Leversvikt Flashcards
1
Q
Störningar i lever ger multipla störningar i kroppsliga funktioner, nämn några
A
- Glukoneogenes
- Glykogenolys
- Glukos-6-fosfatas som gör att glukos kan skickas ut från förråd
- Elimination av kvävehaltiga föreningar
- Elimination av endogena och exogena toxiska ämnen
- Proteinsyntes
2
Q
Kroniska leversjukdomar
- Om kronisk leversjukdom pågår länge kan cirros (histologiskt begrepp) utvecklas
- Om någon av komplikationer utvecklas under bubblan så är cirrosen dekompenserad
- Kan bli kompenserad igen
- Patoglogiska leverprover eller radiologiska fynd vanlig orsak till att sjukdomen upptäcks
- Upptäcks också ofta när dekompensationssymptom startat
Nämn minst fem symptom på dekompenseras cirros
A
3
Q
Orsakar 50 % av all cirros
A
Alkoholleversjukdom
4
Q
Hur sker absorption av etanol och vad kan förlångsamma upptaget?
A
- Etanol löslig i vatten (mest)/fett och absorberas genom passiv diffusion
- Upptaget styrs av ytan varför den tas upp bäst i tunntarm (villi, mikrovilli)
- Mat i magsäcken förlångsammar därför upptaget och lever hinner metabolisera
5
Q
Varför tål män och yngre alkohol bättre än kvinnor respektive äldre?
A
- Ju mer H2O människan innehåller desto bättre lösning, varför män tål etanol bättre och yngre tål bättre gentemot äldre
6
Q
Hur sker elimination av alkohol/etanol?
A
- Enzymatisk oxidering (95-98 %)
- Etanol –> acetaldehyd + NADH –> ättiksyra + NADH –> CO2 + H2O
- NAD+ går åt vid första två stegen
- Etanol –> acetaldehyd + NADH –> ättiksyra + NADH –> CO2 + H2O
- MEOS (Microsomal Ethanol Oxidising System)
- CYP2E1 (även paracetamol), men behöver mkt mer substrat än alkoholdehydrogas som har högre affinitet för etanol varför ca 1 promille krävs för att systemet ska bli aktivt
- Utsöndring i urin, utandningsluft och svett
7
Q
Hur kan MEOS (Microsomal Ethanol Oxidising System) - CYP2E1 induceras?
A
- Vid mer supande, reversibelt på ett par veckor
- Inte bra då mer enzymatisk aktivitet denna väg också ger superoxidanjoner, väteperoxid, hydroxyradikaler, hydroxyetylradikaler
8
Q
12 gram etanol
Vad kallas detta?
A
Standardglas
9
Q
Hur kan en leverkarriär se ut vid hög alkoholkonsumtion?
A
10
Q
-
Leversteatos
- 90 % får steatos vid konsumtion > 60 g/d
- Hos de flesta restitueras steatos efter 4-6 veckors abstinens
- Hos 5-15 % sker progress till fibros/cirros trots abstinens
- 30 % risk för progress till cirros vid fortsatt bruk (>40 g/d)
Vad är orsaken till leversteatos vid alkoholmissbruk?
A
-
Kvoten NADH/NAD+ ökar, NAD+ behövs vid beta-oxidation varför beta-oxidation minskar
- Alkohol ökar tillförseln av lipider till lever från tunntarm
- Ökad mobilisering av fettsyror från fettvävnad
- Ökat upptag av fria fettsyror i lever
- Etanol påverkar transkriptionsfaktorer i hepatocyten vilket ger ökad fettsyrasyntes och minskad betaoxidation
- SREBP-1c ökar vilket ökar syntes av lipogenasenzymer
- ACC (acetyl-Coa-karboxylas) ökar (hastighetsbestämmande steg i fettsyrasyntes)
- PPAR-alfa minskar vilket minskar uttryck av beta-oxidationsgener
- CPT-1 hämmas (transporterar vanligtvis in fettsyror till mitokondrie), nu minskar alltså beta-oxidation
11
Q
Hur ger överkonsumtion av alkohol upphov till oxidativ stress?
A
- Acetaldehyd kan bilda föreningar, som kan leda till lipidoxidering i cellmembran och oxidering av DNA
- Ökade halter NADH inträder i mitokondrier varvid elektrontransportkedjans komponenter reduceras, vilket ökar bildning av superoxidjoner
- Aktivering av CYP2E1 som ger oxidativa metaboliter
12
Q
Hur kan alkohol (etanol) verka immunogent?
