Leucemias crónicas (LMC) Flashcards
Esta es la primer patología en la hemato-oncología para la que se desarrolló un tratamiento dirigido a mutacion genética
LMC
Las leucemias crónicas son de desarrollo (súbito/insidioso)
Insidioso, son de lento desarrollo
¿Cuál es la mutación más común de la LMC?
Cromosoma filadelfia→ es una translocación balanceada entre el cromosoma 9 y el cromosoma 22 que da como producto un gen de fusión BCR-ABL
Algunas neoplasias mieloproliferativas cromosoma philadelphia negativos son:
- Trombocitemia esencial
- Policitemia Vera
- Mielofibrosis
Mediana de edad al diagnóstico de LMC
67 años, la incidencia aumenta con la edad
La LMC representa —- % de todos los casos nuevos de leucemia
15 a 20%
Factores de riesgo para LMC
- Idiopática
- Radiación ionizante (ej. radioterapia)
- Hidrocarbonos aromáticos (solventes, pegamentos, pinturas, barniz de uñas, etc…)
¿Cuál es el origen de la LMC?
El origen es en médula ósea a nivel de la mutación (9;22) en la célula progenitora hematopoyética → La translocación t(9;22) produce el gen de fusión BCR-ABL1, que elimina el “freno” de la proliferación, permitiendo que las células mieloides se multipliquen de forma descontrolada.
En las leucemias crónicas si son células maduras, solo q son muchas.
¿Cómo se forma el cromosoma philadelphia?
Durante el proceso de translocación (una reordenación cromosómica), una parte del cromosoma 9 se une al cromosoma 22, formando el llamado cromosoma Filadelfia (Ph)
- Cromosoma 9 (ch 9): Contiene el gen
- Cromosoma 22 (ch 22): Contiene el gen
- Cromosoma 9 (ch 9): Contiene el gen ABL.
- Cromosoma 22 (ch 22): Contiene el gen BCR.
¿Cómo afecta el gen de fusión BCR-ABL1 a las células mieloides?
El gen BCR-ABL1 produce una tirosina quinasa anormal que activa vías de señalización (STAT y MYC) que promueven la proliferación excesiva de las células mieloides.
Hay 3 regiones de ruptura en el gen BCR cromosoma 22
Dependiendo del punto de ruptura, se formarán proteínas de fusión BCR-ABL de diferentes tamaños y características
- LMC típica
- LMC variante (Leucemia neutrofílica crónica)
- LMC variante asociada a LLA con cromosoma ph+
Describe la región de ruptura de la LMC típica
* Punto de ruptura (exones)
* Proteína
* Designación
- Punto de ruptura: Ocurre en los exones 13 o 14 (también puede abarcar los exones 12 a 16).
- Resultado: Forma la proteína de fusión de 210 kDa.
- Designación: Este tipo de ruptura se llama M-BCR (Breakpoint Mayor)
Describe la región de ruptura de la LMC variante (Leucemia neutrofílica crónica)
* Punto de ruptura (exones)
* Proteína
* Designación
- Punto de ruptura (exones): 17 a 20
- Proteína: proteína de fusión de 230 kDa
- Designación: µ-BCR
Describe la región de ruptura de la LMC variante asociada a LLA ph+
* Punto de ruptura (exones)
* Proteína
* Designación
- Punto de ruptura: En los exones 1 a 2.
- Resultado: Genera una proteína de fusión de 190 kDa.
- Designación: Se llama m-BCR (Breakpoint Menor).
Una leucemia mieloide crónica típica forzosamente tiene Ph+. V/F
VERDADERO
Fases de la LMC
- Fase crónica
- Fase acelerada
- Fase blástica
¿Cómo se ve la fase crónica de la LMC?
- Los pacientes suelen acudir al Dr en esta fase
- Elevación de Leucocitos (50, 000- 100,000) a expensas de neutrófilos (neutrofilia) en una BH de rutina
- Suelen ser asintomáticos o tener síntomas como esplenomegalia y saciedad temprana.
¿Cómo se ve la fase acelerada de LMC?
- Síntomas B
- Mayor afección de la BH: trombocitopenia e incremento en los blastos (>10%)
- Neutropenia
- Anemia
- Esplenomegalia
- En esta fase, la enf empieza a descontrolarse y hay signos de insuf medular
- céls leucémicas empiezan a dominar por completo a la MO > puro blasto que no dejan a las otras células madurar xq no hay espacio
Si en la fase acelerada de la LMC el paciente tiene >10% de blastos pensamos que
> 10% de blastos—> es una leucemia mieloide crónica en proceso de evolución a una LAM
¿Cómo se ve la fase blástica de una LMC?
- > 20% de blastos en sangre periféricos, síntomas típicos de leucemia aguda
- Pancitopenia
- Tarda como 5-6 años en evolucionar hasta esta etapa
Masculino de 50 años, llega con una BH con leucocitosis de 50,000 a expensas de neutrófilos (todos son neutrófilos). El paciente no tiene ninguna otra alteración en la BH. ¿Qué diagnóstico sospechas y en que fase?
LMC fase crónica
¿Qué es la evolución clonal?¿Cómo afectan el pronóstico de la LMC?
