Mécanismes 1 Flashcards
Qu’est-ce que la pharmacodynamie ?
L’étude des effets biochimiques et physiologiques des principes actifs et de leurs mécanismes d’action
Quels sont les 2 grands types de mécanisme d’action ?
- Mécanismes d’action non reliés à l’interaction avec un récepteur
- Mécanismes d’action reliés à l’interaction avec un récepteur
Quels sont les 5 types de propriétés des mécanismes d’action non reliés à un récepteur ?
-Propriétés physicochimiques
-Propriétés organolytiques
-Propriétés osmotiques
-Propriétés ionophoriques
-Liaisons avec petites molécules
Quel type de propriété des mécanismes d’action non reliés à un récepteur les laxatifs exploitent-ils ?
Les propriétés osmotiques
Quels sont les deux modes d’action des mécanismes d’action non reliés à un récepteur quant aux propriétés ionophoriques ?
- Formation de cages de transport pour les ions de part et d’autre de la membrane
- Formation d’un canal qui constitue un tunnel polaire permettant le passage d’un ion polaire à travers une couche lipidique (qui serait autrement imperméable)
Quel type de mécanismes d’action est le plus répandu parmi les médicaments ?
Mécanismes d’action reliés à un récepteur
Qu’est-ce qu’un récepteur (sens strict) ?
Une composante moléculaire de l’organisme avec laquelle le médicament interagit
Qu’est-ce qu’un récepteur (sens large) ?
Toute cible thérapeutique moléculaire
Nomme 5 exemples de récepteurs
- Récepteurs membranaires des neurotransmetteurs au cerveau et en périphérie
- Récepteurs cytoplasmiques des hormones
- Enzymes
- Protéines structurelles
- Acides nucléiques (ARN ou ADN)
Quels sont les liens chimiques faibles, mais nombreux, qui confèrent une grande spécificité à l’interaction médicament-récepteur ?
-Liens hydrophiles et hydrophobes
-Liaisons ioniques
-Ponts H
-Van der Waals
Quelle technique utilise-t-on pur connaître la structure 3D d’une protéine ?
Cristallographie
Qu’est-ce qu’un antagoniste ?
Un antagoniste se lie à son récepteur, mais n’a aucun effet pharmacologique
Qu’est-ce qu’un agoniste ?
Un agoniste se lie à son récepteur et produit une action pharmacologique
Quelle est la différence entre un agoniste complet et un agoniste partiel ?
Un agoniste partiel (0-99%) a un effet pharmacologique moindre qu’un agoniste complet (100%)
Qu’est-ce qu’un agoniste inverse ?
Un agoniste inverse se lie au récepteur et réduit l’activation constitutionnelle de celui-ci (-%)
Dans quel contexte un agoniste inverse pourrait-il présenter un avantage clinique ?
Dans le traitement de certaines maladies (insuffisance cardiaque, hypertension, allergies, psychatrie…) pour
-Corriger l’activation constitutionnelle exagérée d’un récepteur
-Réduire le risque de tolérance pharmacologique
-Augmenter la durée de l’effet
Qu’est-ce que l’effet allostérique ?
La liaison d’un médicament sur le récepteur sur un site autre que le site agoniste, ce qui a pour effet de changer la conformation 3D du récepteur
Vrai ou faux ? Lors de l’antagonisme compétitif, une simple augmentation des concentrations de l’agoniste permet d’annuler l’effet de l’antagoniste
Vrai :)
Quels sont les deux types d’antagoniste non-compétitif ?
-Liaison antagoniste-récepteur irréversible
-Liaison antagoniste-récepteur allostérique
Quelle est la particularité de l’antagoniste non-compétitif irréversible ?
L’effet maximal est diminué puisque les récepteurs sont momentanément éliminés. Il y a liaison covalente entre l’antagoniste et le récepteur
Qu’est-ce que l’antagonisme allostérique ?
