Méthodologie des essais cliniques : ORLIKOWSKI Flashcards
1
Q
7
pourquoi on dit que le médicament est un produit de consommation particulier 4 points?
A
2
Q
8
en Etudes précliniques, que veut dire? et qu’est ce qu’on cherche ?
A
3
Q
10
en développement préclinique on regarde 2 aspects / ou 2 cas de figure !?
A
4
Q
2
Les types d’étude ? 4 & 3
A
5
Q
2
donner les types d’étude interventionnels en les classant selon niveau de preuve ?
A
6
Q
11
étapes de La recherche et développement
en phase clinique ?
A
- Essais cliniques : répartis en trois phases
- Etudes pharmaco-économiques: études coûtefficacité, coût-utilité et coût-bénéfice, importance
croissante, de plus en plus associées aux essais
cliniques. - Procédures administratives: introduction du
dossier d’enregistrement, ensuite des demandes
de prix et, le cas échéant, du dossier de
transparence et de remboursement. - Pharmacovigilance: suivi du médicament après
sa mise sur le marché, en ce compris et en
particulier la détection de réactions indésirables
au médicament.
7
Q
12
quel est le délai moyen entre la synthèse d’une nouvelle molécule et l’AMM ?
- en moyenne combien de med permet de
récupérer les frais de développement consentis ? pourquoi ?
A
- recherche et de développement : 10 ans
- procédures administratives : 2 à 3 ans
= 12 à 13 ans
8
Q
13
- quand est ce qu’on dépose le brevet ?
-après expiration du brevet on peut demander un … ?
A
9
Q
14 15 16
Essai de Phase I ?
sur qui, effectif, qu’est ce qu’on cherche ?
A
10
Q
17, 18
Essai de Phase II ?
sur qui, effectif, qu’est ce qu’on cherche ?
A
11
Q
19, 20
Essai de Phase III ?
sur qui, effectif, qu’est ce qu’on cherche ?
A
12
Q
23
qu’est ce qu’un Essai thérapeutique ?
A
13
Q
24
But d’un essai ? hint in answer
A
plusieurs buts ( 3 à 4)
14
Q
25 à 28
définition et rôles :
Investigateur ?
ARC ?
TEC ?
pharmacien
laboratoire
A
15
Q
30
4 Questions à se poser avant le début de
tout essai thérapeutique ?
A
utilité, conviction, nouveauté, justification
Junc
16
Q
31
combien d’Objectif de l’essai?
comment il doit être ?
A
17
Q
32
quels sont les 3 grands principes sur lesquels on fond / détermine un objectif ?
les expliquer
A
comparaison
causalité
significativité (comme P value)
CCS
18
Q
40
comment maintenir la comparabilité ?
A
19
Q
41
qu’est ce que on entends par Mauvais groupes contrôles ?
A
20
Q
42 43
comment choisir sa population d’étude ?
A
21
Q
44 45
caractères des critères d’inclusion et d’exclusion ?
A
22
Q
46 à 50
quels sont les types de méthodologie d’étude ? ou méthodologie pour les échantillons ?
(2 ) hint
avantages et inconvénient ?
A
parallèle et cross over
23
Q
51
expliquer le principe de causalité dans l’objectif ?
A
24
Q
52
comment doit se faire la Constitution des groupes dans les essaies ?
A
25
55
donner les caractéristiques des Critères d’évaluations (jugement) ? hint
MeSiSiSeSpé Re
26
56
Choix du critère d'évaluation est en fonction de quoi ?
* Choix en fonction du type de traitement :
– Préventif
– Curatif
– Symptomatique
– palliatif
27
58
comment on choisi le comparateur ?
28
60 à 65
qu'est ce qu'un placebo ? effet placebo et nocebo?
29
68
que veut dire le principe de SIGNIFICATIVITE ?
30
70
Calcul du nombre de sujets
nécessaires est Crucial pour différentes raisons, citer qlq unes ?
31
71
Le protocole doit comporter un SAP (veut dire ?)
– Exigé par ....
– Exigible (voir exigé) par .....
_ pourquoi on doir fixer les régles de SAP avant létude ?
