Metabolismo dei lipidi Flashcards
Digestione
La digestione inizia dalla bocca dove la masticazione alimenta la formazione di saliva che contiene enzimi digestivi che cominciano la digestione che poi prosegue nello stomaco.
Nel duodeno avviene la digestione dei triacilgliceroli: viene riversato il succo pancreatico dal pancreas e i sali biliari dal fegato, si forma l’emulsione (micelle) e le lipasi pancreatiche formano i MONOACILGLICEROLI e le due forme del DIACILGLICEROLO (1,2 diacilglicerolo e 2,3 diacilglicerolo).
I monoacilgliceroli devono essere trasportati agli altri organi attraverso i CHILOMICRONI che attraversando il dotto linfatico raggiungono gli altri organi.
I chilomicroni sono delle VESCICOLE LIPOPROTEICHE formate da un core idrofobico costituito da trigliceridi, colesterolo e fosfolipidi rivestito da apolipoproteine che conferiscono specificità di percorso e di organi bersaglio. La proteina APOCII è responsabile del trasporto dei chilomicroni dalla mucosa intestinale al TESSUTO MUSCOLARE dove gli acidi grassi vanno incontro a DEGRADAZIONE per produrre ATP e al TESSUTO ADIPOSO dove verranno ACCUMULATI e CONSERVATI
Tappe di metabolizzazione
Gli acidi grassi sono metabolizzati in 3 TAPPE:
- SEGNALAZIONE ORMONALE/MOBILIZZAZIONE: rendere disponibili gli acidi grassi che andranno incontro a degradazione
- ATTIVAZIONE: acidi grassi modificati chimicamente per consentire la liberazione di energia e attivare le reazioni che necessitano di energia
3.DEGRADAZIONE: produzione di acetil CoA che viene ossidato nel TCA producendo coenzimi ridotti
Segnalazione ormonale/mobilizzazione
Nel momento in cui c’è richiesta energetica bisogna attivare la degradazione quindi viene attivata una via di trasduzione del segnale innescata da glucagone e adrenalina.
Il GLUCAGONE si lega al suo recettore attivando l’ADENILATO CICLASI che produce cAMP che attiva la PKA.
La PKA fosforila una LIPASI ORMONE-SENSIBILE e le PERILIPINE che sono delle proteine che si trovano sulla superficie delle goccioline lipidiche. Questa fosforilazione crea un VARCO sulla gocciolina nel quale la lipasi ormone-sensibile può inserirsi per DEGRADARE i TRIACILGLICEROLI quindi scinde i tre acidi grassi dal glicerolo.
Gli ACIDI GRASSI vengono complessati con l’ALBUMINA DEL SIERO e convogliati nel flusso sanguigno verso gli altri organi dove vanno incontro a una degradazione chiamata β-OSSIDAZIONE, poi entrano nel TCA sotto forma di acetil CoA e infine nella catena di trasporto degli elettroni per produrre ATP.
Il GLICEROLO può essere utilizzato per formare metaboliti della glicolisi: glicerolo viene fosforilato a glicerolo 3 P che con una deidrogenasi NAD⁺-dipendente viene convertito in diidrossiacetone P che viene isomerizzato a gliceraldeide 3 P che entra nella glicolisi (nella cellula epatica il diidrossiacetone P entra nella gluconeogenesi)
Attivazione
In questa tappa l’acido grasso reagisce con l’ATP per formare un composto attivato ossia l’ACIL ADENILATO. Viene rilasciato PPi che mediante l’idrolisi da parte della pirofosfatasi inorganica rilascia una grande quantità di energia (ΔG°’= -19KJ/mol).
L’acil adenilato è un composto ad ELEVATA ENERGIA DI IDROLISI: quando l’AMP viene rilasciato si genera un’elevata quantità di energia che può essere utilizzata per reazioni che la richiedono.
L’acil adenilato diventa substrato di un CoA che si sostituisce all’AMP. Questa reazione forma ACIL CoA rilasciando AMP.
La reazione complessiva di formazione dell’acil CoA ha un ΔG°’ di -15KJ/mol.
Quello che si forma è un ACIDO GRASSO ATTIVATO mediante LEGAME TIOESTERE.
La formazione dell’acil adenilato è un passaggio obbligato per poter avere l’energia necessaria per legare l’acido grasso al CoA
Trasporto dll’acil CoA dal citosol alla matrice
La formazione dell’acil CoA avviene nel citosol ma la degradazione degli acidi grassi avviene nella matrice per cui bisogna trasportare l’acido grasso nella matrice.