L’antagonisme non compétitif se lie à un site allostérique sur le récepteur et change la conformation du récepteur sans entrer directement en compétition avec un agoniste
Vrai ou faux ? L’antagoniste non compétitif diminue l’effet maximal de l’agoniste
Vrai
Qui suis-je ? Je suis un médicament qui produit un seul effet biologique
Je suis un médicament sélectif
Qui suis-je ? Je suis un médicament qui induit plusieurs effets biologiques différents
Médicament non-sélectif
Quelle est la différence entre sélectivité et spécificité ?
Sélectivité dépend de la distribution des cibles thérapeutiques dans l’organisme
Spécificité dépend surtout du mécanisme d’action du médicament
Qui suis-je ? La liaison d’un ligand au récepteur affecte la liaison du même ligand
Coopérativité homotropique
Qu’est-ce que la coopérativité hétérotropique ?
La liaison d’un ligand au récepteur affecte la liaison d’un autre ligand à ce même récepteur sur d’autres sites
Quels sont les 6 postulats de Clark et Ariens ?
- Tous les récepteurs d’un principe actif donné sont identiques et indépendants les uns les autres, et lui sont également accessibles
- Un principe actif ne se lie qu’à un seul récepteur à la fois
- Le complexe médicament-récepteur se forme via un nombre élevé de liens chimiques réversibles
- Chaque combinaison médicament-récepteur contribue d’une part égale à l’effet
- L’intensité de l’effet est directement proportionnelle au nombre de récepteurs occupés et l’effet maximal est atteint lorsque tous les récepteurs sont occupés par l’agoniste
- Les complexes médicaments-récepteurs n’accaparent qu’une fraction négligeable de la quantité totale du médicament libre
De quelle théorie suis-je issu ? La relation entre l’intensité de l’effet d’un médicament et le nombre de récepteurs occupés par le médicament n’est pas définie et l’effet maximal peut être obtenu alors que l’agoniste occupe seulement une fraction du nombre total de ses récepteurs (notion d’efficacité)
Théorie de Stephenson
Vrai ou faux ? Kd représente la concentration du médicament à laquelle la totalité des récepteurs sont occupés. On dira aussi que l’affinité d’un médicament pour son récepteur = 1/Kd
Faux ! Kd représente la concentration du médicament à laquelle LA MOITIÉ des récepteurs sont occupés
Définition affinité
La propriété d’une molécule qui définit sa ténacité à se lier à un récepteur, elle quantifie la probabilité que la molécule occupe le récepteur à un moment donné
Quelles sont les deux tests expérimentaux pour mesurer l’affinité ?
-Étude de saturation (Kd)
-Étude de déplacement (Ki)
Quelles sont les forces de la théorie de Clark et Ariens ?
-Quantifie la relation médicament-récepteur
-Permet l’ajout du concept d’activité intrinsèque d’Ariens (alpha)
-Kd facile à mesurer et à comparer
-Simple, facile à comprendre
Quelles sont les faiblesses de la théorie de Clark et Ariens ?
-Agoniste partiel
-Récepteurs de réserve
-Agoniste à haute efficience (réponse non-linéaire)
-Récepteurs constitutionnellement actifs
-Caractère multifactoriel de la réponse aux médicaments
Quelle sont les deux méthodes pour déterminer expérimentalement la constante de dissociation (Kd) ?
- Études de saturation et analyse de Scatchard
- Études de déplacement ou de compétition
Comment fait-on pour obtenir le Kd dans une étude de saturation ?
Liaison totale - liaison non spécifique = liaison spécifique
(Nombre de médicaments liés spécifiquement + ceux liés de façon spécifique = le nombre total sur un tissu)
Quels sont les seconds messagers les plus importants qui interviennent dans les mécanismes d’amplification ?
AMP cyclique, l’ion calcium, des phophatidyl-inositols
Quelles sont les 6 familles de récepteurs importantes en pharmacie ?
