A1 BASES MOLECULARES DEL CÁNCER Flashcards
Las funciones de los macroproteoglicanos:
o Determinan las proteínas biomecánicas del tejido.
o Controlan la difusión molecular.
o Son un reservorio de factores de crecimiento.
o Intervienen en la locomoción celular.
o Interaccionan con la membrana celular. Unión proteoglicanos-membrana celular mediada por integrinas (el dominio extracelular de las integrinas para unirse a la matriz y el dominio intracelular para unirse al citoplasma).
o Intervienen en la señalización celular (mecanotransducción).
CITOESQUELETO: está formado por:
Filamentos intermedios: 10 nm de diámetro. Determinan la forma de la célula.
Microtúbulos: Nacen del centrosoma. Su función está relacionada con el tráfico intracelular.
Filamentos de actina: la coexpresión ß-actina-GFP permite ver la dinámica de los filamentos de actina en el microscopio de fluorescencia. Están implicados en la locomoción de la célula y la motilidad de la membrana celular para la incorporación de sustancias al interior de la célula. También tienen un papel importante en la mitosis.
El procesamiento del mRNA incluye tres modificaciones:
o Capping: formación de la caperuza 7-metilguanosina en el extremo 5’.
o Splicing: eliminación de regiones intrónicas.
o Poliadenilación: formación de una cola poli-A en el extremo 3’. Estabiliza el mensajero y resulta esencial en la exportación del mRNA al citoplasma.
cuerpos de Cajal
estructuras subcelulares presentes en el núcleo de las células eucariotas, especialmente en neuronas. Están involucrados en la biogénesis de los ribosomas y en el procesamiento de RNA, como el splicing. Su función es esencial para la regulación de la expresión génica y el mantenimiento celular.
Eucromatina:
cromatina activa con genes activos. Cromatina dispersa.
Heterocromatina:
cromatina condensada, inaccesible para las moléculas.
En el nucléolo se produce la síntesis de
rRNA
¿Qué polimerasa transcribe el rRNA?
RNA polimerasa I
¿Qué son los macroproteoglicanos y dónde se encuentran?
Los macroproteoglicanos son grandes moléculas que se encuentran en la matriz extracelular. Están compuestos por un eje de ácido hialurónico y proteoglicanos. Aportan cargas negativas a la matriz
Ciclo celular
El ciclo celular se diferencia en mitosis e interfase, que a su vez se clasifica en fase G1 (crecimiento del tamaño de la célula), fase S (síntesis, duplicación de cromosomas y centrosomas y síntesis de histonas) y fase G2 (preparación para la mitosis).
Momento punto control p53
Final G2
Momento punto control Rb
Paso G1 a S
El Rb está presente en el promotor de genes de la fase S. Si Rb está activa no se expresa el factor de transcripción y no se expresan los genes que desencadenan la fase S.
helicasa
desenrolla la doble cadena de DNA para su replicación. Esta proteína opera en fase de replicación. En tejidos normales la helicasa sólo es expresada en zonas de regeneración, por ejemplo en la zona basal del epitelio. En tejidos tumorales, puede verse que todas las zonas del tejido expresan helicasa.
MYC-MAX
activan las histonas acetiltransferasas (HAT), que modifican las histonas e inducen el cambio de heterocromatina a eucromatina.
punto de control metafase – anafase:
Al entrar en metafase se regula la expresión de MAD y BUD, que se unen al cinetocoro. Están activas hasta la unión cinetocoro – microtúbulo. Mientras MAD y BUD están activas no se inicia la anafase.
Si hay fallos en este punto, se inicia la anafase aunque no todos los cromosomas estén unidos a los microtúbulos. Las células hijas pueden tener más o menos cromosomas de los que deberían tener.
Cambios epigenéticos principales
modificaciones covalentes de las citosinas seguidas de guaninas (sitios CpG) en el ADN (metilaciones-demetilaciones) y de los aminoácidos de las colas polipeptídicas de las histonas (metilaciones, acetilaciones-deactetilaciones etc.)
Normalmente, ¿cómo están las islas CpG si el gen está inactivo?
Metiladas
Normalmente, ¿cómo está la Histona 4 si el gen está inactivo?
Deacetilada
Imprinting:
marcas epigenéticas complementarias en los genomas de origen paterno y materno que producen la expresión monoalélica de muchos genes.
Se puede perder en algunos tumores
Explica el papel de las histonas y sus modificaciones en la epigenética.
Las histonas son proteínas que empaquetan el ADN en nucleosomas. Las modificaciones covalentes de sus colas, como la acetilación y la metilación, influyen en la estructura de la cromatina y la accesibilidad del ADN, afectando así la expresión génica.
