A7 Patología molecular de los tumores sólidos Flashcards

Question

Diferencias genómicas entre muestras primarias de pacientes con cáncer de mama metastásico y no metastásico

Answer 1

Las mutaciones de PIK3CA son menos frecuentes en pacientes con cáncer de mama ductal HR+/HER2- metastásico (49% frente a 38%). ▪ Las mutaciones TP53 son significativamente más frecuentes en pacientes con cáncer de mama ductal HR+/HER2- metastásico (17% vs 29%). ▪ La amplificación de MYC es significativamente mayor en pacientes metastásicas con cáncer de mama ductal TN (3% vs 17%).

Answer 2

Mutaciones de TP53, PIK3CA, ESR1, CDH1, and GATA3. ▪ Ganancias de MYC, CCND1, FGFR1, KAT6A, MDM4 y ERBB2. ▪ Pérdidas de TP53 y RB1. ▪ En el 10% y el 31% de los casos, respectivamente, se identificó al menos una mutación driver puntual y una CNV adquirida en las metástasis. ▪ Las metástasis estaban enriquecidas en mutaciones de ESR1, PTEN, CDH1, PIK3CA y RB1; amplificaciones de MDM4 y MYC; y deleciones de ARID1A. ▪ Se observó un aumento de la clonalidad en genes driver, como ERBB2 y RB1.

Answer 3

Es la agrupación por cluster genómicos, en grupos: LumA, B, Her2 enriquecido y basal. Se solapan, pero no son totalmente coincidentes, con los subgrupos por IHQ: LumA, B, HEr2+++ y TN.

Answer 4

1. 10-25% of IBC invasive breast cancer 2. 75% of TN 3. High expression of proliferation genes 4. High expression of basal cytokeratines 5. Usual over-expression of EGFR 5. Associated to BRCA1

Answer 5

prueba genómica para pacientes con cáncer de mama en etapa temprana. Analiza la expresión de 21 genes en el tejido tumoral para determinar el riesgo de recurrencia del cáncer y el beneficio de añadir a la adyuvancia/NA quimioterapia. Clasifica en 3 grupos: riesgo alto (>30), riesgo intermedio (18-30) riesgo bajo (<18).

Answer 6

prueba genómica para pacientes con cáncer de mama en etapa temprana. Analiza la expresión de 50 genes para determinar el subtipo molecular del tumor y el riesgo de recurrencia de la enfermedad (ROR score).

Answer 7

* Loss of ER/PgR expression * ESR1 mutations * Alternative signaling (receptor TK signaling): +++* activation of HER2/EGFR pathways +++* activation of PI3K pathway +++* mTOR activation * Postranscriptional activation: +++* MYC mutations +++* overexpression of cyclines

Answer 8

su separación con los factores de transcripción E2F, pasando de G1 a S

Answer 9

La CDK4/6 que necesitan unirse a la ciclina D1 para activarse

Answer 10

PALOMA-2: palbociclib HR 0.58 PFS 24.8 MONALEESA-2: ribociclib HR 0,56 PFS 25.3 MONARCH-3: abemaciclib HR 0.54 PFS no alcanzada

Answer 11

Inhibidor específico de la alpha isoforma de PI3K, impidiendo la endocrinoresistencia por este mecanismo en cáncer de mama PIk3CA mutado SOLAR-1 fase III de alpelisib, positivo con HR 0,65 en cáncer de mama PIK3CA mutado, negativo en la WT

Answer 12

Fase II comparativo con CPC+trastu+tucatinib en cáncer de mama Her2 EIV, pretratados con terapias antiHer2 OS 0.73

Answer 13

Trop-2 is a transmembrane glycoprotein expressed in various epithelial cancers as a tumor-associated calcium signal transducer that is functionally linked to cell migration and anchorage-independent growth.¹ Approximately 90% of triple-negative breast cancer (TNBC) tumors and many solid tumors overexpress Trop-2, making it an attractive target for new therapies. Estudiado en CMTN en estudio ASCENT, positivo para PFS HR 0,43 y OS HR 0.48

Answer 14

Fase III que llevo a la aprobación de pembro+QT en CMTN EIV CPS >=1

Answer 15

Fase III que llevo a la aprobación de pembro+ QT en tratamienot perioperatorio de cáncer de mama

Answer 16

no existe una clasificación molecular que se aplique a todos los carcinomas de ovario, sino que cada tipo histológico presenta un perfil molecular característico. CSOBG CSOAG C mucinoso C de células claras C endometrioide

Answer 17

El precursor de este carcinoma es un tumor seroso bordeline, caracterizado por atipia y proliferación, pero sin infiltración, que es la característica del carcinoma. o Morfológicamente, son tumores con atipia celular ligera o moderada y menos de 12 mitosis por 10 campos de gran aumento. o KRAS y BRAF están mutados en 60-70 % de los casos. Presentan bajo grado de inestabilidad genómica. o Son tumores de crecimiento lento, pero responden mal al tratamiento habitual. No obstante, pueden ser buenos candidatos a tratamientos que atacan las vías de señalización en las que participan KRAS y BRAF. Tienen mal pronóstico en estadios avanzados. o De forma ocasional (< 10%) desarrollan mutaciones en TP53 y evolucionan a carcinomas de alto grado.

Answer 18

70% de carcinomas de ovario >12 mitosis por 10 campos, atipia marcada Su patrón arquitectural es fundamentalmente papilar, pero algunos tumores pueden tener otros patones morfológicos (patrones SET): sólido, endometrioide y transicional, más frecuentes en carcinomas serosos de alto grado con mutaciones de BRCA1. o Surgen de novo por mutación inicial en TP53, presente en más del 90% de los casos, que crea un mayor grado de inestabilidad cromosómica. o En un porcentaje alto (aproximadamente el 50%), también presentan alteraciones en la vía de reparación del ADN por recombinación homóloga, por mutación germinal o somática de genes que participan en esta vía de reparación, especialmente BRCA 1 y 2 y por metilación del promotor de BRCA1. En estos casos, los tumores responden mejor a platino y los pacientes pueden ser tratados con inhibidores de PARP1. Algunas alteraciones moleculares del carcinoma seroso de alto grado, como la amplificación del gen CCNE1 (ciclina E), presente en aproximadamente el 20% de los tumores, se han relacionado con resistencia platino

Answer 19

Ante un tumor mucinoso maligno del ovario, siempre hay que destacar que realmente no sea una metástasis del tracto digestivo o del apéndice (en estos casos frecuentemente asociado a seudomixoma peritoneal). o Los carcinomas primarios suelen ser de gran tamaño y unilaterales y frecuentemente coexisten con lesiones precursoras: cistoadenoma mucinoso y tumor mucinoso borderline. o Caracterizados, entre otras alterciones, por mutaciones en KRAS y TP53 (>50%) y amplificaciones de HER2 (20%). o En fases avanzadas tienen muy mal pronóstico.

