A7 Patología molecular de los tumores sólidos Flashcards
Epidemiología sarcomas
Los sarcomas suponen el 1% de los tumores malignos. Son muy heterogéneos y hay más
de 50 tipos diferentes. Se desconocen las células de origen y la etiología de estos tumores.
Hay dos grandes grupos moleculares de sarcomas:
los que tienen translocaciones específicas y cariotipos sencillos y los que tienen cariotipos muy complejos sin translocaciones específicas. De los segundos no se conoce mucho sobre ellos, aunque se sabe que suelen corresponder con tumores adultos, mientras que los de cariotipo sencillo suelen corresponder con tumores de niños o adolescentes.
Los sarcomas de cariotipo sencillo se caracterizan por
el resultado de la translocación suele ser un factor de transcripción quimérico, que se une a muchas proteínas y a muchas regiones del DNA, por lo que resulta muy difícil de inactivar.
Cada sarcoma de cariotipo sencillo corresponde con un tipo específico de translocación y esta translocación no se ve en otro tipo de sarcoma, por lo que estas translocaciones son buenos marcadores diagnósticos.
Biología del sarcoma:
se origina a partir de un tejido con diferenciación mesenquimal, es muy agresivo localmente y genera metástasis principalmente en pulmón.
Epigenómica en sarcomas
La epigenética parece influir mucho en los sarcomas. Se ha visto que los sarcomas de cariotipo sencillo no tienen mutaciones puntuales pero los factores de transcripción quiméricos que se originan de las translocaciones modifican la expresión de genes encargados de la remodelación de la cromatina. Por esta razón se puede considerar que los sarcomas son enfermedades epigenómicas.
Los sarcomas con cariotipos complejos también presentan mutaciones en genes que codifican para proteínas de remodelación de las histonas y proteínas de metilación del DNA.
Yondelis Trabectidina en sarcomas
Las moléculas de actividad mixta se ha descubierto que pueden tener un gran efecto sobre los sarcomas. Fármacos como Yondelis disminuyen la expresión de los factores de transcripción quiméricos, mejorando el pronóstico de estos tumores. Yondelis actúa a dos niveles: por un lado rompe el DNA de las células sensibles sin un buen sistema de reparación del DNA, provocando la muerte de las células independiente de p53; por otro lado actúa sobre el microambiente, reduciendo las señales de angiogénesis, crecimiento tumoral, invasión, etc.
Tipos de fusiones en sarcoma de Ewing
Que involucran a genes FET:
La mayoría son FET-ETS: EWSR1-FLI1, EWSR1-ERG, EWSR1-FEV, EWSR1-ETV1, EWSR1-E1AF.
Hay FET-no ETS: EWSR1-NFATC2
Non-FET:
CIC - DUX 4
BCOR - CCNB3
Clinicamente S Ewing atipico, más proporción de partes blandas y de peor pronóstico
Fusión típica Ewing:
EWSR1-FLI1 es la fusión más común en el sarcoma de Ewing (aproximadamente 85% de los casos)
modelos biológicos de progresión del carcinoma intraductal de mama a carcinoma infiltrante:
- Modelo de linaje independiente, que presupone que el carcinoma ductal in situ (CDIS) y el carcinoma infiltrante (CI) derivan de dos células epiteliales normales distintas que no comparten CNA ni mutaciones que se solapen.
- Modelo de cuello de botella evolutivo, que presupone que se selecciona un clon específico dentro del CDIS y éste evoluciona a CI.
- Modelo de invasión multiclonal, que postula que múltiples clones escapan y co-migran a regiones invasivas para generar CI.
- Modelo de fenotipo convergente, que supone que subclones de diferentes genotipos dentro del CDIS pueden todos dar lugar a un fenotipo invasivo para establecer CI.
Fenotipo luminal cáncer de mama
Receptores hormonales (estrógenos) +
Subtipos A y B (peor px)
Baja respuesta a QT
Subtipos cáncer de mama RH +
subtipo ER+/HER2- Basal (16%; deriva de células stem de la mama; >grado histológico y <beneficio de HT; >sensibilidad a iPARP, sales de p latino e inhibidores de EGFR; >frecuencia de amplificaciones de PIK3CA y mutaciones en genes implicados en inmunidad) con una posición intermedia en cuanto a su pronóstico respecto al subtipo ER+/HER2- Luminal (74%; expresan RE, RP y GATA3; derivan de célula luminales maduras; >sensibilidad a HT) y el fenotipo ER- Basal.
Fenotipo basal (Triple negativo) cáncer de mama
Se han descrito diferentes subtipos, tanto morfológicos como moleculares (Basal-like, inmunomodulador, mesenquimal-like, mesenquimal stem-like, luminal AR). Cada uno de estos grupos presenta alteraciones moleculares y comportamiento biológico diferentes.
Características inmunofenotípicas: expresión de cadherina P, CK5 y EFGR y ausencia de expresión de receptores de estrógenos, receptores de progesterona y HER2.
Existe un gran solapamiento entre los tumores triple negativos y los carcinomas basales (solapamiento caracterizado por mutación en p53) pero son dos entidades distintas.
CM con fenotipo basal e inmunomodulación:
✓ El CM con fenotipo basal es más inmunogénico que el resto de los subtipos.
✓ Los CM con alta densidad de TILs asocian mejor pronóstico.
✓ La expresión de PD-L1 es predictiva de respuesta a atezolizumab y pembrolizumab en
cáncer de mama TN.
Fenotipo HER2:
✓ Elevada agresividad y tendencia a metástasis precoces.
HER IHQ +++ o +/++ con FISH
El CM con baja expresión de HER2 puede suponer entre el 45-55% del total de CM.