A
- Alkohol ökar tarmpermeabiliteten (tight junctionsfunktion störs) varvid levern exponeras för ökad mängd endotoxiner (G-) och via porta kan lipopolysackarider binda till CD14 på Kupffercellerna och NF-kB aktiveras vilket ger ökad produktion av TNF-a, IL-6, TGF-b som ger inflammation, kupffer kan också ge aktivering av stellatceller och leverfibros
- Acetaldehyd och malondialdehyd binder till lysinrester i hepatocyters membranproteiner vilket bildar stabila proteinföreningar som är immunogena (ses som kroppsfrämmmande) då de aktiverar T-celler och ger antikroppsbildning
13
Q
Ge exempel på polymorfism i gener som kan ge ökad känslighet för alkohol
A
- ADH – mer av denna ger mer acetaldehyd
- ALDH – mindre av denna ger mer acetaldehyd (Kineser)
- CYP2E1
14
Q
-
Könets betydelse
- Kvinnor dubbel så stor risk att utveckla allvarlig alkoholeversjukdom
Varför är det så?
A
- Mindre distributionsvolym
- Östrogen
- Ökad permeabilitet
- Ökat uttryck av CD14 på Kupffercells
- Ökat uttryck av osteopontin i lever – kemotaktiskt för leukocyter – mer inflammation
15
Q
På vilket sätt kan konsumtionsmönstret av alkohol vara viktigt för utvecklingen av leversjukdom?
A
- Intag på fastande mage
- Öl/sprit värre än vin
- Dagligt intag värre än helg
- Binge drinking (ej > 5 enheter för män/4 för kvinnor)
- Kaffe – skyddande effekt
16
Q
Hur diagnosticeras NAFLD?
A
- Hepatisk steatos – röntgen/ultraljud eller histologi
- Avsaknad av sekundära orsaker till fettackumuleringen (alkohol, andra leversjukdomar, LM med flera)
17
Q
NAFLD
Vilken grad av histologisk skada kan NAFLD ha?
A
- Steatos överst (25 %)
- Steatos + inflammation + ballooning (svullnad) – NASH (Non Alcoholic Steato Hepatitis) (5 %)
- Cirros (1-2 %)
- HCC (hepatocullulär cancer) – utgår från hepatocyterna
18
Q
NAFLD
Vad ger upphov till det ökade fettinnehållet i lever?
A
- Majoritet härstammar inte från kost vid NAFLD
- Största del kommer från fettväv (buk), denna ökade frisättning beror på minskad hämning av HSL (hämmas vanligtvis av insulin) på grund av insulinresistens
- Höga halter av glukos och mer insulin
- inducerar transkriptionsfaktorer som ger ökad syntes av fettsyror ex genom actyl-koA-karboxylas
- Hämmar CPT-1 som inte transporterar in fettsyror till mitokondrier och ej kan brytas ned
- Initialt ökad VLDL i blodet
- Senare minskad export genom minskad syntes av ApoB (pga av cirros och nedsatt funktion i lever i sent stadie)
19
Q
NAFLD
Vad ger upphov till inflammation och fibros?
A
- Fett från fettväv hamnar i lever där oxidativa processer sker genom fettet i hepatocyterna
- Insulinresistens/övervikt har höga halter bakterier i tarm (small bakterial intestinal overgrowth), kanske också fler G-
- Insulinresistens kan ge ökad tarmpermeabilitet
- Insulinresistens/övervikt ger också ökad halt cytokiner och mer inflammatorisk miljö där högt insulin inducerar apoptos och fibrinogenes genom stimulering av stellatceller
20
Q
Hur sker järninlagring i lever och vad händer vid mkt järn?
A
- Binds till hepatocyternas yta genom TfR1/TfR2 som agerar med HFE och HJV och signaler går för bildning av hepcidin som går ut i cirkulation och blockerar ferroportin (vid mkt järn), järn fastnar i enterocyter som lossnar och bajsas ut
21
Q
Vad är den vanligaste mekanismen bakom hemokromatos?
A
- Typ 1 – HFE medför att signaleringen som ska ske när järn binder TfR1/TfR2 inte fungerar tillräckligt bra, ger för lite hepcidin minskad blockering av ferroportin
- Recessiv vilket kräver två mutationer
- Typ II-IV mindre vanliga
22
Q
Hemokromatos
-
Mutation
- Typ 1 – HFE medför att signaleringen som ska ske när järn binder TfR1/TfR2 inte fungerar tillräckligt bra, ger för lite hepcidin minskad blockering av ferroportin
- Recessiv vilket kräver två mutationer
- Typ II-IV mindre vanliga
- Thalassemia major hämmar också hepcidin
- Typ 1 – HFE medför att signaleringen som ska ske när järn binder TfR1/TfR2 inte fungerar tillräckligt bra, ger för lite hepcidin minskad blockering av ferroportin
Hur kan hemokromatos förvärvas?
A
Alkohol inducerar DMT-1
23
Q
Vad ger skadan vid hemokromatos?
A
- Järn växlar mellan Fe2+ och Fe3+ (Fentonreaktionen) och detta ger ROS vilket ger cellskada och aktivering av stellatceller –> ökad fibros
24
Q
Var syntetiseras alfa-1-antitrypsin, vad gör den och vad händer i lunga vid utebliven funktion?