¿Cuáles son algunas alteraciones epigenéticas comunes observadas en el cáncer?
hipermetilación del promotor de genes supresores de tumores
hipometilación global del ADN
modificaciones aberrantes de las histonas.
Hay tres RNA polimerasas nucleares:
RNA pol I: transcribe genes de proteínas ribosomales.
RNA polimerasa II: transcribe los RNA mensajeros (mRNA) que dan lugar a proteínas.
RNA pol III: transcribe los genes de los RNA de transferencia (tRNA) y RNA no codificantes con papel estructural, catalítico o regulador.
Maduración del mRNA:
Consiste en la adición de la secuencia CAP en región 5’, la adición de la secuencia Poly A en la 3’, el splicing (eliminación de intrones) y la edición.
Maquinaria de traducción:
ribosoma + proteínas + tRNA. Una proteína reconoce la secuencia CAP en el mRNA, se ensambla la maquinaria al mRNA y cuando encuentra la secuencia AUG/triplete de iniciación comienza la traducción.
primer codón del mRNA es
AUG ,que se traduce en metionina.
¿Cómo afecta la acetilación de histonas a la expresión génica?
La acetilación de lisina y arginina en las histonas neutraliza sus cargas positivas, debilitando su interacción con el ADN. Esto relaja la cromatina, haciéndola más accesible para la maquinaria de transcripción y promoviendo la expresión génica.
splicing alternativo
permite que un mRNA primario transcrito de lugar a diferentes proteínas por la combinación de los diferentes exones. Se regula por las snRNP y secuencias de los exones que atraen a diversas proteínas reguladoras.
VÍA DEL RETINOBLASTOMA (Rb)
En G1 las células dependen de señales externas para continuar un nuevo ciclo
La señalización de un mitógeno induce la expresión y activación de complejos ciclina/Cdk (liberando la CDK4 de p16) que fosforilan e inactivan Rb
La Rb inactivada libera la represión del factor de transcripción E2F lo que estimula la progresión a la fase S
que es TET y su función
TET1, TET2 y TET3 son enzimas que modifican la metilación del ADN, convirtiendo 5-metilcitosina en 5-hidroximetilcitosina, siendo un proceso de desmetilación activa. Cruciales para la regulación génica, desarrollo y plasticidad celular, también previenen el cáncer al corregir patrones de metilación anómalos en células tumorales.
efecto Warburg
El efecto Warburg es un fenómeno observado en células cancerosas, donde estas metabolizan glucosa a través de la glucólisis anaeróbica en lugar de la respiración celular aeróbica, incluso en presencia de oxígeno. Este cambio favorece la producción rápida de energía y metabolitos necesarios para el crecimiento y proliferación celular.
Diferencias genes gatekeepers y caretakers
1.-Gatekeepers: “Controladores del acceso al desarrollo tumoral”. Cuando inactivados son genes claves en el inicio de la tumorogénesis (i.e., APC en FAP, RB en Retinoblastoma, NF1 etc).
2.-Caretakers: “Cuidadores de la integridad del genoma”. Al inactivarse se dispara la inestabilidad genética (i.e., MMR in HNPCC, BRCA1 en cáncer de mama etc.)
Genes supresores en vias cancerígeneas de
señalización (cancer pathways)
1.- Vía de Ciclo celular/Apoptosis : RB, CDKN2A (p16/INK4a) and TP53
2.- Vía de control de daño en DNA (DNA Damage control pathway): TP53
3.-Vía de APC o WNT: APC, AXIN and E-CADHERIN
4.- Vía de RAS : NF1
5.- PI3K pathway: PTEN
6.- Vía de Hedgehog (HH) : PTCH1
7.- Vía de TGF-β : SMAD2 and SMAD4
8.- Vía de NOTCH : FBXW7, and even NOTCH1 and NOTCH2
9.- Vía JAK/STAT : SOCS1 and SOCS3
Describa la teoría clásica de Knudson sobre la inactivación de genes supresores.
La teoría clásica de Knudson postula que se necesitan mutaciones en ambos alelos de un gen supresor para que tenga efecto. Sin embargo, esto no siempre es cierto, ya que un alelo puede verse afectado por alteraciones epigenéticas.
¿Qué es la haploinsuficiencia en el contexto de los genes supresores de tumores?
La haploinsuficiencia ocurre cuando la mutación en un solo alelo de un gen supresor es suficiente para conferir una ventaja selectiva a la célula tumoral. Ejemplos son TP53 y PTEN.
Explica que es y como funciona CDKN2A
CDKN2A es un gen supresor de tumores que codifica la proteína p16, que inhibe la actividad de los complejos CDK-ciclina. Estos complejos suelen fosforilar la proteína Rb, liberando factores de transcripción que promueven la progresión del ciclo celular. Por tanto, CDKN2A actúa como un freno del ciclo celular, impidiendo el crecimiento celular descontrolado.