32
qu'est ce qu'un biais d'attrition ?
Un biais d'attrition peut survenir quand des individus randomisés sont écartés de l'analyse. Les sujets inclus mais non analysés correspondent soit à des perdus de vue, soit à des données manquantes, ce qui rend dans les 2 cas le critère de jugement manquant.
33
73
dans les tests stat nous avons :
- une hupothèse....
- hypothèse ....
- Si l’effet observé (=............) est grand, on conclut que.............;;;;
- Petit p ....
- Si p < 0,05, ..........
- Si p > 0,05 ............
34
74
quels sont les 2 risques statistiques rencontrés lorsque on valide ou rejeté une hypothèse ? see hint , qu'est ce que c'est ?
lequel des deux est prédéfinie (seuil déterminé à priori)
risque a et B (béta alpha)
35
76
donner les types d'essaies ? (3 selon le test stat choisi)
36
77 à 79
expliquer le test de non infériorité et de='équivalence
37
80
que veut dite le biais de séléction
information
suivi/réalisation
Analyse
évaluation
attrition
confusion
Un biais d'attrition peut survenir quand des individus randomisés sont écartés de l'analyse. Les sujets inclus mais non analysés correspondent soit à des perdus de vue, soit à des données manquantes, ce qui rend dans les 2 cas le critère de jugement manquant.
38
80
quels sont les biais qu'on peut retrouver dans une étude (7)
39
82
quelles sont les é types d'analyse des résultats en EC ? (see hint in answers)
que veut dire chacune ?
per protocole er ITT
40
84
donner les niveaux de preuve pour les types d'études et leurs recommandations.
41
une Analyse per protocole, c'est quoi ?
Analyse per protocole Cette méthode consiste à ne conserver que les patients ayant parfaitement suivi le protocole de l'étude. Les personnes qui ont arrêté ou changé de traitement sont exclus de l'analyse ainsi que les écarts au protocole (on ne garde donc que les « bien traités » dans chaque groupe).
42
86
Analyse du dossier d’AMM d’un médicament se fait sur la base de quels caractères/ éléments ?
qualité du produit (fanrication...)
efficacité données clin
sécurité : donnée pré et cliniques
43
88
* Comparaisons vs placebo
= evaluation du rapport ...... / .......
* Comparaisons vs traitements de référence
= Evaluation du Rapport .............. / .....
– Bénéfice supérieur au produit de référence
* AMM en fonction ...............
– Bénéfice ...........ou ............. au produit de référence
44
90
Missions* et domaines
d’intervention de la HAS
45
91 92
que veut dire CNEDiMTS ?
qu'est ce que l'UNCAM
et CEPS
qu'est ce qu'ils font ?
qui fait l'évaluation du service pour med ?
qui délivre AMM et CE ?
c'est un organisme sui fait partie de la HAS
Commission nationale d’évaluation des dispositifs médicaux et des technologies de santé => évalue le service rend ou attendue pour un DM et techniques/ technologies de santé
UNCAM : unité nationale des caisses d'assurance maladie (fixe les taux de remboursement de med et d'actes de santé et la liste des actes remboursables attention pas de med )
c'est me ministère de santé qui établi la liste des med et DM remboursables.
CEPS : comité économique des produits de santé : négocie les prix des med et DM avec industriels et fixe les prix.
éval pour med = commission de transparence
AMM => ANSM et EMA agence EU du med
ansm en fr pour CE
46
96
expliquer les étapes du circuit du med en FR (adménistratif)?
47
97
Le médicament doit-il être remboursé, comment répondre à cette question ?
on évalue le SMR et ASMR
47
97
Le médicament doit-il être remboursé, comment répondre à cette question ?
on évalue le SMR et ASMR
48
98
parmi le SMR et ASMR
lequel a une échelle
quelle éléments dans l'échelle ?
49
98
si amélioration du ASMR I à IV on peut avoir un remboursement ?
50
99
le Prix de vente (ville) d'un med est Etabli par..?
dépend de quoi (3)?
selon le degré de ASMR le remboursement varie comment ?
51
71 _2
quels sont les " éléments à analyser lors d'une demande AMM ?