Answer 20

Supone entre el 4 y el 14% de los casos de cáncer de ovario. o Más frecuentes en estadios iniciales. o El 25-40% de los casos de este tipo de carcinoma están asociados a endometriosis. o Se caracteriza por células de citoplasma claro y un patrón arquitectural variable (papilar, microquístico, sólido). o Las alteraciones moleculares más frecuentes son las mutaciones en ARID1A y PIK3CA (40-60%). Hasta el 15% pueden presentar mutaciones en TP53, lo que se asocia a mal pronóstico. Entre el 2% y el 5% muestran MMRd y pueden asociarse a síndrome de Lynch.

Answer 21

Representa el 7-17% de los carcinomas de ovario. o Más frecuentes en estadios iniciales. o 15%-40% se asocian a endometriosis. o Morfología similar al carcinoma de endometrio. Se utiliza el mismo sistema de gradación histológica. o 15%-20% se asocian a adenocarcinoma de endometrio (se sugiere un origen en el endometrio y colonización ovárica por reflujo transtubárico). o Se pueden clasificar molecularmente como los carcinomas de endometrio: POLEmut (5%-10%), MMRd (15%-20%), p53abn (15%-20%) y NSMP (505-70%). o Las alteraciones moleculares más frecuentes son mutaciones en ARID1A, PIK3CA, TP53 y CCTNB1 (beta-catenina). o Es el tipo histológico más frecuente en pacientes con síndrome de Lynch

Answer 22

* Inheritance (BRCA1/2; Lynch Syndrome) * Age (>60) * Infertility * Increased body mass index * Endometriosis * Tobacco * Perineal talc application

Answer 23

Gravidity * Use of oral contraceptives * Tubal ligation * Regular use of aspirin or nonsteroidal anti-inflammatory agents

Answer 24

BRCA1 5%-18% BRCA2 2%-10% RAD50/RAD51 1%-14% PALB2 0.6%-3% BRIP 0.2%-7% ATM 0.8%-3.2% ATR 4.8%-6%

Answer 25

Mirar mutaciones en los genes implicados (ej BRCA) Hacer Genomic Inestability Scores (GIS) > mira las cicatrices: Loss of Heterozygosity; Telomeric Allelic Imbalance; Large Scale state Transitions Mirar HRR functional status

Answer 26

tipo I (afecta al 80% de las mujeres con cáncer de endometrio y un 20% suelen superarlo, se da en mujeres peri-menopáusicas y suele ser indolente) y tipo II (afecta al 20% de las mujeres con cáncer de endometrio y el 50% de las pacientes mueren).

Answer 27

Endometrioide Importancia de: +grado histológico +patrón invasión (MELF asociado a ciclida D1 citoplasmática) Alteraciones moleculares: +20-30% MSI +50% PTEN mutado +alteraciones PI3K: pero pronóstico. No excluyente con PTEN +alteracion b-catenina: mejor px +Alt vía MAPK: mut RAS o FGFR-2

Answer 28

* El más frecuente es el seroso, muy agresivo y con tendencia a invadir el peritoneo. * En este grupo también está el carcinoma de células claras, pero hay que tener cuidado al diagnosticar este tumor, porque cualquier tumor de endometrio puede tener células claras y no ser de este tipo específico. * Alteraciones moleculares características: P53 (en el 90% de los casos), P16, E-cadherina, etc. * Aunque los carcinomas de tipo I y de tipo II son muy diferentes, algunas se solapan, por lo que el diagnóstico es difícil y puede corresponder a tumores ambiguos o mixtos

Answer 29

o Endometrioide con inestabilidad de microsatélites: también denominado hipermutado, pronóstico medio. o Endometrioide sin inestabilidad de microsatélites: también denominado tumor con baja de alteración en el número de copias de DNA o Tumor de perfil molecular no-específico, pronóstico medio. o Tipo con alta alteración en el número de copias de DNA, o seroso-like o p53-anormal: incluye la mayor parte de los serosos y algunos endometrioides, mal pronóstico. o Ultramutado: presentan mutación en la polimerasa POLE y en este grupo se engloban endometrioides de bajo grado y algunos de alto grado. Buen pronóstico. Se ha intentado replicar esta clasificación con un subrogado, pero tiene sus limitaciones.

Answer 30

L1CAM, que facilita la metástasis a distancia y es un marcador de tumores endometrioides de mal pronóstico; Anexina-A2, que se expresa en recidivas, pero no en tumores primarios.

Answer 31

La OMS ha actualizado la clasificación de los carcinomas endometriales, incluyendo a los carcinosarcomas como una variedad, caracterizada por expresión de marcadores de transición epitelio-mesenquima.

Answer 32

1) el análisis mutacional de POLE que identificaría a los tumores ultramutados, 2) el análisis inmunohistoquímico de los genes de reparación de DNA (MLH-1, PMS-2, MSH-6, MSH-2), que identificaría a los tumores hipermutados, 3) el análisis inmunohistoquímico de p53, que identificaría a los tumores con alta, alteración en el número de copias, y 4) la ausencia de alguno de los marcadores anteriores que definiría al grupo de tumores con baja alteración en el número de copias, o perfil molecular no-específico.

Answer 33

1- Endometrioid carcinoma (prototipo tipo I) 2- Serous carcinoma (prototipo tipo II) 3- Clear cell carcinoma 4- Undifferentiated-Dedifferentiated carcinoma 5- Mixed carcinoma 6- Other 7- Carcinosarcoma 8-Neuroendocrine carcinoma

Answer 34

Early event. PTEN mutations occur in normal cycling endometrium (43%) and in anovulatory cycles in perimenopausal patients (56%). PTEN “null” glands are more sensitive to estrogenic effect. * PTEN mutations occur in endometrial hyperplasias (15-55%) and carcinomas (26-80%)

Answer 35

* Functional mutations occur in the exonuclease domain, but not all mutations in the exonuclease domain are functional. * Very unfrequently, mutations outside the exonuclease domain are functional. * Functional mutations are: P286R, V411L, S297F, S459F, A456P, F367S, L424I, M295R, P436R, M444K, D368Y, (all of them in exons 9, 11, 13, 14)

Answer 36

p53 wt es rápidamente degradada por MDM2. Sin embargo, la mutada no es degradada, ya que MDM2 reduce sus niveles para que p53 funcione. Si embargo, p53 al estar mutado, aunque aumenta sus niveles no funciona.

Answer 37

Mapas de los cromosomas

Answer 38

El componente UVB, más energético, altera directamente la estructura del ADN mientras que el UVA, menos energético, actúa indirectamente por producción de especies reactivas de oxígeno

Answer 39

se ha confirmado en estudios que han detectado una carga de mutaciones hasta 100 veces menor en los melanomas acrales (en áreas protegidas del sol), comparados con los melanomas en áreas expuestas.

Answer 40

Los melanocitos son estrictamente dependientes de los queratinocitos, que secretan su principal mitógeno y factor de supervivencia, el SCF/KITL. Este factor de crecimiento actúa por unión a cKIT, un receptor con actividad tirosin-quinasa imprescindible para la pigmentación normal de la epidermis, que activa la vía de señalización mitogénica de las quinasas ERK, iniciada en RAS.