Mutación de HER2: 2,7-4,6% de CM. Habitualmente en CM HER2- o HER2-low. Co-ocurrencia de mutación y amplificación muy rara. La mayoría son mutaciones activantes en los exones 19-20 (dominio TK). Mutación concomitante de CDH1 en 37%. Significado clínico: peor intervalo libre de enfermedad. Posible mecanismo de resistencia.
tipos especiales de carcinoma de mama
- Los tipos especiales de carcinoma de mama suponen 20-30% de los tumores de mama.
- Se han descrito alteraciones moleculares específicas en algunos de estos tipos histológicos especiales que ayudan al diagnóstico:
o Carcinoma adenoide quístico mama:
reordenamiento MYB:NFIB.
o Carcinoma secretor mama:
reordenamiento ETV6:NTRK3.
o Carcinoma mucopeidermoide mama
reordenamiento CTRC:MAML2.
o Carcinoma de células altas con polaridad invertida mama
mutaciones en IDH2.
terapias dirigidas en tumores con mutaciones de ESR1
Elacestrant
terapias dirigidas en tumores con mutaciones de PIK3CA
(inavolisib en
combinación con palbociclib y fulvestrant).
Papel microambiente en cáncer de mama
Un «índice pronóstico de colágeno» elevado (mayor densidad de fibras de colágeno más perpendiculares al límite del conducto con un
menor grado de dispersión) y una expresión elevada de la cadena de colágeno XI α1 (COL11A1) en el estroma periductal son factores de mal pronóstico para las recidivas invasivas.
▪ Una mayor densidad de linfocitos estromales se asocia con propiedades intrínsecas del CDIS, como un alto grado de CDIS, RE (-), HER2 (+), la presencia de comedonecrosis, un Ki67 elevado, mutación TP53, una carga mutacional elevada y/o un mayor número de variaciones en el número de copias.
▪ En el tejido adiposo, un microambiente adiposo proinflamatorio puede favorecer la progresión a cáncer de mama invasivo, mientras que el CDIS con tejido adiposo antiinflamatorio tiene menos probabilidades de progresar a cáncer de mama invasivo posterior.
Perfiles de número de copias en CDIS y CIM
En comparación con los CDIS, los CIM muestran una mayor incidencia de ganancias en 1q (38% en CDIS vs 58% en CIM) y 8p11 (18% en CDIS vs 38% en CIM), y una menor incidencia de pérdida de 3p21 (40% en CDIS vs 20% en CIM).
Diferencias genómicas entre muestras primarias de pacientes con cáncer de mama metastásico y no metastásico
Las mutaciones de PIK3CA son menos frecuentes en pacientes con cáncer de mama ductal HR+/HER2- metastásico (49% frente a 38%).
▪ Las mutaciones TP53 son significativamente más frecuentes en pacientes con cáncer de mama ductal HR+/HER2- metastásico (17% vs 29%).
▪ La amplificación de MYC es significativamente mayor en pacientes metastásicas con cáncer de mama ductal TN (3% vs 17%).
ESTUDIO AURORA BIOLOGÍA MOLECULAR CÁNCER DE MAMA
252 carcinomas de mama pareados (primario/metástasis)
Mutaciones de TP53, PIK3CA, ESR1, CDH1, and GATA3.
▪ Ganancias de MYC, CCND1, FGFR1, KAT6A, MDM4 y ERBB2.
▪ Pérdidas de TP53 y RB1.
▪ En el 10% y el 31% de los casos,
respectivamente, se identificó al
menos una mutación driver
puntual y una CNV adquirida en
las metástasis.
▪ Las metástasis estaban enriquecidas en mutaciones de ESR1, PTEN, CDH1, PIK3CA y
RB1; amplificaciones de MDM4 y MYC; y deleciones de ARID1A.
▪ Se observó un aumento de la clonalidad en genes driver, como ERBB2 y RB1.
Subgrupos intrínsecos del cáncer de mama
Es la agrupación por cluster genómicos, en grupos: LumA, B, Her2 enriquecido y basal.
Se solapan, pero no son totalmente coincidentes, con los subgrupos por IHQ: LumA, B, HEr2+++ y TN.
Basal-like Breast cancer
- 10-25% of IBC invasive breast cancer
- 75% of TN
- High expression of proliferation genes
- High expression of basal cytokeratines
- Usual over-expression of EGFR
- Associated to BRCA1
Oncotype, ¿qué es?
prueba genómica para pacientes con cáncer de mama en etapa temprana. Analiza la expresión de 21 genes en el tejido tumoral para determinar el riesgo de recurrencia del cáncer y el beneficio de añadir a la adyuvancia/NA quimioterapia.
Clasifica en 3 grupos: riesgo alto (>30), riesgo intermedio (18-30) riesgo bajo (<18).
PAM50/nCOUNTER (Prosigna)
prueba genómica para pacientes con cáncer de mama en etapa temprana. Analiza la expresión de 50 genes para determinar el subtipo molecular del tumor y el riesgo de recurrencia de la enfermedad (ROR score).
Mecanismos de resistencia a terapias hormonales en cáncer de mama
- Loss of ER/PgR expression
- ESR1 mutations
- Alternative signaling (receptor TK signaling):
+++* activation of HER2/EGFR pathways
+++* activation of PI3K pathway
+++* mTOR activation - Postranscriptional activation:
+++* MYC mutations
+++* overexpression of cyclines
La fosfoliración de Rb lleva a:
su separación con los factores de transcripción E2F, pasando de G1 a S
¿Quién fosforila a Rb?
La CDK4/6 que necesitan unirse a la ciclina D1 para activarse