Qualité : Origine et nature des matières premières,
procédés de synthèses et de fabrication, impuretés,
stérilité, stabilité du produit fini, sécurité virale des
produits biologiques etc…
* Efficacité : Basée sur les résultats des essais cliniques
(évaluation du rapport bénéfice/risque)
* Sécurité : Données expérimentales (pre-cliniques:
génotoxicité, carcinogénicité, reprotoxicité etc…) et
données cliniques (effets indésirables)
52
72 -2
Procédures d’ AMM
4 procédures différentes ?
* AMM nationales (uniquement)
* AMM selon des procédures Européennes :
– Centralisée (depuis 1995)
– Reconnaissance mutuelle (autorisation délivrée par
l’ANSM pour la France) : Procédure obligatoire depuis
1998 pour tout médicament ayant déjà une AMM et
qui est destiné à être mis sur le marché dans plus
d’un Etat membre
– Décentralisée (depuis 2005) (autorisation délivrée par l’ANSM
pour la France
53
73 -2
Procédures d’AMM nationales ?
Dossier déposé à l’ANSM (Saint-Denis, Carrefour Pleyel)
* Analyse du dossier par les équipes d’évaluation internes de
l’ANSM (qualité, efficacité, sécurité) qui peuvent s’appuyer
sur l’avis de groupes de travail d’experts externes
* Soumission du dossier à l’avis de la commission d’AMM de
l’ANSM (=experts externes)
* Décision prise par le Directeur générale de l’ANSM
* Autorisation délivrée par l’ANSM pour une mise sur le marché
français uniquement
54
74 -2
la Procédures d’ AMM nationales concerne quels produits (ou demandes ou médicaments..) ?
Concernent essentiellement
des principes actifs connus
Elles Concernent :
A/ Les Nouvelles demandes d’AMM :
– Les extensions de gamme d’un produit déjà sur le marché français (nouveau dosage,
nouvelle forme pharmaceutique etc.)
– Les nouvelles combinaisons (Associations fixes de produits actifs)
– Les génériques (90% des nouvelles demandes d’AMM nationales)
B/ Les demandes de modifications (variations) :
– Modifications purement pharmaceutiques (procédé de fabrication, nouveau
fabriquant, nouveaux excipients etc.)
– Modifications thérapeutiques : Indications, contre-indications, interactions,
précautions d’emploi etc. (DMI)
55
75 - 2
quels sont les acteurs de la Procédures centralisées ?
* L’agence européenne du médicament : EMA (European
Medicinal Agency)
* Située à Londres (Westferry Circus)
* Staff de plus de 600 personnes
* Un comité scientifique : le CHMP (committee for human
medicinal products – comité pour les médicaments à usage
humain)
* 27 pays européens représentés (+ Norvège + Islande +
Liechtenstein comme observateurs): Une voix par pays
* La Commission Européenne (Bruxelles) prend les décisions
d’AMM centralisées sur propositions du CHMP qui rend un
avis favorable ou no
56
76 - 2
Condition de soumission des AMM centralisées ?
hint : obligatoire et non obligatoire
Obligatoire pour :
- Les produits issus des biotechnologies
- Les nouvelles substances dans les domaines suivants :
cancer, maladies neuro-dégénératives, SIDA, Diabète
- Les médicaments orphelins
Optionnelle pour les cas suivants :
- Nouvelle substance active
- Innovation thérapeutique, scientifique ou technique significative
- Ou enfin dans l’intérêt des patients de la communauté europé
57
77 - 2
Fonctionnement du CHMP : comment ils fonctionne pour donner une AMM ?