Answer 41

es αMSH, un péptido derivado de la poliproteína POMC, también producido por queratinocitos. En los melanocitos, αMSH activa MC1R, un receptor acoplado a AMPc. Los melanocitos diferenciados son capaces de sintetizar dos tipos de pigmentos melánicos, eumelaninas y feomelaninas. Solo las eumelaninas, más oscuras, tienen una buena capacidad de absorción de UVR y son fotoprotectoras. αMSH induce selectivamente, vía activación de la cascada del AMPc aguas debajo de MC1R, la producción de eumelaninas y su transferencia a los queratinocitos. Ello protege el ADN de las células epidérmicas de la acción mutagénica de la UVR. En ausencia de αMSH, los melanocitos sintetizan feomelaninas, que son pigmentos más claros, poco fotoprotectores o incluso fotosensibilizadores. Tienen capacidad prooxidante, inductora de daño celular, por lo que favorecen la aparición de melanomas, al menos en el contexto de melanocitos portadores de mutaciones en el oncogén BRAF.

Answer 42

En los melanocitos, las vías de señalización iniciadas en cKIT y en MC1R convergen en la regulación coordinada de MITF, un factor de transcripción clave en la biología del melanocito. MITF modula con afinidades distintas un número muy alto de genes que a su vez regulan casi todos los procesos relevantes de la biología de estas células, como la supervivencia, diferenciación, proliferación, perfil metabólico o reparación del daño en el genoma. La actividad de MITF es fuertemente dependiente de señales externas ya que se encuentra aguas abajo de las cascadas del AMPc (iniciada por MC1R) y de las ERK (iniciada por cKIT y constitutivamente activa en la mayoría de los melanomas), entre otras. Estas cascadas determinan el nivel de expresión de MITF, así como su estabilidad intracelular, compartimentalización intracelular, actividad específica y unión a coactivadores o co-represores. Todo ello hace que las células del linaje melanocítico, incluidas las de melanoma, tengan alta diversidad fenotípica y gran plasticidad, consecuencia de su adaptación a señales químicas del microentorno. De hecho, mediante análisis funcionales y transcriptómicos se han caracterizado hasta 6 fenotipos distintos distinguibles por el estado metabólico, proliferativo y de diferenciación y movilidad de la célula. Estos fenotipos, que permiten transiciones entre distintos estados, se asocian a niveles diferentes de actividad MITF.

Answer 43

El melanoma de extensión superficial es un tumor hipermutado y heterogéneo. Estudios de secuenciación de exomas y de ADN genómico han conducido a su clasificación en 4 subtipos moleculares. Ordenados de mayor a menor frecuencia, estos subtipos son: melanomas mutados en BRAF, NRAS, NF1 y melanomas triple negativos. Los melanomas acrales tienen una tasa de mutaciones mucho menor, y el perfil de sus alteraciones genéticas es distinto. Es de destacar que BRAF, NRAS y NF1 son componentes de la misma vía de señalización mitogénica, que en melanocitos normales se estimula por cKIT u otros receptores RTK. Las mutaciones en BRAF y NRAS son mutuamente excluyentes y se presentan hasta en el 70-80% de los melanomas y en un número similar de lunares (nevus), que se consideran lesiones precursoras. Entre estas mutaciones, la más frecuente es la mutación V600E de BRAF, que confiere una activación constitutiva a la vía mitogénica NRAS/BRAF/MEK/ERK. V600E BRAF se ha convertido en una diana farmacológica, actualmente inhibible en la práctica clínica con altas tasas de respuesta hasta el desarrollo de resistencias.

Answer 44

CDKN2A, locus que codifica para las proteínas supresoras p16 y p14, aparece mutado hasta en un 30% de los melanomas, así como en el síndrome familiar de nevus displásico y en familias con agregación de melanoma.

Answer 45

gen de predisposición a melanoma en base a las funciones que desarrolla, y de él se han descrito unas 300 variantes. Es el responsable de la mayor parte de la variación normal de la pigmentación en el hombre, y sus mutaciones aumentan hasta 6 veces el riesgo de melanoma. La actividad del sistema αMSH/MC1R ejerce un efecto protector a varios niveles, como inhibición de feomelanogénesis, disminución de estrés oxidativo, activación de eumelanogénesis y estimulación de la reparación de ADN. Además, mutaciones en MC1R tienen un efecto sinérgico con otras mutaciones. En particular, el riesgo de melanoma es muy alto en individuos con mutaciones en CDKN2A y MC1R.

Answer 46

El proceso se iniciaría por una mutación activadora de la proliferación en un gen relacionado con la cascada de las ERK, muy frecuentemente BRAF o NRAS, pero también NF1 o algún RTK aguas arriba de NRAS, como KIT. Estas mutaciones activadoras de las ERK son muy frecuentes en los nevus benignos, donde se contrarrestan por un mecanismo conocido como senescencia inducida por oncogenes. En efecto, tras una primera etapa proliferativa inducida por la alta actividad ERK, las células adquirirían características senescentes, con parada de la proliferación y fenotipo diferenciado. La lesión podría permanecer estable durante años en este estado, hasta que una nueva alteración genética, posiblemente en la vía de la proteína del retinoblastoma controlada en parte por p16, permitiera superar la senescencia y entrar en una nueva fase proliferativa. La lesión sería ahora un nevus displásico que podría seguir evolucionando, por ejemplo, mediante la activación de telomerasa o la amplificación de MITF. Los nuevos cambios conducirían a una fase de crecimiento radial, en la que las células tendrían capacidad de proliferación autónoma e indefinida, pero seguirían siendo dependientes de los queratinocitos, por lo que no podrían abandonar la epidermis. La independencia de los queratinocitos, y por lo tanto la posibilidad de crecimiento vertical con invasión de la dermis, se adquiriría por mutaciones en genes de regulación de supervivencia y apoptosis como TP53 o los relacionados con las vías de Wnt-β catenina y de AKT. Por último, el desarrollo de capacidad metastática plena implicaría cambios en la expresión de genes de moléculas de adhesión, o genes implicados en la remodelación de la matriz extracelular o la forma y movilidad celulares. Este modelo lineal, que es sencillo y da cuenta de muchos de los cambios genéticos observados en el melanoma, plantea interrogantes y tiene limitaciones

Answer 47

más frecuente en personas de raza blanca, suelen originarse a partir de los nevus displásicos. Es el tipo de melanoma más frecuente

Answer 48

no presenta la fase inicial de crecimiento radial y debuta en forma de lesión infiltrativa.

Answer 49

aparece en zonas expuestas al sol y en personas de edad avanzada

Answer 50

en zonas poco expuestas a la radiación solar como las palmas de las manos y de los pies. Más común en las personas de raza negra

Answer 51

Transiciones CC -> TT Transversiones G -> T por que la 8-oxoguanina se aparea con A

Answer 52

La terapia con BRAFi da muy buenas respuestas inciales, pero transitorias por reactivación de la vía en las ERK. Por eso es necesario inactivar la cascada también downstream.