- Récepteurs transmembranaires couplés aux protéines G
- Récepteurs couplés à des canaux ioniques (ionotropiques) activés par des ligands
- Récepteurs couplés à des canaux ioniques dépendants du voltage
- Récepteurs transmembranaires couplés à une activité enzymatique
- Récepteurs nucléaires ou cytoplasmiques : facteurs de transcription
- Transporteurs transmembranaires
Combien d’hélices transmembranaires comporte un récepteur transmembranaire couplé aux protéines G ?
7
Qu’arrive-t-il une fois que les récepteurs transmembranaires couplés aux protéines G sont activés par un ligand ?
Les récepteurs transmettent un signal intracellulaire via une protéine G hétérotrimérique qui lie les nucléotides guanyliques tels que le GDP ou le GTP
À quel endroit sur la cellule se situe le site de liaison pour le ligand pour les récepteurs transmembranaires couplés aux protéines G ?
Sur la surface externe de la cellule
À quel endroit se situent les mécanismes de couplage aux systèmes de second messager pour les récepteurs transmembranaires couplés aux protéines G ?
À l’intérieur de la cellule
Quels sont les principaux ligands des récepteurs transmembranaires couplés aux protéines G ?
Photons lumineux, hormones, neurotransmetteurs et molécules odorantes
Vrai ou faux ? Lorsque le ligand se lie au récepteur transmembranaire couplé aux protéines G, le récepteur subit un changement de conformation
Vrai :)
À quoi se lie la protéine G une fois activée ?
À une protéine effectrice comme l’adénylate cyclase ou la phospholipase C
Quels sont les principaux récepteurs couplés aux protéines G ?
Récepteurs D1 et D2 de la dopamine
Récepteur bêta-adrénergique
Récepteur GABAb
Récepteurs aux opioides
Récepteur à la TSH
Récepteur à l’adénosine
Récepteur à l’angiotensine
Quelles sont les 4 grandes familles de protéines G ?
Gs, Gi, Go et Gq
Que font les protéines Gs ?
Elles stimulent d’adénylate cyclase à la suite de son activation par le récepteur
Que font les protéines Gi ?
Elles inhibent l’adénylate cyclase à la suite de son activation par le récepteur
Que font les protéines Go ?
Elles agissent sur les canaux ioniques Ca2+ à la suite de son activation par le récepteur
Que font les protéines Gq ?
Elles agissent sur la phospholipase C à la suite de son activation par le récepteur
Vrai ou faux ? Des médicaments ciblant directement les protéines G (ou les regulators of G protein signaling RGS) sont en cours de développement
Vrai
Quelles sont les 3 sous-unités de la protéine G ?
Alpha (52 kDa)
Bêta (36 kDa)
Gamma (8 kDa)
Que fait la sous-unité alpha de la protéine G ?
La sous-unité alpha possède un site qui lie avec une grande affinité le GDP et le GTP ainsi que le magnésium et le dimère bêta-gamma
À quoi sert le complexe formé par les sous-unités bêta et gamma de la protéine G ?
Ancrer la protéine G dans la face cytoplasmique de la membrane plasmique
Quels sont les trois états possibles pour les récepteurs couplés à des canaux ioniques activés par des ligands ?
Fermé, ouvert ou inactivé
Quel est l’agoniste endogène du récepteur nicotinique ?
Acétylcholine
Dans quels endroits du corps humain retrouve-t-on des récepteurs nicotiniques ?
Jonctions neuromusculaires du système nerveux sympathique et parasympathique, du cortex cérébral et du noyau basal de Meynert
De quoi sont formés les récepteurs nicotiniques ?
De 5 sous-unités protéiques en cercle formant un pentamètre avec un pore ionique au centre
L’entrée de quels cations est rendue possible lorsque l’acétylcholine se lie au récepteur couplé à des canaux ioniques activés par des ligands (pour le récepteur nicotinique) ?
Sodium, potassium, calcium
Qu’entraîne l’entrée de cations dans la cellule (récepteurs couplés à des canaux ioniques activés par des ligands) ?
Une dépolarisation de la membrane (excitation)
À quoi sont sensibles les TRP (transient receptor potential) ?