Décisions prises d’avis favorable ou défavorable sur une
procédure d’AMM centralisée par vote à la majorité (17
voix nécessaires pour une décision)
– 27 pays votants + 5 membres cooptés
* Possibilité pour un état membre de solliciter le « Standing
Committee » de la commission européenne en cas de
désaccord
Choix de 2 pays rapporteur/co-rapporteur pour chaque procédure :
* Acte de candidature par les états membres chaque mois avant le CHMP
* Désignation par l’EMA des deux pays rapporteurs
* Dossiers et débats exclusivement rédigés et réalisés en langue anglaise
* Rédaction d’un rapport d’évaluation par les pays rapporteurs discuté par
l’ensemble des états membres
* Questions / réponses entre le CHMP et le demandeur d’AMM (Objections
majeures, questions mineures)
* Possibilité de présentation orale (Oral explanation) par les firmes en cas de
désaccord
* Calendrier très codifié sur 210 jours
* Le pays rapporteur a la responsabilité du suivi du médicament par la suite une
fois l’AMM accordée (extensions d’AMM, modifications du RCP, évaluation des
rapports périodiques de sécurité +++) etc
58
79 - 2
expliquer La Reconnaissance Mutuelle ?
ses champs d'application ?
Reconnaissance par les états-membres concernés (CMS = Concerned
Member State) de l’AMM octroyée par l’état-membre de référence (RMS
= Reference member state) choisi par la firme
Champs d’application :
– Extension d’une AMM nationale octroyée par un Etat membre
(Etat membre de référence) à un ou plusieurs autres Etats
membres (Etat(s) membre(s) concerné(s)
– Depuis le 1er Janvier 1998, procédure obligatoire pour tout
médicament ayant déjà une AMM et qui est destiné à être mis sur
le marché dans plus d’un Etat membre
59
quel est le principe et l'intérrét de la La Procédure Décentralisée?
– Principes :
* S’applique lorsque le médicament n’a pas reçu d’AMM au moment de
la demande (≠ reconnaissance mutuelle)
* La procédure démarre en même temps dans tous les Etats membres
choisis par la firme
* Les médicaments enregistrés via cette procédure sont ensuite gérés
selon les règles établies pour la reconnaissance mutuelle
– Intérêt :
* procédure d’enregistrement + rapide et moins contraignante que la
reconnaissance mutuelle
* alternative intéressante à la procédure centralisé
60
82 - 2
Définition d’un libellé d ’AMM ?
annexes ?
✔ Indications thérapeutiques
✔ Modalités d ’administrations
(doses, rythme d ’administration, durée de traitement
etc)
✔ Précautions d ’emploi
✔ Contre-indications
✔ Résumé des caractéristiques du produit (RCP)
✔ Notice d ’utilisation destinées aux patients
✔ Etiquetage
61
quand une amm estellerefuséé : AMM : conditions de refus ?
* Lorsque l’évaluation des effets thérapeutiques positifs du
médicament au regard des risques pour la santé du patient ou
la santé publique liés à sa qualité, à sa sécurité ou à son
efficacité n’est pas considérée comme favorable
* Ou bien lorsque il n’a pas la qualité déclarée (composition
qualitative et quantitative)
* Ou lorsque l’effet thérapeutique annoncé fait défaut ou est
insuffisamment démontré
62
85 - 2
AMM sous circonstances exceptionnelles
pour les procédures centralisées
(concerne en particulier les pathologies rares), quelles conditions ?
* Accordée sous réserve du respect d’obligations spécifiques
concernant la sécurité du médicament
* Impossibilité du demandeur à fournir des renseignements
complets sur l’efficacité et la sécurité du médicament dans les
conditions normales d’emploi
* Maintien de l’AMM sur la base d’une ré-évaluation annuelle
de ces obligations et de leur respect par le titulair
Une AMM centralisée peut être accordée
sous conditions :
* Lorsque l’on est dans une situation «of unmet medical
need » , c’est-à-dire d’absence de thérapeutique
disponible dans les conditions pathologiques et
l’indication thérapeutique visées
* Et lorsque les données accumulées sur le nouveau
médicament permettent d’envisager un rapport bénéfice
favorable mais que des données complémentaires sont
nécessaires à acquérir pour le confirmer (nécessité
d’études complémentaires)
* Ré-évaluation des données par le CHMP en fonction de
l’obtention des données complémentaires
63
87 ' 2
Suspension ou retrait d’AMM
* Lorsque l’évaluation des effets thérapeutiques positifs du
médicament au regard des risques n’est pas considérée
comme favorable dans les conditions normales d’emploi
* Lorsque l’effet thérapeutique fait défaut
* Lorsque la spécialité n’a pas la composition quantitative
ou qualitative déclaré
64
88 89
Article 107 ?
