Metabola syndromet, insulin och diabetes Flashcards

1
Q

Definition av metabola syndromet?

A
  • Tre av följande kriterier
    • Bukfetma > 94/80 cm (oftast uppfyllt)
    • Triglycerider > 1,7 mmol/L
    • HDL – Män < 1 mmol/L, Kvinnor < 1,3 mmol/L
    • Blodtryck
    • Systoliskt -> 130 och/eller diastoliskt -> 85
    • Fasteglukos -> 5,6 mmol (ej så högt som diabetes)
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
2
Q

På vilket sätt leder bukfetma till insulinresistens?

A
  • Bukfettet är visceralt och mer metabolt aktivt med adipocyter med triglycerider som vid nedbrytning blir tre fria fettsyror och glycerol. Många adicpocyter och insulinresista adipocyter leder till mer lipolys. De fria fettsyrorna går direkt genom vena porta till
    • Lever som ger mer VLDL och glycerol kan bidra till glukoneogenes och hyperglykemi
    • Skelettmuskel som triglyceriddroppar vilket hämmar insulinkänslighet. Muskeln tar upp mindre glukos och producerar mindre glykogen. Mer hyperglykemi
  • Hyperglykemi stimulerar pancreas att frisätta mer insulin som kompenserar för insulinresistens
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
3
Q

På vilket sätt ger insulin volymbelastning?

A
  • Stimulerar sympatikus
  • Ökar natriumupptag i njure genom ENaC som ger volymbelastning/höjer blodtryck
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
4
Q

Av vad avgörs blodglukos?

A
  • Förhållandet mellan graden av insulinresistens och förmågan att frisätta insulin
    • Pricken representerar normalt blodsockervärde inom det gröna, förhöjt i gul och diabetes i röd
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
5
Q

Vad orsakar kronisk inflammation i fettväv?

A
  • Hypertrofi – dåligt blodflöde, fibros, döda adipocyter vilket driver kronisk inflammation och sämre insulinkänslighet.
  • Ökad mängd inflammatoriska markörer om fettcellerna är proppfulla med fett
  • Detta ger en ökning av inflammatoriska celler i fettväven som också utsöndrar cytokiner (TNF-alfa och IL-6 ex)
  • Skapar också mikroinflammation i kärlen
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
6
Q

Ektopisk fettinlagring

  • Triglyceriderna börjar lagras i andra organ än fettväv –> skelettmuskler och lever vilket kan orsakas överlag av?
A
  • Energiöverskott (stort kaloriintag)
  • Förändringar i fettvävens funktion (ex inflammation) med hög frisättning av fria fettsyror
  • Förändring på mitokondrienivå
    • Minskad mängd
    • Förändrad metabol funktion – använder mindre mängd fettsyror
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
7
Q

Vad gör insulin i normafallet i muskel?

A
  • Binder insulinreceptor varpå IRS-1 fosforyleras som aktiverar PI3K varpå GLUT-4 translokeras från cytosol till cellmembran och plasmaglukos kan gå från blod till muskel
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
8
Q

Hur sker ektopisk fettinlagring i muskel?

A
  • Vid högt inflöde av fria fettsyror som lagras som fettdroppar som triglycerider (TAG), innan de blir TAG är de DAG
    • Minskad fettoxidation och sämre funktion hos mitokondrien ger också mer DAG
  • DAG aktiverar PKC-theta som fosforylerar del av IRS-1 som nu inte längre svarar på insulinreceptorns fosforylering (ingen translokering av GLUT-4 och mer plasmaglukos) –> insulinresistent
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
9
Q
  • 40-50 % av typ 2 diabetespat. har ektopisk fettinlagring i lever
  • Insulin ska i normalfallet aktivera insulinreceptor som driver på bildning av glykogen efter måltid och hämma glukoneogenes

Så hur sker ektopisk fettinlagring här?