Il carrier dell’acil CoA è la CARNITINA che è localizzata nella membrana e si lega all’acil CoA sostituendosi al CoA. Si forma quindi l’ACIL CARNITINA che tramite la CARNITINA ACIL TRASFERASI I viene trasportata all’interno della matrice.
Nel mitocondrio la CARNITINA ACIL TRASFERASI II rilascia la carnitina e permette il legame fra l’acido grasso e il CoA riformando l’ACIL CoA. Questo è possibile perché l’acil carnitina è un composto ad alta energia che con la rottura del legame viene rilasciata permettendo il legame con il CoA.
La carnitina liberata può tornare nel citosol per caricare un’altra molecola di acil CoA.
Questo è un punto di controllo importante perché quando la degradazione è attiva l’acil trasferasi I deve essere attiva mentre deve essere inibita quando deve essere attivata la sintesi degli acidi grassi
β-ossidazione (degradazione)
Si chiama così perché le OSSIDAZIONI avvengono sul Cβ.
E’ un processo percorso da ACIDI GRASSI SATURI A CATENA PARI perché vengono liberate 2 UNITA’ alla volta che rappresentano ACETIL CoA.
Gli acidi grassi a CATENA DISPARI hanno uno step iniziale che ELIMINA UNA UNITA’ per diventare PARI. Inoltre hanno dei meccanismi con delle DESATURASI che consentono di trasformare le insaturazioni in SATURAZIONI.
La β-ossidazione coinvolge 4 REAZIONI REVERSIBILI che si susseguono e hanno il compito di generare ACETIL CoA che è l’unità bicarboniosa che viene RILASCIATA ad ogni GIRO di degradazione degli acidi grassi
Reazione 1: ossidazione
Il PALMITOIL CoA viene trasformato in TRANS Δ2 ENOIL CoA. In questa prima ossidazione 2 atomi di H vengono utilizzati per RIDURRE il FAD. Il FAD trasferisce i suoi elettroni ad una proteina che si chiama ETF (electron transfer flavoprotein) che si RIDUCE e cede i suoi elettroni all’UBICHINONE. L’ubichinone entra nel COMPLESSO III dove avviene il ciclo Q fino alla riduzione a O₂ e H₂O.
La perdita degli atomi di H causa un’INSATURAZIONE tra Cα e Cβ. Il meccanismo d’azione dell’enzima ACIL CoA DEIDROGENASI determina gli atomi di H in posizione TRANS
Reazione 2: idratazione
Il TRANS Δ2 ENOIL CoA viene trasformato in L-β IDROSSIACIL CoA. In questa reazione idratazione l’enzima ENOIL CoA IDRATASI permette l’entrata di una molecola d’ACQUA e l’OH si addiziona sul Cβ e l’altro atomo di H sul Cα. L’enzima è stereospecifico per l’isomero L (enzima sintesi specifico per isomero D)
Reazione 3: ossidazione
L’ L-β IDROSSIACIL CoA viene trasformato in β CHETOACIL CoA. In questa reazione di ossidazione catalizzata dalla β IDROSSIACIL CoA DEIDROGENASI si deve formare il GRUPPO CARBONILICO. Il NAD⁺ viene RIDOTTO e i 2 atomi di H vengono ceduti UNO sul Cα e UNO sul Cβ. Gli atomi di H servono per ridurre il NAD⁺
Reazione 4: tiolisi
Il β CHETOACIL CoA viene scisso in due formando ACETIL CoA e MIRISTOIL CoA. In questa reazione catalizzata dalla TIOLASI il CoASH con il doppietto dell’S determina la rottura tra C1 e C2 e il resto della catena accorciata
Bilancio della β-ossidazione
Il processo si ripete finché si forma una molecola a 4C la cui ROTTURA genera 2 molecole di ACETIL CoA.
Sono necessari 7 CICLI di β-ossidazione per OSSIDARE una molecola di PALMITOIL CoA formando 8 molecole di ACETIL CoA oltre a 7 FADH₂ e 7 NADH che produrranno ATP.
Da una molecola di palmitato si ottengono 108 ATP: resa energetica enorme tenendo conto che i grassi sono la riserva energetica più abbondante
Attività enzimatiche
Quattro attività enzimatiche catalizzano il processo ciclico:
1. Una DEIDROGENASI riduce il legame CαCβ a doppio legame (FAD-dipendente)
2. Una IDRATASI addiziona acqua in trans per formare un idrossiacile
3. Un’altra DEIDROGENASI riduce il gruppo OH a carbonile (NAD-dipendente)
4. Una TIOLASI permette la rottura del legame CαCβ per formare acetil CoA e un acil CoA più corto di due unità
Bisogna generare acetil CoA e lasciare la catena di acido grasso accorciata di due unità che deve contenere il CoA sennò non può andare incontro a successive reazioni. Quindi il Cβ che è metilenico quando parte la degradazione degli acidi grassi progressivamente deve essere trasformato per diventare un C carbonilico al quale si può legare nell’ultimo step il CoA. Questo consente di produrre acetil CoA ma di lasciare la catena di acido grasso accorciata di 2 unità con il CoA legato per ricominciare il ciclo
Corpi chetonici
Durante una dieta povera di carboidrati ma ricca di acidi grassi si forma un ECCESSO di ACETIL CoA che si accumula nel FEGATO.