Douleur, température, osmolarité, toucher, odorat, vision, sons
Il s’agit d’une famille de canaux ioniques activés par des ligands
Grâce à quel phénomène s’activent les protéines transmembranaires avec canal ionique dépendant du voltage ?
Un changement du voltage de la membrane
À quels endroits du corps humain sont présents les canaux sodiques (récepteurs couplés à des canaux ioniques dépendants du voltage) ?
Neurones, cellules musculaires striées et squelettiques, cellules musculaires cardiaques
Quel est le rôle des kinases ?
Ajouter un groupement phosphate sur certains AA
Quel est le rôle des phosphatases ?
Enlever un groupement phosphate sur certains AA
Qui suis-je ? Je suis un récepteur qui, lorsque activé par un agoniste, va exercer une action catalytique
Récepteurs transmembranaires couplés à une activité enzymatique
Vrai ou faux ? Le récepteur agit aussi comme transducteur et effecteur pour les récepteurs transmembranaires couplés à une activité enzymatique
Vrai
Quelles sont les deux étapes pour les récepteurs nucléaires ou cytoplasmiques ?
- Pénétration à l’intérieur des cellules
- Exercice des effets sur l’expression de gène conférant une action prolongée
Pourquoi le délai d’action des récepteurs nucléaires ou cytoplasmique est long ?
Puisque c’est via un changement du profil d’expression des gènes que l’effet biologique sera obtenu
Que sont les transporteurs transmembranaires ?
Ce sont des assemblages protéiques qui permettent le transport de substances soit de l’extérieur vers l’intérieur (influx, endocytose) ou de l’intérieur vers l’extérieur (efflux, exocytose) ou bien à travers la cellule (trancytose)
Quelles sont les deux principales «super familles» de transporteurs transmembranaires ?
Les transporteurs à ATP (dont les ABC)
Les transporteurs SLC (solute carriers)
Comment agissent les inhibiteurs de transporteurs des neurotransmetteurs?
Via la recapture des neurotransmetteurs largués dans la fente synaptique. Ce processus d’inactivation contrôle les concentrations de neurotransmetteurs hors du neurone, mais permet aussi le recyclage des neurotransmetteurs
Quels sont les principaux médicaments qui agissent en bloquant le site de recapture des neurotransmetteurs ?
- Les ISRS (citalopram, sertraline…) bloquent le transporteur de la sérotonine
- Le transporteur de la dopamine est la cible du méthylphénidate (Ritalin)
- La tigabadine bloque un transporteur de GABA
Que permet la connaissance des mécanismes d’action des médicaments ?
Comprendre les effets thérapeutiques et indésirables des Rx
Quelle variable a été ajoutée par Ariens pour introduire les agonistes partiels ?
Activité intrinsèque (alpha)
Définition inhibiteur
Substance qui diminue la vitesse d’une réaction catalysée par une enzyme
Vrai ou faux ? L’inhibiteur demeure inchangé à la suite de la réaction
Vrai
Quels sont les deux phénomènes qui peuvent se produite une fois un inhibiteur lié à une enzyme ?
-Empêchement de la fixation du substrat sur le site acif
-Provocation d’un changement de conformation qui inactive l’enzyme
Qu’est-ce que l’IC50 ?