A
  • Stort inflöde av fria fettsyror som ger DAG som aktiverar PKC-epsilon som binder och hämmar insulinreceptor vilket ger
    • mindre fosforylering av GSK3 vilket hämmar glykogensyntas och glykogenproduktion sänks
    • minskad fosforylering av FOXO som nu verkar som transkriptionsfaktor för bildning av PEP-CK och G6P (nyckelsteg i glukoneogenes som alltså ökar).
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
10
Q
  • Vid metabola syndromet (och insulinresistens) är det höga nivåer av VLDL beroende av tre mekanismer, vilka?
A
  • Insulinkänsligheten har minskat i fettväv, även minskad inhibering av HSL ger ökad frisättning av fria fettsyror som samlas i lever som TAGs och frisätts som VLDL
  • VLDL som cirkulerar ska tömmas av LPL, men vid insulinresistens har dessa sämre aktivitet –> mer TAGs kvar i VLDL när den återgår till lever med mer belastning som följd
  • De novo lipogenes i lever som är förhöjd vid insulinresistens
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
11
Q
  • Patienter med metabolt syndrom har alltså högt VLDL vilket ger höga triglycerider (inte kolesterol) och låg HDL-kolesterol

Vad beror det låga HDL-värdet på?

A
  • Insulinresistent lever utsöndrar mkt VLDL till blod och det sker ständigt byte av triglycerider från VLDL till HDL och kolesterolestrar från HDL till VLDL – stimuleras av enzymet CETP (som har högre aktivering vid insulinresistens)
    • HDL kan därför fyllas med TAGs istället för kolesterolestrar och cirkulera till lever som har enzymet hepatisk lipas (HL), som bryter ner TAGs i HDL som blir liten och fattig på lipider. Kan därför utsöndras via njure och försvinna – nivån sjunker!
  • Hyperglykemi kan leda till glukosylering av ytproteiner på HDL som bidrar till snabbare utsöndring
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
12
Q

Vilka råd ger vi patienten som löper risk för det metabola syndromet?

A
  • Kost – Medelhavskost ex (PREDIMED – studie), minskar risken för hjärt/kärlrelaterade sjukdomar
  • Fysisk aktivitet
    • Fungerar sämre för redan insjuknande som minskade midjemått och blodsocker men hade samma risk för hjärt/kärl-sjukdom
  • Gå ner i vikt (5-10 % kan hjälpa mkt)
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
13
Q

Utöver metformin och andra LM vad kan bli aktullet som behandling för någon med metabolt syndrom?

A
  • Bariatrisk kirurgi – går ner mkt i vikt och risken för hjärt/kärl-sjukdomar minskar
    • Ej reversibelt
    • Supplement med B12, folat, kalk och D-vitamin
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
14
Q

Vad gör levern lämplig som samordnare av metabolismen?

A
  • Leverns placering, direkt från tarmen
  • Cellspecificitet – enzymer osv som är passande genom olika genprogram, glukostransportörer (GLUT-1) som kan ta upp glukos alltid
    • ex muskler/fett – GLUT-4 behöver även insulin för att translokera till cellmembranet)
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
15
Q

Vad sker i kroppen vid fasta gällande glukos och fett?

A
  • Glykogen bryts ned och glukos går genom glykolys
    • Lever använder glykogen och utsöndrar glukos från glykogen vid fasta
    • Även glukoneogenes genom glycerol, laktat eller aminosyror – dag 1-2. Håller plasmaglukos uppe
  • Fett i blodet – kylomikroner –> VLDL –> fria fettsyror –> ketonkroppar
    • Nedbrytning av TAGs genom lipolys – fria fettyror och glycerol
    • Beta-oxidation som ger NADH, FADH2 och acetyl-koA –> citronsyracykeln
    • Lever använder fettsyror vid fasta
    • Efter 2 dygn bildar fettsyror ketonkroppar i lever – ketonkropparna tas isär och blir två koenzym A
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
16
Q

Vad beskriver bilden?

A
  • Energi från glykogen i muskler anaerobt - syreskuld
  • Sprint – ATP från cellerna sedan kreatinfosfat kan ge fosfat till ATP sedan glykolys
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
17
Q

Varför går vi in i väggen när vi springer maraton?

A
  • Maraton – hälften från glykogen och hälften från fett
  • I väggen när glykogen är slut eftersom vi går ner på halva förmågan att generera ATP
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
18
Q

Vad representerar de olika linjerna?

A

Energislag och tid

  1. Glukos från måltid
  2. Glukos från lever (från glykogen)
  3. Fri fettsyror från fettväv (lipolys) - betaoxidation
  4. Glycerol, aminosyror till lever som ger glukos (glukoneogenes)
  5. Fri fettsyror – ketogenes à Ketonkroppar
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
19
Q

Hur sker insulinfrisättning?