L’acetil CoA viene deviato verso la formazione dei CORPI CHETONICI (chetogenesi): ACETOACETATO, β-IDROSSIBUTIRRATO e ACETONE.
I corpi chetonici possono passare per la barriera ematoencefalica e raggiungere il cervello che li utilizza anche se preferisce il glucosio.
I corpi chetonici si formano nel fegato perché c’è una CARENZA di OSSALACETATO che viene utilizzato per la gluconeogenesi per cui c’è un ACCUMULO di ACETIL CoA che non può entrare nel ciclo di Krebs.
I corpi chetonici possono essere utilizzati dalle altre cellule per fare il ciclo di Krebs e produrre ATP
Sintesi dei corpi chetonici
Avviene nella MATRICE MITOCONDRIALE del fegato.
La prima reazione consiste nella CONDENSAZIONE di 2 molecole di ACETIL CoA mediante TIOLASI per formare ACETOACETIL CoA. E’ la reazione inversa della tiolasi della β-ossidazione ed è REVERSIBILE. Viene liberata una molecola di CoA.
L’acetoacetil CoA deve essere metabolizzato perché deve ELIMINARE il CoA legato all’estremità carbossilica e generare il β-IDROSSIBUTIRRATO. Questo lo fa ADDIZIONANDO un’altra molecola di ACETIL CoA alla sua molecola.
Questa reazione catalizzata dalla β IDROSSI β METIL GLUTARIL CoA SINTASI genera il β IDROSSI β METIL GLUTARIL CoA (HMG CoA) che comprende 3 molecole di acetil CoA.
L’ingresso della prima e poi della seconda molecola di acetil CoA consentono la LIBERAZIONE di 2 CoASH (uno nella prima e uno nella seconda reazione).
Bisogna generare i corpi chetonici due dei quali hanno 4C per cui HMG CoA deve PERDERE un GRUPPO ACETILE. Mediante una LIASI viene scissa una porzione di ACETIL CoA formando ACETOACETATO.
L’acetoacetato può andare incontro a una DECARBOSSILAZIONE oppure ad una RIDUZIONE per formare gli altri due corpi chetonici.
La DECARBOSSILAZIONE riguarda il CH₂ e viene ELIMINATA una molecola di CO₂. Si forma l’ACETONE. La reazione è in parte spontanea e in parte catalizzata dall’ACETOACETATO DECARBOSSILASI.
L’acetoacetato si RIDUCE a D-β IDROSSIBUTIRRATO con OSSIDAZIONE del NADH mediante la D-β IDROSSIBUTIRRATO DEIDROGENASI.
L’ACETONE viene ELIMINATO con l’espirazione e le urine.
Il D-β IDROSSIBUTIRRATO arriva nei MITOCONDRI degli altri organi attraverso il sangue
Formazione dell’acetil CoA
Il D-β IDROSSIBUTIRRATO si OSSIDA per diventare ACETOACETATO utilizzando NAD⁺ che si RIDUCE a NADH con l’enzima D-β IDROSSIBUTIRRATO DEIDROGENASI.
L’acetoacetato deve essere trasformato in ACETOACETIL CoA e poi scisso in due per formare ACETIL CoA che entra nel ciclo di Krebs.
L’ACETOACETATO deve legarsi ad un CoA che viene trasportato dal SUCCINIL CoA in una reazione catalizzata dalla β-CHETOACIL CoA TRASFERASI (TIOFORASI) che manca nel fegato quindi i corpi chetonici non possono essere utilizzati nel fegato.
Il SUCCINIL CoA rilascia il SUCCINATO che continua con il ciclo di Krebs trasformandosi in fumarato, malato e ossalacetato.
Il CoA viene legato all’acetoacetato formando ACETOACETIL CoA.
L’acetoacetil CoA che si è formato reagisce con una molecola di CoASH che provoca la SCISSIONE delle due molecole di ACETIL CoA in un reazione catalizzata dalla TIOLASI.
Le molecole di acetil CoA trovano l’ossalacetato e possono entrare nel ciclo di Krebs formando acido citrico e portando alla produzione di ATP