La concentration en inhibiteur qui diminue de moitié la vitesse d’une réaction
Quel type d’inhibition suis-je ? L’inhibiteur et le substrat entrent en compétition pour occuper le site actif de l’enzyme
Inhibition compétitive
Vrai ou faux ? L’irreversibilité d’une interaction enzyme-inhibiteur diminue la durée d’action du médicament inhibiteur
Faux, elle AUGMENTE
Nomme trois exemples de médicaments qui ont un mécanisme d’action non lié à l’interaction directe avec un récepteur et qui sont en lien avec leurs propriétés physicochimiques
- Anti-acides (neutraliser l’hyperacidité gastrique)
- Acidification et alcalinisation de l’urine
- Anesthésiants locaux
Nomme un exemple de médicament dont les propriétés ionophoriques permettent la formation de cages transportant les ions de part et d’autre de la membrane
Valinomycine pour le K+
Nomme un médicament qui agit en formant un canal qui constitue un tunnel polaire permettant le passage d’un ion polaire à travers une couche lipidique qui serait autrement imperméable (propriétés ionophoriques)
Gramicidine A pour le K+
Nomme un exemple de médicament qui est issu des techniques de modélisation moléculaire (drug design)
Gabapentin (neurontin) est un analogue de GABA
Nomme 3 exemples de médicaments qui sont des antagonistes
- Les antipsychotiques agissent principalement comme antagonistes des récepteurs de la dopamine D2 et bloquent la stimulation de ces récepteurs par la dopamine endogène
- Les bêta-bloquants bloquent l’interaction entre l’épinéphrine et les récepteurs bêta-adrénergiques
- Le losartan (Cozaar) et le valsartan (Diovan) sont des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (récepteur AT1)
Nomme des exemples de médicaments qui sont des agonistes partiels
- La buprénorphine est un agoniste partiel des récepteurs opioides, tandis que la morphine et la méthadone sont des agonistes complets de ces mêmes récepteurs
- Le delta-9-tétrahydrocannabinol (THC) est un agoniste partiel des récepteurs cannabinoides, CB1 et CB2
- Le buspirone est un agoniste partiel 5-HT(1a)
- Le varenicline (Champix) est un agoniste partiel des récepteurs nicotiniques
Il en existe plusieurs autres, voir les notes de cours pour plus de détails
Nomme des exemples de médicaments impliquant un agoniste inverse
- Le basmisanil est un agoniste inverse de GABA
- Les antihistaminiques se liant aux récepteurs de l’histamine H2
- Plusieurs bêta-bloquants comme le labétolol
- La pimavansérine : un antipsychotique qui agit comme agoniste inverse des récepteurs 5-HT(2a)
Nomme des exemples de médicaments exploitant l’effet allostérique
- Les benzodiazépines agissent sur un site allostérique des récepteurs GABAa et ils potentialisent l’action de l’agoniste endogène GABA.
- La picrotoxine agit sur un site allostérique des récepteurs GABAa et diminue l’action de l’agoniste endogène GABA
De quoi dépend
A. La sélectivité
B. La spécificité
A. Dépend de la distribution des cibles thérapeutiques dans l’organisme
B. Dépend surtout du mécanisme d’action du médicament
Vrai ou faux ? L’affinité de l’oxygène pour l’hémoglobine est modulée par coopérativité
Vrai :)
Vrai ou faux ? Selon la théorie d’occupation de Clark et Ariens, un médicament à faible affinité est aussi un médicament moins puissant
Vrai
Que désigne le concept d’activité intrinsèque d’Ariens ?
Le potentiel que détient un médicament pour activer un récepteur une fois qu’il y est lié
Vrai ou faux ? Des médicaments ciblant directement les protéines G sont en cours de développement
Vrai
Donne des exemples de médicaments faisant intervenir des récepteurs couplés à des canaux ioniques voltage-dépendants
- Antiaryhtmiques
- Antiépileptiques
- Dihyropyridines
- Phénylalkylamines
- Benzothiazépines
Nomme des médicaments qui sont des agonistes
Anti-migraineux (triptans)
Brochondilatateurs
Nomme des exemples de médicaments qui exploitent les transporteurs SLC6
Les ISRS
Digoxine
Nomme des médicaments qui exploitent les récepteurs nucléaires aux hormones stéroidiennes
SERM (raloxifène, tamaxifène)
Récepteurs corticostéroïdes, hormones thyroïdiennes, vitamine D
Agonistes des récepteurs PPAR (thiazolidinediones)
Nomme des médicaments qui exploitent l’inhibition compétitive
5-fluorouracile
Atovastatine (Lipitor)
Anastrozole (Arimidex)
Nomme des médicaments qui exploitent l’inhibition non-compétitive
A. Irréversible
B. Pseudo-irréversible
A. Pénicilline, aspirine
B. Inhibiteurs des cholinéstérases