A
  • Blodglukos efter måltid i betaceller i pancreas tas upp genom GLUT-1 –> hexokinas IV/glukokinas sätter på fosfatgrupp till G6P
    • Glukoskinas reglerar att glukos i blod och ATP i cell står i proportion
  • Mkt glukos ger mkt ATP som inhiberar K+-kanal som annars släpper ut K+ vilket ändrar membranpotential –> depolarisering (från -70 till -40) som aktiverar Ca2+kanaler som då strömmar in i cellen med aktionspotential. Färdigproducerade vesiklar med insulin fuserar med plasmamembran och ut till blod
    • ADP öppnar K+-kanal
  • Insulinsekretion i två faser – ytterligare pathways ger ytterligare vesikelfusion med insulin i senare skede (räcker veta detta)
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
20
Q

Hur sker bildningen av insulin?

A
  • Lång peptidkedja = Preproinsulin (förmedlar passage ut i cellen) och spjälkas bort av proteaser till proinsulin mognar i golgi med sulfatbryggor som vrider ihop peptiden varpå C-peptid klipps bort à färdigt
    • Produktionen kan mätas genom koncentration av C-peptid i blodet (intressant se om endogen produktion finns kvar)
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
21
Q

Vilken verkan har insulin?

A
  • Upptag av glukos till muskler/fettceller/lever
  • Anabol påverkan
    • Stimulerar glykogensyntes i lever och muskler
    • Fettsyrasyntes i lever/fettceller
    • Ökar proteinintag och proteinsyntes
  • Minskar
    • Glykogenolys, glukoneogenes
    • Fettnedbrytning
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
22
Q

Hur sker insulinsignalering i fettcellen?

A
  • Insulin binder in och Insulinreceptor dimerar varpå den fosforylerar sig själv på insidan (aktiverande) fosforylerar
  • IRS1 och mTORC2 som bägge fosforylerar PKB som kan aktivera vidare till
    • mTORC1 som
      • hämmar autofagi
      • feebackloopar till IRS1 i normalfallet feedforward (förstärker signalen)
      • aktiverar S6K1 och S6 har anabol effekt på proteinsyntes
    • AS160 som gör att Glut-4 translokeras till membran och glukos kan tas upp
  • I övrigt stimuleras också
    • enzymer som omvandlar glukos till glykogen
    • enzymer som kan bilda fria fettsyror och lipider
  • Frisättning av fria fettsyror hämmas
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
23
Q

Vad hämmar diabetes i fråga om insulinsignalering i fettcellen?

A
  • Diabetes hämmar mTORC1 vilket
    • Signalerar alltså att vi svälter (ingen broms på autofagi)
    • Gör att mTORC1 inte feedbackloopar till IRS1 och PKB får mindre signalering vilket ger mindre translokation av GLUT4 vilket ger mindre glukos i fettcellerna men mer insöndring av insulin från pancreas –> insulinresistens
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
24
Q

Hur stor andel av Sveriges befolkning har diabetes och hur ser uppdelningen ut?

A
  • 3-4 %
    • 10-15 % typ 1, 85-90 % typ 2
25
Q

Diagnoskriterier för diabetes typ 2?

A
  • HbA1c -> 48 mmol/mol är också diagnostiskt (men bra med någon till höger också)
26
Q

Vilka två typer av förstadier till diabetes finns det?

A
  • IGT – impaired glukos tolerance
  • IFG – impaired fasting glukos
27
Q

Vilka gränsvärden gäller för IGT – impaired glukos tolerance?

A
28
Q

Vilka gränsvärden gäller för IFG – impaired fasting glukos?

A
29
Q

Hur kan en T2D utvecklas?

A
  • Insulinresistens och relativ insulinbrist – ökar med ålder, övervikt och är kopplad till metabolt syndrom
  • Hyperinsulinemi för att möta upp insulinresistansen vilket ger nedsatt glukostolerans efter hand då betacellerna inte orkar (utarbetade), sedan minskar sekretionen vilket ger diabetes och senare så fallerar B-cellerna helt (sen diabetes)
30
Q

Vilken typ av behandling är oftast viktig vid T2D utöver diabetesbehandling och varför?

A
  • Hör ofta ihop med metabolt syndrom varför blodtrycks- och lipidbehandling också oftast krävs
31
Q

Hur skiljer sig insulininsöndringen hos frisk jämfört med tidigt diabetiker?

A
  • Insulininsöndring hos frisk ger högre topp och lägre dal – diabetikern har sämre dynamik
32
Q
  • Mikrovaskulära – hyperglykemidriven (viktigt med blodsockerkontroll – sköt insulinet väl!)
    • Retinopati
    • Nefropati
    • Neuropati

Vid vilket tillstånd ses dessa komplikationer?