Adquisición de mutaciones oncogénicas adicionales en el tiempo, pueden hacer que la LMC progrese de fase crónica a fase acelerada o blástica y también pueden darle resistencia a inhibidores de TKI
Algoritmo para diagnóstico de LMC
- Exploración física (esplenomegalia)
- BH
- FSP
- Pedimos la busqueda del cromosoma Philadelphia y su producto (FISH y PCR)
- Citogenética en MO
¿Qué esperaríamos encontrar en la BH de LMC?
- Leucocitos aumentados (neutrofilia y eosinofilia en fase crónica, neutropenia en fase acelerada o blástica)
- Anemia normocítica normocrómica
- En la fase crónica trombocitosis, aunque en fases avanzadas (fase acelerada o crisis blástica), puede haber trombocitopenia
Describe que observas y tu posible diagnóstico
Un hallazgo típico en la leucemia mielógena crónica es una leucocitosis marcada con un espectro de neutrófilos en diferentes etapas de maduración
Seg: mature segmented neutrophils; St: stab cells/band cells; PM: promyelocytes; L: lymphocytes; P: platelets
En este estudio podemos encontrar alteraciones genéticas adicionales que nos predicen el riesgo de que un paciente evolucione a LMA
Citogenética de MO
Para que nos sirven FISH y PCR en el diagnóstico de LMC
c. FISH→ exclusivamente para buscar la traslocación (9;22)
d. PCR→ para medir la proteína de fusión BCR-ABL
Tipos de respuesta que se puede tener con el tratamiento de LMC
- Respuesta hematológica
- Respuesta citogenética
- Respuesta molecular
Los criterios para considerar una respuesta hematológica completa son:
- Leucocitos (glóbulos blancos) menores de 10,000.
- Basófilos menores del 5%.
- Ausencia de células inmaduras (blastos, promielocitos, mielocitos) en la fórmula sanguínea diferencial.
- Plaquetas menores de 450,000.
- No debe haber bazo palpable (esplenomegalia).
Respuesta citogenética: mide la reducción de las células con el cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) en la médula ósea en base a
FISH:
Cuando se toma una muestra de 20 metafases, lo ideal es que se encuentren 20 metafases sin la translocación (9;22)
¿Cómo medimos la respuesta molecular?¿Cuándo se considera completa y cuando mayor?
Completa: No se detectan transcriptos BCR-ABL mediante PCR, lo que sugiere una eliminación casi completa de la actividad de la enfermedad.
Mayor (es la respuesta molecular esperada): 4.5 log debajo del borde de detección para esa proteína
¿Cuál es el tratamiento para LMC?¿Cuándo iniciamos tratamiento?
TKIs: funcionan bloqueando la actividad de la proteína BCR-ABL—> lo iniciamos en cuanto determinamos que el paciente tiene LMC en fase crónica (aunque también se usa en fase blástica y acelerada pero en mayor dosis que la estandar y en fase aguda se trata como LMA con quimio + TKI’s)
TKIs primera generación
Imatinib: es un inhibidor competitivo del sitio de unión de ATP de la proteína BCR-ABL
TKIs de segunda generación
- Dasatinib (350 veces más potentes que imatinib, es capaz de cruzar la BHE)
- Nilotinib (50 veces más potente)
TKIs de 3ra generación
Bosutinib y Ponatinib (tiene actividad en presencia de T315I)
es para pacientes que no responden a la 1-2da gen
¿Qué respuesta se espera con el tratamiento?
* 3 meses
* 6 meses
* 12 meses
- 3 meses: encontramos menos del 10% de los transcritos de la proteína de fusión BCR-ABL
- 6 meses: menos del 1% de los transcritos de la proteína de fusión BCR-ABL, Ph-
- 12 meses: menos del 0.1% de los transcritos de la proteína de fusión BCR-ABL
Si vemos que a los 6 meses todavía no logramos negativizar la proteína ABL-BCR, debemos pedir mutaciones, entre ellas destaca:
Mutación resultante de la sustitución de isoleucina por tretinoina en la posición 315 (T315I) esta asociada con LMC resistente a TKIs
En que pacientes con LMC se recomienda realizar un trasplante de MO
- Fase blástica
- Fase acelerada, aún con TKIs
- Fase crónica (que ha fallado al tratamiento con TKIs y tiene mutación T315I)
Tratamiento en fase aguda estándar
QUIMIO (inducción, consolidación y mantenimiento) + TKI’S (si tiene cromosoma ph+)
Si en la LMC los pacientes llegan porque detectan en la BH leucocitosis a expensas de neutrófilos, como se ve la BH en la LLC
leucocitosis a expensas de linfocitos (linfocitosis)
Las leucemias crónicas tienden a causar aplasia medular. V/F
FALSO, las leucemias crónicas no causan aplasia medular
¿Quién hizo la primera descripción de LLC y de LMC?
Virchow reporto pacientes con esplenomegalia, linfadenopatía y una gran cantidad de células agranulares en la periferia.
¿Qué tipo de leucemia es más común en méxico?(aguda/crónica)
Las leucemias agudas (sobre todo linfoblásticas) son más comúnes que las crónicas en méxico.