Answer 53

Mutación inductora de proliferación: RAS, BRAF, RTK Fase de senescencia - nevus benigno Fase de activación - nevus displásico Mutación en la vía p16/pRB Activación de telomerasa Amplificación de MITF Se inicia la fase de crecimiento radial, aún dependiente de queratinocitos Mutaciones supresoras de apoptosis APC, p53, PTEN, -catenina S Se inicia la fase de crecimiento vertical, se vuelven independientes de queratinocitos Disminución E-cadherina Expresión N-cadherina Expresión MMP2, otros Adquiere apacidad metastásica

Answer 54

Causado por daño solar No causado por daño solar Acral Mucosas

Answer 55

Técnica para detectar ganancias/pérdidas de genes (RREB1, MYB, CCND1). Útil en diagnóstico diferencial nevus-melanoma. Sensibilidad ~78% usando criterios combinados (Gerami + Abbott).

Answer 56

Método para identificar desequilibrios cromosómicos. Melanomas muestran pérdidas/ganancias de fragmentos (ej. 9p, 6p), mientras nevus suelen ser diploides. "Gold standard" en casos ambiguos.

Answer 57

Entre los individuos con ERGE, 3-14%

Answer 58

Los pGMs representan aproximadamente un 17% de los tumores primarios del SNC del niño, pero constituyen la segunda causa de muerte por cáncer en la edad pediátrica

Answer 59

Casi todos los pGMs se originan de novo y muy raramente son el resultado de progresión a partir de un glioma preexistente de menor grado. Otras diferencias con el adulto son la ausencia de mutaciones IDH (antes de la adolescencia), la rareza de alteraciones en EGFR y que, en general, los pGM presentan menos alteraciones genómicas. En Pediatría se consideran virtualmente ausentes los oligodendrogliomas definidos por su perfil molecular (mutación IDH y codeleción 1p/19q)

Answer 60

44% de pGMs presentan mutaciones somáticas conductoras o driver en H3F3A, ATRX y DAXX, que codifican para proteínas remodeladoras de la cromatina claves para el silenciamiento de la heterocromatina en múltiples regiones genómicas, especialmente teloméricas. H3F3A codifica para H3.3, una variante de histona independiente de replicación implicada en la represión gènica y la estructura cromatínica de los telómeros. Las mutaciones H3.3 implican sobretodo sustituciones de aminoácidos en K27 (K27M) y G34 (G34R/V). Estas mutaciones causan cambios en el patrón de metilación del DNA con impacto en la transcripción y su conocimiento ha sugerido la existencia de un paralelismo entre el desarrollo de estos tumores y las vías de señalización del desarrollo del niño. K27M se asocia a reducción de la trimetilación en K27 de la histona H3 (H3-K27me3), una alteración con potencial terapéutico. Aproximadamente la mitad de los pGMs albergan mutaciones en TP53. En la pràctica diaria, estas alteraciones se estudian de forma rápida y costo-efectiva mediante técnicas de rutina en Anatomía Patológica como la inmunohistoquímica o la FISH.

Answer 61

Otro descubrimiento relevante de los estudios colaborativos recientes ha sido que la estrecha relación entre la posición de la mutación en H3F3A con la edad del paciente y la localización tumoral. Los gliomas con mutación K27 tienden a ocurrir en niños preadolescentes (aunque pueden presentarse a cualquier edad pediátrica o del adulto) y siempre en estructuras de la línea media, mientras que los gliomas con mutación G34R/V ocurren en adolescentes y jóvenes adultos, y surgen siempre en los hemisferios cerebrales. La identificación de todos estos subtipos de gliomas definidos fenotípica y molecularmente es actualmente la base de las terapias dirigidas contra los efectos de las mutaciones

Answer 62

Glioma difuso de la línea media, con alteración de H3-K27 Como se ha mencionado antes, estos gliomas difusos se presentan en estructuras de la línea media como la protuberancia, otros niveles del tronco cerebral, médula espinal y tálamo. Histológicamente pueden presentar una morfología maligna pero no es un requisito de manera que a cualquier glioma difuso de la línea media y de cualquier grado histológico, la mutación K27M le confiere un pronóstico muy desfavorable (OMS grado 4). K27M se asocia con la pérdida de expresión inmunohistoquímica de H3K27me3, que es consecuencia de la pérdida de la trimetilación normal de la histona H3 en la posición K27. Si la inmunotinción para H3K27M está retenida (normal), existen dos alteraciones moleculares alternativas menos frecuentes, pero con similar significado clínico: mutación EGFR (subtipo 2), presente en tumores bitalámicos, y sobreexpresión de EZHIP (subtipo 3). Debido a que los tres subtipos comparten la pérdida de expresión de H3K27me3 por IHC, la OMS2021 los agrupa bajo la designación común de “Glioma difuso de la línea media con alteración H3K27”, grado 4. La mutación K27M no es exclusiva de este subtipo de glioma pudiéndose observar también en tumores gliales circunscritos como ependimomas de fosa posterior, astrocitomas pilocíticos y tumores glioneuronales, e incluso en gliomas difusos de fuer de la línea media, sin embargo, el significado pronóstico de la mutación K27M en estas otras situaciones no parece ser el mismo. - Glioma difuso, con mutación H3-G34 Este tumor se localiza en los hemisferios cerebrales de niños mayores, adolescentes y adultos jóvenes, y alberga una mutación en el gen H3F3A que intercambia glicina por arginina o valina en la posición 34 (G34R/V) de la histona H3.3. La mutación se puede demostrar mediante inmunohistoquímica o secuenciación. Histológicamente, el tumor puede presentar una morfología gliomatosa o indiferenciada semejante a un tumor embrionario, y característicamente se acompaña de falta de expresión de OLIG2, pérdida de ATRX y sobreexpresión de p53. Estos tumores suelen presentar hipermetilación del promotor de MGMT. - Glioma difuso de alto grado de tipo pediátrico, H3wt, IDHwt Este subtipo reconocido recientemente comprende un grupo de gliomas malignos muy heterogéneo. Los estudios del genoma completo han generado tres perfiles moleculares basados en los diferentes patrones de variación en número de copias: amplificación de PDGFRA, amplificación de MYCN y amplificación de EGFR. En este subtipo de pHGG, puede ser útil pasar directamente a analizar el perfil de metilación. - Glioma hemisférico de tipo infantil Se trata de una nueva entidad incorporada por primera vez en la OMS2021. Se presenta en recién nacidos y se asocia a un perfil molecular definido, caracterizado por genes de fusión que involucran ALK, ROS1, NTRK1/2/3, MET y RAS/MAPK, con pronóstico y tratamiento diferenciados.

Answer 63

CCR de células claras (ccRCC) se caracteriza por la inactivación de VHL, tanto en tumores de tipo esporádico como hereditario, mientras que esta característica está ausente en todos los demás subtipos histológicos de CCR.

