Leucemias agudas Flashcards
Blastos na linhagem mieloide - leucemia mieloblástica aguda
Blastos na linhagem linfoide - leucemia linfoblástica aguda
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LEUCEMIAS AGUDAS
Etiologia
Anomalias congénitas - síndromes de instabilidade cromossómica - trissomia 21, Anemia Fanconi
Radiações: acidentais, RT
Químicos - qt citotóxica
D hematológica prévia
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Leucemia aguda - mutações sucessivas em células estaminais
• gene NPM1 - associadas a bom prognóstico
• gene FLP3 - associadas a mau prognóstico. Quando associada à mutação no gene
NPM1, neutralizam-se em termos de efeito prognóstico
• gene MLL - associadas a mau prognóstico
• combinações CEBPA (na linha germinativa) - associadas a bom prognóstico
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Consequências clínicas (sinais e sintomas):
• Acumulação de blastos na medula óssea (local da hematopoiese), o que leva a citopénias
• Infiltração dos órgãos hematopoiéticos (baço e fígado), o que resulta em hepatoesplenomegália
• Infiltração do tecido linfoide (gânglios, gengivas, amígdalas)
• Infiltração da pele
• Infiltração dos santuários (meninges e testículo) - na
LLA
• Em caso de hiperleucocitose, a acumulação dos
blastos dá obstrução das vasculaturas, nomeadamente do pulmão e cérebro devido à leucostase – obrigam a terapêutica imediata devido aos quadros de hemorragia intracraniana (a libertação das citocinas que estão dentro dos grânulos dos blastos dá origem a hemorragia) e insuficiência respiratória aguda.
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Dx de leucemia:
> =20% blastos na medula ou SP
OU
Translocação 8;21; Inv 16 - Leucemia CBF
Translocação 15,17 - Leucemia promielocítica aguda
1 - análise morfológica e citoquímica do aspirado medular ou SP
2- citometria de fluxo (identifica linhagem, estadio de bloqueio maturativo)
3- citogenética e genética molecular (FISH, PCR, NGS) - 1/2 LMA têm cariótipo normal
Biópsia óssea- não faz o dx de LA, até pq não é uma boa técnica para ver a morfologia celular
Leucemia mielóide aguda
Mutações genéticas - bom ou mau prognóstico
Bom prognóstico:
- leucemia promielocítica aguda - t15,17
- mutações do gene NPM1
- mutações bialélicas do CEBPA
Mau prognóstico:
- mutações no gene FLT3
- translocação 6,9
- dejeções no cromossoma 7
- cariótipos monossómicos
- cariótipo complexo
Leucemia mielóide aguda
Associada a mielodisplasia
Neoplasia mieloide associada a tto e/ou Rt prévio
Associada a mielodisplasia
- síndrome mielodisplásico prévio
- displasia medulr
- alterações genéticas del5 e del7
Neoplasia mieloide associada a tto e/ou Rt prévio
Radiação nuclear
Alguilantes
Inibidores da topoisomerase
Leucemia mielóide aguda
• Sem outra especificação: não tem nenhuma característica dos grupos anteriores, isto é, não está associada a alterações genéticas, a doença hematológica prévia ou à toma de fármacos. Engloba: LA com diferenciação mínima; LA que envolve linhagem mieloide granulócito neutrófilo e monócito; LA de linhagem monocítica; Leucemia eritroide (só à custa de glóbulos vermelhos); Leucemia megacarioblástica (só à custa de megacariócitos); Leucemia basofílica.
Subgrupos mais raros de LMA:
• Sarcoma mieloide: atualmente raro. Era frequente ver-se antes do aparecimento dos inibidores da tirosina-cinase, nas LMC que agudizavam. Correspondem a tumores de blastos em várias regiões do corpo, sem envolvimento medular.
• Associadas à síndrome de Down
• Leucemias de células dendríticas plasmocitóides: péssimo prognóstico; muito
associadas a tropismo cutâneo
• Leucemias mieloblásticas agudas de linhagem mista: linfoide e mieloide
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Leucemia Mielóide Aguda
Manifestações clínicas
LA assintomática durante 1 a 2M;
Sintomatologia inespecífica: cansaço, astenia, adinâmica, palidez, discrasia cutânea ou mucosa
Discrasia cutânea - leucemia promielocítica aguda
Neutropénia febril - pulmão, intestino
Doença extra-medular
Leucemias monocíticas e LLA: adenomegálias e hepatoesplenomegália Leucemias monocíticas: hipertrofia gengival e amigdalina
Leucemias dendríticas: pele
LLA: Santuários - SNC, testículo, pulmão
Dor óssea: corresponde à invasão e expansão da medula óssea Sarcoma mieloide (raro)
Manifestações da leucostase nos vasos do pulmão e do SNC
Leucemia Mielóide Aguda
Alterações analíticcas
Anemia normocítica normocrómica - infiltrado do local onde se dá hematopoiese (medula óssea)
Leucopénia ou leucocitose -> qd há hiperleucocitose mau prognóstico - leucemias monolíticas e linfoblásticas
Morfologia - corpúsculos de Auer - indicam células mieloides
Trombocitopenia - abaixo de 100.000
Coagulopatia de consumo- alterações TP e APTT, diminuição do fibrinogénio, aumento D-dímeros
S. lise tumoral (se hiperleucocitose elevada): hiperuricemia, IRA, aumento fósforo e diminuição do potássio
Na avaliação preliminar de um doente com suspeita de LA, é obrigatório fazer o doseamento vitamínico. Por vezes, não há LA mas sim um défice de vitamina B12, que também dá citopénias.