A
- AAT syntetiseras mest i hepatocyter
- Begränsar effekten av proteolytiska enzym, främst leukocytelastas
- Ger emfysem om det inte bryts ner
25
* Olika kombinationer av M, S och Z ger olika mängd AAT där SS ger minst nivå, vilken allel är förknippad med leverrsjukdom och vad är mekanismen?
* Endast Z-allelen är associerad med leversjukdom eftersom
* Z-varianten är instabil och aggregerar i hepatocyternas ER eftersom denna variant inte kan utsöndras
* Sannolikt degraderas AAT intracellulärt av lysosomala enzymer vilket ger proteolys, ROS osv varvid vävnadsskada uppstår
* Manligt kön och hittills okända genetiska faktorer tycks öka risken för leverskada
26
Vad är Wilsons sjukdom?
* Autosomalt recessivt ärftlig sjukdom som ger inlagring av koppar
* Anlagsbärare 1/90
* Homozygoter 1/30 000
* Underdiagnostiserad i Sverige
27
Vad är mekanismen vid Wilsons sjukdom?
* Mutation i transportproteinet ATP7B (500 olika mutationer beskrivna, kan ha olika mutationer i allelerna)
* Koppar kan inte transporteras ut från hepatocyter till galla
* Ej heller inkorporeras till transportproteinet ceruloplasmin
* Hepatocyterna får toxisk skada där cellmembran går sönder och koppar läcker ut utan att vara bundet till ceuloplasmin
28
Vad är detta och vad beror det på?
Vilken ytterligare skada kan sjukdomen ge upphov till?
* Koppar som lagrats in i hornhinna, beror på **Wilsons sjukdom**
* Kan också ge skada i hjärnan
29
**Autoimmuna leversjukdomar**
* **PBC** (primär biliär kolangit)
* Vanligaste kolestatiska sjukdomen
* **90 % kvinnor** och genetiskt betingat
Vad är mekanismen bakom sjukdomen?
* Autoimmunt då det finns autoantikroppar riktade mot enzym i mitokondrier som gallepitelceller felaktigt uttrycker på sin yta varför immunförsvaret aktiveras vilket ger skada på små gallvägar i lever
30
Vilka drabbas oftare av PBC (primär biliär kolangit)?
90 % kvinnor
31
Vad krävs för diagnos av PBC (primär biliär kolangit)?
* 2/3 ska vara uppfyllda
* Leverprover – kolestatisk bild med dominerande stegring av ALP/GT
* AMA-M2
* Leverbiopsi visar destruktion av gallgångar omgivna av mononukleärt infiltrat som kan bilda **granulom**
32
PSC (primär skleroserande kolangit)
Vilka drabbas oftast?
Män (vanligare)
33
* PSC (primär skleroserande kolangit)
* Män drabbas oftare
Vad drabbas av vad?
* Drabbar även större gallvägar
* Fibrotisering med stenosering vilket kan ge gallhinder (ökat tryck och gallsyror är toxiska i lever), inflammation och ibland cancer
34
**Autoimmuna leversjukdomar**
* PSC (primär skleroserande kolangit)
* Män drabbas oftare
* Drabbar även större gallvägar
* Fibrotisering med stenosering vilket gör att galla får svårt passera ut
Patogenes?
* Genetiska faktorer
* Toxiska komponenter i galla
* Förekommer ganska ofta tillsammans med IBD (60-80 %) där T-celler aktiveras (homing) i tarm och ger inflammation i lever
* Medfött immunförsvar och permeabel tarm
* Aktivering av immunceller i levern pga. exogen faktor som når den portala cirkulationen via den inflammerade tarm
35
Vad visar magnetkameran?
**Förträngningar**
Typisk bild vid PSC (primär skleroserande kolangit)
36
**Autoimmuna leversjukdomar**
* **AIH (Autoimmun hepatit)**
* Drabbar hepatocyterna
Vanligast hos?
Kvinnor
37
* **AIH (Autoimmun hepatit)**
* Drabbar hepatocyterna
* Vanligare hos kvinnor
* Orsak
* Genetiska faktorer
* Association med andra autoimmuna sjukdomar
Vad ses i samband med detta?
* Autoantikroppar vanligt
* Autoreaktiva T-celler
* Inflammatoriska infiltrat
38
Histologiskt kan man vid primär biliär cholangit (PBC) se destruktion av gallgångarna omgivna av mononukleära infiltrat som kan bilda granulom, vad ses lite senare i förloppet?
Vilka prover skjuter uppåt och vad tyder det på?
* Prolifererande dåligt utvecklade gallgångar, fibros och i slutstadiet cirros
* ALP-stegringen korrelerar till graden av gallgångsförlust medan aminotransferasstegring (ALAT och ASAT) är ett tecken på periportal nekros och inflammation.