Answer 64

VHL es una proteína clave para la degradación de los factores inducibles por hipoxia (HIF) 1 y 2 Por tanto, la inactivación del supresor tumoral VHL en el ccRCC conduce a una acumulación incontrolada de HIF1 y HIF2, que produce cambios transcripcionales que modifican el metabolismo celular, la angiogénesis e impulsan el crecimiento tumoral. La desregulación de HIF en el ccRCC es también la base de la sensibilidad de estos tumores a los fármacos antiangiogénicos.

Answer 65

En lo que se refiere a la evolución del ccRCC, el evento tumoral clave es la inactivación de VHL. La evolución del ccRCC esporádico comienza con la pérdida del cromosoma 3p (donde se localiza el gen VHL), seguida de una inactivación del segundo alelo de VHL (ya sea por mutación puntual, deleción o metilación del gen). A este evento le siguen mutaciones secundarias (por ejemplo, en PBRM1, SETD2, BAP1, que codifican proteínas involucradas en la remodelación de la cromatina y son genes que también se localizan en el cromosoma 3p) que permitirán la progresión a un tumor maligno. En el caso de los tumores ccRCC de tipo hereditario, los pacientes ya tienen una mutación en VHL en la línea germinal y a este evento suele seguirle la pérdida del cromosoma 3p y otras mutaciones secundarias

Answer 66

HIF1 y HIF2 son los principales factores de transcripción implicados en la respuesta a la disponibilidad de oxígeno. Estas proteínasforman heterodímeros constituidos por una subunidad HIF- α (de expresión regulada por oxígeno) y una subunidad HIF-1β (de expresión constitutiva), que se unen a elementos de respuesta a la hipoxia (hypoxia response elements, HREs) en las regiones promotoras de un gran número de genes dianas, incluidos genes implicados en la angiogénesis, la reprogramación del metabolismo celular, la supervivencia celular y la invasión y metástasis. En normoxia, los HIFα son poliubiquitilados por el complejo VHL y se degradan en el proteosoma. La interacción entre las subunidades de HIFα y el complejo VHL requiere la hidroxilación de dos residuos de prolina en HIFα. Esta reacción de hidroxilación es catalizada por prolil hidroxilasas (PHDs), miembros de la familia de las dioxigenasas dependientes de hierro y α-cetoglutarato. Por tanto, las PHDs en presencia de oxígeno, hierro y α-cetoglutarato hidroxilan residuos de prolina específicos en HIF1α y HIF2α, que permiten la unión de VHL. La hipoxia impide la hidroxilación de las subunidades HIFα y su degradación en el proteasoma, las subunidades HIFα se acumulan, dimerizan conHIF1β y forman complejostranscripcionalmente activos. La actividad transcripcional de losHIFα está también regulada por otro miembro de la familia de las dioxigenasas, el factor inhibidor de HIF1 (FIH1). En normoxia FIH1 hidroxila un residuo de asparagina en HIF1α y HIF2α para impedir el reclutamiento de co-activadores p300/CBP, frenando así la actividad transcripcional

Answer 67

Aunque los factores de transcripción HIF se consideraban “undruggable” (proteínas que no eran susceptibles de ser atacadas farmacológicamente), en 2003 se identificó un bolsillo potencialmente farmacológico en HIF2α. De este modo, se identificaron compuestos que al unirse a este bolsillo inducían un cambio alostérico que impedía que HIF2α se uniera a HIF1 y, por tanto, al ADN. Estos hallazgospermitieronla creación delosprimerosinhibidores deHIF2α, que handemostradoser activos contra el ccRCC.De esta forma, en 2021 el belzutifan fue aprobado porla FDA para tratar a los pacientes con síndrome VHL y en 2023 se aprobó su uso en ccRCC esporádico.

Answer 68

comunidad científica está realizando un gran esfuerzo en la identificación de similitudes moleculares independientes de la localización anatómica del NET con el fin de identificar nuevos biomarcadores pronóstico y de respuesta terapéutica. De hecho, un estudio reciente (Wang et al., 2024, Cancer Cell) basado en el análisis transcriptómico de diferentes cohortes de carcinomas neuroendocrinos (NEC) (n = 326), tumores no-neuroendocrinos (n = 12.236) y líneas celulares de cáncer (n = 1.249), ha identificado 5 subtipos de NEC conforme a la actividad de programas transcripcionales concretos y a la expresión de los factores de transcripción que dictan dicha actividad: ASCL1, NEUROD1, HNF4, POU2F3 y YAP. Estos factores de transcripción dan nombre a los subtipos de NEC (subtipo-A, -N, -H, -P y -Y) y al clasificador (ANHPY). Dichos subtipos se asocian a alteraciones genómicas y características clínico patológicas diferenciales, que son independientes del origen anatómico, y que presentan vulnerabilidades farmacológicas específicas. Por lo tanto, los hallazgos de este estudio podrían servir para el diseño racional de enfoques terapéuticos dirigidos, en los que los pacientes de NEC se seleccionen conforme al subtipo molecular del tumor, independientemente del origen anatómico.

Answer 69

, ésta está compuesta fundamentalmente por dos tipos celulares: 1) las células foliculares, que son células epiteliales bien polarizadas especializadas en la producción de las hormonas T3 y T4, y 2) las células parafoliculares o células C, que son células neuroendocrinas de origen endodérmico, responsables de la producción y secreción de la calcitonina, y que representan menos del 2% de la celularidad del tiroides. Las neoplasias que tienen su origen en las células foliculares representan el 95% de los tumores tiroideos y las que tienen su origen en las células parafoliculares, el carcinoma medular de tiroides (MTC), representan menos del <5%. Sin embargo, el MTC es el tumor tiroideo diferenciado más agresivo, ya que es responsable de casi el 15% de las muertes relacionadas con cáncer de tiroides.

Answer 70

Desde el punto de vista etiológico, alrededor del 25% de los MTC son tumores hereditarios que se producen como parte del síndrome de Neoplasia Endocrina Múltiple Tipo 2 (MEN2). Casi todos los MTC hereditarios están causados por mutaciones activadoras germinales en el gen REarranged during Transfection (RET), que codifica un receptor tirosina quinasa de la familia de ligandos del factor neurotrófico derivado de células gliales (GDNF). El 75% restante de los MTCs son formas esporádicas de la enfermedad, que presentan mutaciones somáticas en RET (50%) o mutaciones activadoras en (H-, K-) RAS (20%). Alrededor de un 20% de MTCs esporádicos no presentan mutación causal conocida. En los últimos años, varios estudios han analizado características genómicas, epigenómicas o proteómicas del MTC, lo que ha permitido identificar nodos funcionales y marcadores moleculares asociados al pronóstico de la enfermedad

Answer 71

Los feocromocitoma y paragangliomas (PPGL), son tumores neuroendocrinos raros (3-8/106 ), que presentan la mayor tasa de heredabilidad entre los tumores humanos. Cuando hablamos de cáncer en general, entre un 5 y un 10% de los casos son hereditarios, mientras que cuando consideramos los PPGLs, hasta un 40% de los pacientes son portadores de una mutación germinal en alguno de los genes descritos relacionados con su desarrollo. Esta proporción es aún mayor en edad pediátrica, donde alcanza el 85%. Además, un 30-40 de los PPGLs están causados por mutaciones somáticas en los mismos genes relacionados con PPGL hereditario, o en otros solo implicados en presentación esporádica. Por tanto, el diagnóstico genético se alcanza en un 80%, cifra que justifica la recomendación de solicitar un estudio genético ante el diagnóstico de un PPGL (con independencia de la edad).