Article 107 : Déclenché par un état membre lorsqu’il
envisage, pour des raisons de sécurité (survenue d’effets
indésirables graves), de suspendre en urgence l’AMM
nationale d’un médicament qui a également une AMM dans
un autre état membre de la CE.
* La question de mesures immédiates à prendre est alors
discutée au CHMP, en particulier celle de la suspension dans
les autres états membres concernés
* L’analyse aboutit soit au retrait de l’AMM du médicament
soit à des modifications des conditions de son AMM
(restrictions des indications, modifications du RCP et de la
notice, adaptation du PGR et du plan de minimisation des
risques)
Vote par le CHMP à la majorité des états membres
65
90 91
article 31 ?
Ré-évaluation du rapport bénéfice
/ risque
« Dans les cas particuliers présentant un intérêt
communautaire, les Etats membres, la commission
ou le demandeur ou le titulaire de l’AMM saisissent
le CHMP avant qu’une décision ne soit prise sur la
demande, la suspension ou le retrait de l’AMM »…
Article 31 : Ré-évaluation du rapport bénéfice / risque
* Lorsque un état membre, ou bien la commission européenne
elle-même, se pose la question du caractère favorable du
rapport bénéfice risque d’un médicament dans les conditions
normales de son utilisation, un article 31 peut être déclenché
et consiste à demander au CHMP de ré-évaluer le rapport
bénéfice –risque du médicament en question
* Deux pays rapporteurs sont désignés
* L’analyse aboutit soit au retrait du médicament soit à des
modifications des conditions de son AMM (restrictions des
indications, modifications du RCP et de la notice, adaptation
du PGR et du plan de minimisation des risques)
* Vote par le CHMP à la majorité des états membre
66
94
Article 29
Article 29 : Désaccord entre Etats Membres sur le libellé de
l’AMM d’un médicament en procédure RM ou DC
* Si un état membre ne peut approuver le rapport d’évaluation,
le RCP, notice et étiquetage, en raison d’un risque potentiel
grave pour la santé publique, il motive sa position de manière
détaillée et communique ses raisons au RMS aux autres CMS
et au demandeur. Les éléments du désaccord sont
immédiatement communiqués au groupe de coordination.
* Si un accord n’est pas obtenu entre états membres, un
arbitrage est demandé au CHMP
67
95 2
article 30
Lorsqu’un même médicament fait l’objet de plusieurs
demandes d’autorisation de mise sur le marché et que les
états membres ont ont adopté des décisions divergentes
concernant son autorisation, la suspension de celle-ci ou
son son retrait, un état membre, la commission, le
demandeur ou le titulaire de l’AMM peuvent saisir le
CHMP pour harmonisation
68
96
Durée des AMM et renouvellement des AMM ?
Autorisations délivrées pour une durée de 5 ans, renouvelées
sans limitation de durée sauf nécessité de ré-évaluation du
rapport bénéfice / risque pour un renouvellement
supplémentaire sur la base d’une ré-évaluation des effets
thérapeutiques au regard des risques
69
97 98
Conditions de prescription et délivrance des médicaments (catégories de prescriptions (9)?
Prescription médicale obligatoire : Inscription par l’AFSSAPS sur la
liste des substances vénéneuses
– Listes I et II (renouvellement ou non de l’ordonnance)
* Prescription médicale spéciale (stupéfiants et psychotropes)
* Prescription médicale restreinte
* Rétrocession hospitalière par les PUI autorisées (inscription sur
une liste de rétrocession par le ministère sur propositions de l’AFSSAPS) :
MDS, orphelins, anticancéreux injectables, médicaments du VIH et hépatites
B et C (double circuit)
* Prescription médicale facultative (PMF)
* Médicaments réservés à l’usage hospitalier (Reserve
hospitalière : RH)
* Médicaments à prescription hospitalière (PH) (et dispensation
en officine)
* Médicaments à prescription initiale hospitalière (PIH)
* Médicaments dont la prescription est réservée à certains
spécialistes (PS)
* Médicaments nécessitant une surveillance particulière
pendant le traitement (PSP)