A

T1D

33
Q

Vilka senkomplikationer ses vid T2D?

A
  • Makrovaskulära (metabola syndromet)
    • Cerebrovaskulär sjukdom
    • Hjärtsjukdom
    • Perifer kärlsjukdom
34
Q

Hur fungerar inkretinsystemet och glukosreglering?

A
  • Vi äter och mat går till mag/tarm-kanal vilket frisätter inkretiner (GLP-1 och GIP) som har överlevnadstid 1 minut, bryts ned av DPP-4
  • GLP-1 och GIP påverkar
    • B-celler och ger ökad insulininsöndring vilket ökar glukosupptag och minskar plasmaglukos
    • A-celler med minskad glukagoninsöndring
    • Lever med minskad glukosproduktion
  • GLP-1 och GIP drivs av mängden glukos liksom den minskade glukagoninsöndringen (som bara sker vid högt glukos)
35
Q

Typ 2 diabetes behandling

Vad startar vi alltid med?

A
  • Livsstil (grund)
    • Kost, fysisk aktivitet, sluta röka (mer kopplat till kardiovaskulär risk)
36
Q

Vilket LM är grund vid T2D och vad blir effekten?

A

Metformin

  • Aktivering av AMPK som
    • hämmar glukoneogenes i lever
    • ökar glukosupptag i skelettmuskler
    • Minskar uttrycket av Acetyl-CoA carboxylase samt minskar uttrycket av SREPB-1 vilket minskar uttrycket av andra lipogenesenzymer, leder till minskad VLDL-syntes, ökad beta-oxidation, ökad insulinkänslighet i lever
37
Q

Metformin

  • Viktneutralt
  • Ger inte hypoglykemi, minskad risk för hjärtinfarkt, lägre mortalitet

Kontraindikationer?

A
  • Leversvikt, njurinsufficiens (metformin ackumuleras i kroppen), alkoholism, malnutrition, svår hjärtkärlsjukdom med risk för hypoxemi (bristande syresättning av blod) – risk för laktacidos (allvarligt)
38
Q

Vilka två LM kan vara lämpliga som tillägg till efter metformin?

A

SGLT2-hämmare och GLP-1-analog

39
Q

Hur fungerar SGLT2-hämmare?

A
  • SGLT2 står för 90 % av renalt återtag proximalt av glukos (SGLT1 står för 10 %), 180 g/dag sammanlagt
  • Vid hämning mer glukos i urin varpå 80 gram glukos kan kissas ut (även då vätska genom osmotisk diures)
40
Q

Urinvägsinfektioner, infektioner i genitalsfären samt svamp, vid vilket diabetespreparat ses dessa biverkningar?

A

SGLT2-hämmare (Empagliflozin)

41
Q
  • Minskar risken för hjärtinfarkt, stroke och död (MACE), bättrar hjärtsvikt
  • Viktnedgång
  • Minskar diabetesnefropati och mikroalbumineri

Vilket diabetes-LM har dessa effekter?

A

SGLT2-hämmare

42
Q

Vad innebär inkretineffekten?

A
  • GLP-1 (inkretinhormon) är sänkt vid T2D. Vid normalfunktion ska det börja utsöndras efter peroral tillförsel av glukos
43
Q

Vilka egenskaper har GLP-1-enzymet (även då analogen)?

A
  • GLP-1 – enzym som utsöndras från tarm i samband med måltid och har glukosreglerande egenskaper
    • Ökar mättnadskänsla (hjärnan)
    • Hämmar glukagonsekretion från alfaceller efter måltid och ökar glukosberoende insulinsekretion från B-celler (pancreas)
    • Hämmar glukosproduktion (lever)
    • Fördröjer tömning av ventrikel
    • Minskar risk för kardiovaskulära händelser
44
Q

Hur fungerar insulinsekretagoger (SU/ glinider)?

A
  • Snabbverkande och frisätter indogent insulin från B-celler (lämpligt vid måltid)
  • Mekanism – stänger K+kanaler (behålls) vilket ger depolarisering med Ca2+ in som triggar insulinvesikelfrisättning (oavsett glukosnivå)
45
Q
  • Risker – hypoglykemi (framför vid nedsatt njurfunktion – omsätter inte LM), även viktuppgång

Vilket diabetes-LM har dessa risker?