Answer 72

No todos los genes son igual de prevalentes. Si tenemos en cuenta los genes que pueden verse afectados por mutaciones germinales, los genes SDHB, SDHD, VHL y RET, son los que explican una mayor proporción de pacientes. Ahora bien, hay otros que también deben ser estudiados, aunque del porcentaje de casos que expliquen sea menor. Por otra parte, los genes relacionados con la presentación esporádica, y que por tanto van a estar afectados por mutaciones somáticas, son fundamentalmente NF1 y VHL, seguidos por otros que explican en torno a un 3-5% cada uno.

Answer 73

De cara al consejo genético, se debe recordar que la presencia de múltiples tumores en un individuo sin historia familiar no siempre se explica por una mutación germinal. Es el caso de EPAS1 (también llamado HIF2A) y H3F3A (también llamado H3-3A). Ambos genes se ven afectados por mutaciones somáticas poscigóticas, de manera que los tumores desarrollados por estos pacientes tendrán la misma mutación, y ésta no aparecerá en sangre. EPAS1 se ha visto asociado a pacientes con PPGL, eritrocitosis e incluso somatostatinoma, y H3-HA a PPGL, y tumor óseo de células gigantes

Answer 74

La genética también puede ayudar a resolver otros retos relacionados con esta enfermedad. En torno a un 20% de los pacientes con PPGL desarrollarán metástasis, y éstos tienen mal pronóstico. Hasta la fecha hay pocos factores de riesgo precisos. Entre ellos, se pueden considerar algunas características clínico-patológicas (localización y tamaño del tumor, los niveles de metoxitiramina en plasma, o los sistemas de estratificación PASS [Pheochromocytoma of the Adrenal gland Scaled Score] o GAPP [Grading System for Adrenal Pheochromocytoma and Paraganglioma], o marcadores moleculares (presencia de mutaciones que afecten a genes del ciclo de Krebs, principalmente SDHB). Otro de los retos es que el tratamiento ha demostrado ser ineficaz en muchos casos, y la respuesta tremendamente variable. Hay una falta de estrategias que permitan seleccionar pacientes específicos para terapias concretas, y por tanto personalizar el tratamiento (algo que tendría bastante sentido para un tumor como el que aquí estamos revisando).

Answer 75

carcinoma de células de Merkel (MCC) es un tipo de cáncer neuroendocrino en la piel. Presenta una incidencia baja, aunque tiene una gran mortalidad, la cual es superior a la del melanoma. Este cáncer se diagnostica frecuentemente en estadios avanzados afectando con mayor incidencia a individuos inmunodeprimidos o en edad avanzada.

Answer 76

puede estar originada por dos elementos etiológicos: 1) Inserción del virus del polyoma humano (MCPyV) y 2) Mutaciones originadas por la exposición a la radiación U.V.

Answer 77

Más de la mitad de los casos se dan sobre piel normal Sólo un 30% se dan sobre nevus

Answer 78

50% braf 20-30% nras

Answer 79

VHL……..… Clear cell and Multilocular cystic renal neoplasm of low m.p ELOC……... ELOC Mutation FH…...……. Fumarate H deficient SDH……..… SDHB deficient YAP/PAZ…. Mucinous tubular spindle RCC

Answer 80

c-MET……..… Low grade papillary and RCC KRAS…………. Invereted polarity and RCC NRF2……...... High grade papillary and RCC FLCN…...……. Chromophobe TSC1/2…….... Eosinophilic solid and cystic RCC and Other oncocytic tumours (LOT, EVT) ALK……...……. ALK rearranged RCC NF2………...… Collecting duct RCC TFE3/TFEB…. TFE3 rearranged, TFEB altered

Answer 81

Medullary and Medullary-like Collegting ducts RCC High grade papillary RCC

Answer 82

VHL is the substrate recognition subunit of an E3 ligase targeting hydroxylated HIFα

Answer 83

Overexpression of HIF-2α in RCC cells leads to increased tumor burden in mouse ccRCC-xenograft model. Short hairpin RNA–mediated knockdown of HIF-2α reduces tumor mass in the same model • Overexpression of HIF-1α protein, led to reduced tumor size. Knockdown of HIF-1α increased cell proliferation • IHC analysis show all VHL-defective tumors express HIF-2α, many have inactivated HIF-1α. In agreement with frequent chr. 14q loss (HIF1A) in ccRCC

Answer 84

1. Administration of transfected cells (1 receptor subtype; different levels of expression) 2. Reporter-gene imaging (expression of target molecule controled by a particular gene) 3. Transgenic mice (incorporation of human gene, random, transient, relatively inefficient) 4. Gene targeting 5. “Knockout” mice (disruption of function of a selected gene)

Answer 85

VÍA DE LA PSEUDOHIPOXIA Complejo VHL ELOC Ciclo de Krebs VÍA m-TOR Amplificación c-MET Mutación KRAS Mutación TSC1/TSC2 Mutación FLCN

Answer 86

**PBRM1** (30-40%), **BAP1** (5-16%) y **SETD2** (19%).

Answer 87

N-acetyl transferase 2 (NAT2) y Glutathione-S-transferase M1 (GSTM1), son enzimas que eliminan toxinas. Si su expresión esta reducida se aumenta el riesgo de cáncer urotelial. En un 31% de los casos de cáncer urotelial están implicadas

Answer 88

- Most frequently mutated in gene in bladder cancer (75%) - Two hotstop mutations in the promoter (70%) - Several additional mutations in non-hotspot sites (5%) - Mutations create new transcription factor binding sites - Mutations not clearly associated with higher expression - Mutations not associated with T or G

Answer 89

- First identified in glioblastoma - Present in ca. 5% of UCC (relationship with stage/grade??) - Several fusion partners; most common are TACC3 and BAIAP2L1 - Associated with high expression of fusion transcript - Locus (4p16) is frequently amplified

Answer 90

- PIK3CA hotspot mutations occur in approximately 20% of tumors, with no association with stage or grade - PIK3CA mutations are significantly associated with FGFR3 mutations

Answer 91

- HRAS is the most common RAS gene mutated in bladder cancer (approx 7%) - KRAS and NRAS mutations occur in 1-2% of tumors - RAS gene mutations are not associated with stage or grade but are mutually exclusive with FGFR3 mutations

Answer 92

STAG2 es un gen supresor de tumores que forma parte del complejo **cohesina**, crucial para la organización cromosómica durante la división celular. Su mutación o pérdida causa: 1. **Inestabilidad cromosómica**: Errores en la segregación de cromosomas, generando aneuploidías. 2. **Progresión tumoral**: Su inactivación se asocia a tumores de alto grado, recurrencia y resistencia a terapias. Es frecuentemente mutado en cáncer urotelial (15-30% de casos), especialmente en carcinomas invasivos.

