante la inducción de la expresión de genes que median EMT, como SNAIL, que causa la represión de E-cadherina
+inmunosupresión
+actua sobre los fibroblastos asociados a los tumores (cancer-associated fibroblasts o CAF) favoreciendo un fenotipo protumoral.
¿Cómo se activa TGF-β?
TGF-β se secreta en forma latente inactiva y se ancla a la matriz extracelular. La degradación proteolítica libera el dímero activo, que puede unirse a su receptor.
¿Cómo funciona la vía de señalización canónica de TGF-β?
TGF-β se une a receptores y activa proteínas SMAD, que forman trímeros (SAMD2+SMAD3+SMAD4) y se translocan al núcleo, allí, regulan la expresión epigenética.
Vías señalización alternativas TGF-B
activa otras vías de señalización más asociadas a receptores tirosina quinasa, tales como la vía de las ERKs o la de la PI3K/AKT.
El conjunto TGF-β – receptor se puede internalizar en la célula mediante un proceso de endocitosis dependiente de clatrina que en algunos modelos celulares facilita la fosforilación de las SMADs. En algunos modelos se sugiere que conduce a la degradación proteasomal de los receptores mediada por ubiquitinación, pero en otros la vía de endocitosis dependiente de caveolina es necesaria para la inducción de la señalización no canónica de TGF-β, es decir, la que no depende de las SMADs.
¿Qué es LIF y cómo funciona?
Es una citoquina, que tiene un papel fundamental en la implantación del embrión promoviendo inmunosupresión y por tanto tolerancia al embrión.
LIF señala los macrófagos asociados a tumores (TAM) y reprime CXCL9. Si inhibimos LIF se expresa CXCL9, que atrae células T CD8+, transformando un tumor frío en uno caliente.
¿Qué es el síndrome de Gorlin?
El síndrome de Gorlin, también conocido como carcinoma basocelular nevoide (NBCCS), es una enfermedad hereditaria autosómica dominante en la cual los pacientes desarrollan múltiples carcinomas basocelulares (BCC) y meduloblastomas, además de otras anomalías. El gen responsable del síndrome de Gorlin es Patched (Ptch), el receptor de Hedgehog (Hh).
¿Qué es la señalización Hedgehog?
La vía de señalización Hedgehog (Hh) juega un papel crucial en el desarrollo embrionario al proporcionar información espacial para el crecimiento y la diferenciación celular. En los adultos, la señalización de Hh permanece activa solo en áreas selectas, como el folículo piloso, donde es probable que contribuya al mantenimiento de las células madre.
¿Cómo funciona la vía Hh?
Hh es un factor de crecimiento que se une a Ptch, su receptor en la superficie celular. Esto libera a Smo (Smoothened) de la represión ejercida por Ptch, lo que permite que Smo active una cascada de señalización. Esto lleva a la translocación nuclear de los factores de transcripción Gli, que regulan la expresión génica.
¿Qué es Gli?
Gli son factores de transcripción que se unen al ADN y regulan la expresión génica. En los vertebrados, existen tres genes Gli: Gli1 y Gli2 actúan como activadores de la transcripción, mientras que Gli3 actúa como represor.
regulación post-transduccional de β-catenina
La fosforilación de -catenina por quinasas como EGFR, HER2 o c-MET provoca pérdida de afinidad por E-cadherina y α-catenina causando disminución de la adhesión célula-célula.
Relación E-cadherina y B-cadherina
E-cadherina es el componente principal de las uniones adherentes. E-cadherina atraviesa la membrana plasmática y se une en forma de dímero con otro dímero en la célula adyacente.
Por su dominio intracelular, E-cadherina se une a la proteína β-catenina, que a su vez se une a A-catenina y ésta al citoesqueleto de actina.
Vía de señalización Wnt/-catenina
En células epiteliales normales la proteína β-catenina se localiza exclusivamente formando parte de las uniones adherentes, pues la no ligada a E-cadherina es rápidamente unida por las proteínas APC y Axina en un denominado complejo de destrucción en el que B-catenina es fosforilada sucesivamente por las quinasas caseína quinasa (CK)-1 y glucógeno sintasa quinasa (GSK)3-B.
La unión Wnt al complejo Frizzled/LRP induce el reclutamiento de Axina a LRP y con ello la disgregación del complejo de destrucción de B-catenina. Esto impide la fosforilación de β-catenina y su degradación, por lo que β-catenina se acumula en citoplasma y parte se trasloca al interior del núcleo celular.
¿Qué genes regula la vía Wnt/β-catenina?
The Wnt/β-catenina pathway regulates many genes, including those involved in proliferation (c-Myc and Cyclin D1), invasion, and metastasis