A
  • Insulinsekretagoger (SU glinider)
46
Q
  • Verkar genregulativt med resultatet mer fett som lagras in i adipocyter vilket gör att kroppen blir mer beroende av glukosmetabolism
  • Ökar HDL, minskar triglycerider
  • Sänker insulinresistens och sänker därmed blodglukos
  • Minskar blodtryck, minskar CRP
  • Risker – vätskeretention, ökad fetma, frakturer, makulaödem
  • Inte så använt

​Vilket diabetes-LM?

A
  • Glitazoner (PPAR-gamma agonister), ex Actos
47
Q
  • Sockermolekyl som hämmar enzymatisk hydrolys i tarm, nedbrytning av socker till monosackarider sker inte vilket då sänker blodglukos
  • Risk – kvarvarande sockermolekyler ger upphov till mag/tarmbesvär (fiser ned sig)

Vilket diabetes-LM?

A
  • Alfaglukosidashämmare
    • Akarbos (Glucobay)
48
Q
  • Oral behandling, viktneutral, hämmar ett enzym
  • Få biverkningar (GI möjligtvis) och kan användas vid nedsatt njurfunktion

Har inte så mkt övriga positiva effekter som vissa andra LM, vilket LM?

A
  • DPP-4-hämmare
49
Q

Vilket LM är i stort sett alltid inducerat i slutstadie av diabetessjukdom?

A

Insulin

50
Q

Vilka olika typer av insulin finns det?

A
  • Basinsuliner
    • Medellångverkande
    • Långverkande
  • 4-dos insulin (varje måltid)
    • Direktverkande
    • Snabbverkande
  • Mixinsuliner
51
Q

Hur fungerar medellångverkande insuliner, ge exempel på en?

A
  • Effekten startar inom 2 timmar och är som kraftigast efter 4–12 timmar. Insulinet bundet till protamin som gör att insulinet frisätts långsammare från platsen där det injiceras
    • NPH-insulin (medellångsam) – håller glukagonnivåerna lagom också
    • T2D
    • Mjölkvitt
52
Q
  • Långverkande insulinanaloger som Glargin (Lantus), Levemir (Detemir), Tresiba (48 h)
    • TD1, TD2

Vilken fördel har dessa preparat?

A
  • Fördelar med mer flack kurva vilket minskar risken för natthypoglykemi
53
Q
  • 4-dos insulin (varje måltid) – direktverkande eller snabbverkande (används mindre nu)

Ge exempel på dessa

A

Humalog, Novo Rapid

54
Q

Vad är viktigt att tänka på gällande insulinbehandling hos både T1D och T2D?

A

Utefter kolhydratmängd och aktivitet

55
Q

Bariatrisk kirurgi

  • Banding, vertical-banded gastroplasty, gastric bypass (fungerar bäst)

Vilka positiva effekter har man sett?

A
  • Håller lägre vikt och ger minskad mortalitet
  • GLP-1 stiger efter gastric bypass
  • Ofta kan diabetes-LM minskas/sättas ut med bevarat normalt blodsocker
56
Q

Vilken typ av läkemedel är empagliflozin?

A

SGLT2-hämmare

57
Q

Vilken verkningsmekanism har glitazoner (PPAR-gamma agonister), ex Actos och va blir följden?

A
  • Modulerar transkription av gener involverade i kontroll av blodglukos och lipidmetabolism i muskler, fettväv och lever
    • Sänker insulinresistens och sänker därmed blodglukos
    • Ökar HDL, minskar triglycerider
    • Minskar blodtryck, minskar CRP
58
Q

Vad är mekanismen bakom laktoacidos orsakad av metformin?

A

Inhibition av glukoneogenes i lever (block av pyruvatkarboxylas) kan göra att laktat ackumuleras hos njursjuk patient (som annars också har lite glukoneogenes)

59
Q

Vad kan den förlängda effekten bero på hos långverkande insulin?

A
  • Förlängd effekt beror på en stark av aggregation av insulin till molekyler på injektionsstället och albuminbindning via fettsyran i sidokedjan. Fördelas därför långsammare till perifera målvävnader
  • Låg löslighet vid neutralt pH. Fullständigt lösligt vid pH 4
  • Efter injektion i subkutan vävnad neutraliseras denna sura lösning vilket leder till bildning av mikrofällningar. Ur mikrofällningarna frigörs kontinuerligt små mängder insulin vilket ger en förlängd verkningsduration