Answer 93

association with MORE recurrence and WORST survival

Answer 94

- Similar but not identical - When comparing, consider stage-adjustment!! - UTUC: More luminal, more FGFR3 - UTUC More microsatellite-unstable/hypermutated (relacion con síndrome de Lynch) - Clinical implications of the UTUC molecular subtypes: TBD

Answer 95

In bladder cancer, low ERCC1 expression is associated with with improved outcome and response to cisplatin. It is not clear whether association with prognosis is mediated through cisplatin sensitivity/resistance

Answer 96

La deficiencia de PTEN se vincula a resistencia a terapia hormonal y quimioterapia, pero podría guiar el uso de inhibidores de PI3K/AKT como estrategia dirigida en pacientes seleccionados. La pérdida de PTEN hiperactiva la vía PI3K/AKT, aumentando proliferación celular, supervivencia tumoral y resistencia a tratamientos, lo que favorece la agresividad y metástasis.

Answer 97

PGC1α es un co-regulador transcripcional que controla genes relacionados con el metabolismo energético, como la biogénesis mitocondrial y la oxidación de ácidos grasos. En cáncer de próstata, su sobreexpresión podría impulsar la reprogramación metabólica de las células tumorales, favoreciendo su adaptación a condiciones de estrés (ej. hipoxia) y promoviendo crecimiento/resistencia terapéutica. .

Answer 98

La mutación de IDH es específica de gliomas (astrocitomas, oligodendrogliomas) El glioblastoma IDH mutado no existe, puede ser como evolución de un glioma de bajo grado. Hay que mirarlo en glioblastomas en menores de 55 años, de linea media o con pérdida de ATRX En gliomas de bajo grado, la mutación de IDH implica mejor pronóstico

Answer 99

La determinación se hace por IHQ (no existe hot spot) • IHQ contra la proteína nativa, por lo que se busca pérdida de expresión de ATRX (muy importante el control interno positivo) • Existen casos de difícil catalogación (positivo/negativo) (diferentes puntos de corte) (proseguir con la determinación de 1p/19q) • No todos los astrocitomas infiltrantes tienen mutación de ATRX (IDHwt y IDHmut) • No todos los gliomas con pérdida de expresión de ATRX son GI (algunos astrocitomas pilocíticos o gliomas con mutación de Histona 3) • La pérdida de expresión de ATRX en un GI IDHmut indica astrocitoma (y no hace falta proseguir con el estudio de 1p/19q)

Answer 100

Oligodendroglioma

Answer 101

La combinación de inhibidores de BRAF (ej. dabrafenib) y ERK (ej. ulixertinib) busca bloquear la hiperactivación de la vía MAPK en melanomas con mutación BRAF V600E/K. BRAFi inhiben BRAF mutado, pero las células suelen reactivar la vía vía feedback (p. ej., sobreexpresión de RAF o mutaciones en MEK/ERK). ERKi bloquean el último nodo de la cascada (ERK), evitando la señalización residual y la proliferación. Objetivo: Reducir la resistencia adquirida al suprimir la vía en dos puntos críticos, limitando las rutas de escape celular.

Answer 102

pérdida de la expresión de ATRX es un marcador de línea astrocitaria (no hace falta el estudio de 1p/19q) • Se grada dentro del tipo (ya no existe el astrocitoma anaplásico) de G2 a G4 • No existe el Glioblastoma IDH mutado (Astrocitoma, IDH mutado, grado 4) • La deleción homocigota de CDKN2A/B es un criterio (molecular) de grado 4

Answer 103

El dx de oligodendroglioma requiere de la presencia de mutación en IDH y codeleción 1p/19q (OMS 2016) • No hace falta que el glioma tenga morfología oligodendroglial • Se grada dentro del tipo (ya no existe el oligodendroglioma anaplásico) en G2 o G3 • La deleción homocigota de CDKN2A es un criterio (molecular) de grado 3

Answer 104

• Mutación en hot spot C228T o C250T • La determinación se hace por secuenciación • Existen anticuerpos para hTERT; pero no se correlaciona con la mutación de pTERT • Es un marcador más sensible que EGFR y +7/-10, pero menos específico de astrocitoma infiltrante: existen otros tipos de tumores IDHwt que también pueden tener mutación de pTERT (meningiomas, meduloblastomas, ependimomas….) • La existencia de mutación de pTERT en un GI IDHmut orienta a oligodendroglioma • La existencia de mutación de pTERT en un GI IDHwt obliga a catalogar el caso como un GB

Answer 105

• La determinación se puede hacer por FISH • La IHQ de EGFR no debe utilizarse (no es específica) • Son marcadores menos sensibles que la mutación de pTERT pero más específicos de astrocitoma infiltrante • Son de gran utilidad en caso de muestra muy diluída por tejido normal

Answer 106

• El Glioblastoma es por definición IDHwt (y H3wt) (no hay GB mutados) • Por definición es un tumor de tipo adulto (no hay GB pediátricos) • Es un grado 4 de malignidad • La mutación del promotor de TERT*, la amplificación de EGFR y la firma +7/-10 son criterios (moleculares) de GB 3. Glioblastoma, IDHwt * Algunos estudios apuntan a que en el contexto de un astrocitoma IDHwt G2 la mutación del promotor de TERT como único marcador no siempre comporta un pronóstico típico de G4

Answer 107

Los tumores con metilación del promotor de MGMT responden mejor al tratamiento con TMZ • La O6metilguanina DNA metiltransferasa repara el daño que producen los agentes alquilantes sobre el ADN • La metilación del promotor de MGMT silencia el gen; no se produce proteína; el tumor es sensible a la qt

Answer 108

En los pacientes ancianos (mayores de 70a) se decide en función del estado de MGMT • Si metilado: Temozolomida • Si no metilado: Radioterapia

Answer 109

* PD-L1 negativity an unreliable biomarker * Assays are technically difficult, imperfect; results may differ depending on the antibody/assay (tumor vs immune cells) * 5% expression, tumor heterogeneity, and inducible gene = sampling error (false negative) * Archived tissue different than recent biopsy * May be more useful in determining which tumors rather than which patients to treat * PD-L1 expression may be less relevant for combination therapies * PD-L1 expression might be constitutive (no immune infiltrate)

Answer 110

Definidos por el estado H3, edad y ubicación: 1. GD línea media con alteración H3 K27 2. GD hemisférico con mutación H3 G34 3. GD tipo pediátrico, H3- wt / IDH-wt 4. GD hemisférico de tipo infantil (<1 a) • GD, con mutación IDH “tipo adulto” en niños mayores

Answer 111

1. GD línea media con alteración H3 K27

Answer 112

2. GD hemisférico con mutación H3 G34

Answer 113

1. GD línea media con alteración H3 K27 2. GD hemisférico con mutación H3 G34 3. GD tipo pediátrico, H3- wt / IDH-wt

Answer 114

pérdida de expression K27me3 (IHQ) - + alguna de: • mutación K27M en cualquier isoforma H3 • mutació EGFR • sobreexpresión EZHIP 2021 Todos mal pronóstico: <10% supervivencia a los 2a)

Answer 115

Línea media, circunscritos con K27M • A. Pilocítico (1) • Ganglioglioma (2-3) • Subependimoma (1) • T. Glioneuronales (2-3) • Ependymoma FP-A (3) - No-línea media, gliomas difusos con K27M

Answer 116

• 40% (Ensayo Herby 2018) • Molecularmente heterogéneo (múltiples terminologías no recomendadas por la OMS) • Supratentoriales > otras • 3 subtipos moleculares (perfiles metilación): − RTK2 (mejor pronóstico) − RTK1 (tumores 2º irradiación, Lynch y MMR) − MYCN (peor pronóstico) • Frecuentes alteraciones somáticas: TP53 (50%), RAS/MAPK, PI3K, MYC, ID2 • XAP-like (BRAFV600E, CDKN2A) (mejor pronóstico, terapia dirigida)

Answer 117

RAI refractoriness is associated with an acute activation of MAP kinase signaling

Answer 118

DTC (RAI-Refractory, advanced/metastatic): - Multikinase inhibitors (lenvatinib, sorafenib, cabozantinib) - RET fusion: RET inhibitor (selpercatinib) - NTRK fusion: NTRK inihibitor (entrectinib, larotrectinib) ATC - BRAF V600E: BRAF inhibitor + MEK inhibitor (dabrafenib + trametinib) MTC: - Multikinase inhibitors (vandetanib, cabozantinib) - RET mut: RET inhibitor (selpercatinib)

Answer 119

Teóricamente, si bloqueas la vía de las MAPK le forzaras a volver a esa vía

Answer 120

MEM127 deficient tumors may be amenable to RETi targeted therapy.

Answer 121

75-80% of PPGL

Answer 122

MAML3-tumors

Answer 123

higher tumor mutational burden, higher microsatellite instability score, shorter time to progression

Answer 124

MCPyV is nearly ubiquitous, often can be detected on normal skin, and generally does not cause symptoms. - In approximately 1 in 3000 persons over their lifetime, it can lead to MCC: - The viral genome must integrate into a host chromosome and the large T antigen must be mutated, in a truncated oncoprotein. - These are early events that generate a clonal integration of MCPyV in every patient.

Answer 125

Normal epidermal Merkel cells and Merkel cell tumor cells share several im munohistochemical (neuroendocrine) features, the cell of origin of MCC is unlikely to be a normal Merkel cell. -In MCPyV-negative MCC, the cell of origin is very likely to be a keratinocyte/ epidermal precursor cell that was heavily UV mutated. Transdifferentiation or de-differetiation + redifferentiation towards neuroendocrine?. -In MCPyV-positive MCC not known but dermal fibroblasts, pro- or pre-B lymphocytes, or epidermal precursor cells.

Answer 126

CK20 y TTF1

Answer 127

➢ MCCs can be divided into: A) MCPyV+ tumors: With low mutational indexes. B) MCPyV- tumors: With high mutational indexes with a UV signature (like melanoma MCCs SE PUEDEN DIVIDIR EN: A) MCPyV+: BAJO INDICE MUTACIONAL Y ANTIGENOS VIRALES. B) MCPyV- : ALTO INDICE MUTACIONAL (UV) Y NEOANTIGENOS. • IMPORTANTE: RESPUESTAS SIMILARES A INMUNOTERAPIA: ANTI- PD-1 AND PD-L1 (ORR 60-70%

Answer 128

RAS, BRAF, NF1 (mayor edad y mayor TMB), triple negativo (ausencia de firma UV)

Answer 129

- Exclusively found in KRAS - Approximately in 90% of tumors (using NGS) - Most mutations (>95%) occur in codon 12, a few in codon 13 - Most common mutations are Gly>Val and Gly>Asp - Mutant/wild type allele imbalances associated with tumor progression - Can also be detected in PanIN-1 and PanIN-2 - Can be detected in pancreatic juice (cells and DNA), stool, and cell-free DNA in plasma

Answer 130

- Inactivated in almost 100% of tumors - p16/INK4A inactivation can occur through homozygous deletion (40%), point mutation and allele loss (40%), or promoter methylation (20%) - No hotspot. Most mutations in exons 1 and 2 - No mutations are found in exon 1a (p14ARF) - In some cases, p15 is deleted together with p16 - Can be detected already in some PanIN-2 lesions

Answer 131

- 50-70% of tumors show p53 inactivation - p53 inactivation occurs mainly through point mutations and allele deletions (LOH at 17p13) - No hotspot mutation. Most commonly mutated codons are: 135, 158- 160, 175, 248, 273, 282, and 286. Microdeletions have also been reported - 70% of transitions; 50% of them at CpG sites - Generally absent from PanIN-1 and PanIN-2 lesions - Use of immunohistochemistry as a surrogate for mutation detection (with some caveats)

Answer 132

- Inactivated in approximately 60% of tumors - SMAD4 inactivation can occur through homozygous deletion (50%) or point mutation and allele loss at 18q21 (10%) - No hotspot. Most mutations in exons 2 and 8-11 - Generally absent from PanIN-1 and PanIN-2 - Other genes in the TGFbeta pathway mutated in PDAC (TGFbR-II, Activin receptor) - Other genes located at 18q21 may participate in EPC progression (i.e. DCC, GATA6)

Answer 133

Tipo I: Compiten con el ATP al unirse al sitio activo (bolsillo de ATP) cuando la quinasa está activa. Tipo II: Ocupan un bolsillo hidrofóbico adyacente al sitio de ATP, estabilizando la forma inactiva. Tipo III (alostéricos, no competitivos con ATP): Inducen un cambio conformacional que bloquea la actividad de la quinasa sin interferir directamente con el ATP

Answer 134

1. Vertical combinations: RTK pathway -In NSCLCs and CRCs, KRASG12C inhibition leads to an accumulation of activated upstream EGFR and/or other ERBB family members, which facilitates escape from KRASG12C- inhibitor monotherapy. Accordingly, combined KRASG12C and EGFR inhibition is currently under investigation in several clinical trials. -SHP2 acts downstream of RTKs and upstream of SOS1/2 in the RAS signaling pathway, also influences JAK/STAT and then TME, which makes this GEF an attractive target for preventing adaptive resistance to KRASG12C inhibitors. 2. Horizontal combinations: -Conjoined inhibition of mTOR as an alternative strategy to overcome adaptive resistance to KRAS (or MEK) inhibitors. -Cell- cycle inhibitors, AURKA or AURKB (essential for mitotic progression) .