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Leucemias mielóides agudas - monolíticas -> hiperleucocitárias - fenómenos de leucoestase e simular ARDS
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Leucemia promielocítica aguda
Grandes hemorragias intracranianas e alveolares - emergência hematológica
Leucemia linfoblástica aguda
LLA B
- com alterações genéticas recorrentes - mais comuns nas crianças do que nos adultos
- t(9,22) (BCR-ABL) - raro na criança
- t(v11q23) - prognóstico desfavorável
- t(12,21) - bom prognóstico
- hiperdiploiida bom prog
- sem especificação
- LLA T
Leucemia linfoblástica aguda B
clínica
Citopénias não são tão marcadas
- anemia e trombocitopenia mais ligeiras
Localização extra-medular da doença: adenopatias, hepato-esplenomegalia, doença dos santuários e infiltração da pele
Leucemia linfoblástica aguda B
Dx
Medula ou SP (se hiperleucocitose)
- citomorfologia - blastos sudão - MPO negativos
- citometria de fluxo - população linfoide B imatura
- citogenética:
- bom prog - hiperdiploidia e t(12,21)
- mau prog - hipodiploidia t(9,22)
- genética molecular - MLL, refranjo KMT2A, BCR ABL, ETV-RUNX1
Leucemia/Linfoma linfoblástico de células T
- Quando o no de blastos é superior a 20%, é uma leucemia.
- Quando há menos de 20% de blastos na medula, é um linfoma.
Leucemias linfoblásticas T - hiperleucocitoses enormes - apresentam uma massa mediastínica enorme, hepatoesplenomegália e adenopatias
Apresentação clínica
LLA T
LLB T
LLA T - elevada leucocitose + massa mediastínica; MO envolvida 100% LLA T
LLB T - frequente massa mediastino anterior rápido crecimiento (emergência hematológica!!!!), derrame pleural comum
Dx MO ou sangue periférico se hiperleucocitose
Citomorfologia: Blastos Sudão negativo, fosfatase ácida positiva
Citometria de fluxo: população linfóide T imatura - Tdt+, CD2 a 8
Citogenética: cariótipo anormal 50 a 70% casos
alteração do locas TCR alfa delta 14q11,2 e locas beta 7q35
Genética molecular - rearranjos clonais TCR
PS:
Classificação ECOG - 0 a 5 - qt tempo o doente está deitado num dia normal
Índice de Charlson - observa cada órgão para identificar possíveis falências
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Avaliação pré-tto
Um doente em pré-tratamento com leucemia aguda deve fazer exames habituais. O ácido úrico e ionograma são muito importantes para excluir síndrome da lise tumoral (acontece mais frequentemente após quimioterapia). É também obrigatório fazer estudo da coagulação. O perfil lipídico e a amilasémia fazem-se após começar o tratamento da leucemia promielocítica porque a tretinoína pode dar pancreatites. O ecocardiograma, ECG e raio X tórax são, ou deviam ser, obrigatórios à entrada. O exame do liquor nem sempre é feito à entrada: faz-se quando há suspeita de infiltração meníngea. Se houver hiperleucocitose, não se faz à entrada porque se corre o risco de estar a pôr blastos no SNC em doentes que nem tinham blastos no SNC (contaminação). Na dúvida, pode fazer-se uma ressonância magnética crânio-encefálica, que deve ser feita antes da alteração de sinal provocada pela punção lombar.
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TTO de LMA
QT
- Indução
- Consolidação
- Indução - 3+7 (3 dias de um fármaco e 7 dias de outro) -> faz-se 1 a 2 ciclos (obj remissão completa)
- resolução dos sintomas e sinais de LA + normalização das contagens de SP (neutrófilos >1000 e plaquetas >100.000) + <5% blastos MO
- Consolidação - faz-se 1 a 4 ciclos para se ter remissão completa - reduzir a taxa de recaídas da doenã
TTO de LMA
Não candidatos a QT
Agentes hipometilantes - azacitidina, decitabina
Associação inibidor BCL2 - venetoclax
TTO suporte: TTO citorredutor (Qt baixa dose hidroxiureia) + Transfusões de concentrado eritrocitário e plaquetário
TTO LPA - leucemia promielocítica aguda
EMERGÊNCIA HEMATOLOGICA
Iniciar tto na suspeita, sem aguardar confirmação diagnóstico
- > LPA de alto risco (GB>=10000):
- indução: tretinoina + idarrubicina
- consolidação - total de 3 ciclos - idarrubicina + citarabina + mitoxantrona+ tretinoina
- manutenção 2A com 6-MP dia, MTX semanal + Tretinoina
Medidas obrigatórias para leucemia promielocítica aguda
1 - classificação de risco: Alto risco - GB> 10000 Risco intermédio (<=10000 e plaq <40000) Baixo risco (<=10000 e Plaq>40000)
Manter sempre fibrinogénio > 100 e plaquetas >50000
TTO LLA
Associações de drogas citotóxicas não mielotóxicos (corticoides, asparaginase, vincristina) e mielotóxicas (citarabina, antraciclinas, metotrexato)
3/4 fases TTO:
- pré-indução - dexametasona oral
- indução - avaliação da resposta
se remissão completa:
- consolidação
- manutenção - baixa dose contínua de citotóxicos 2 a 3a
LLA Phi+
QT indução + TKI início precoce (durante a indução e contínuo)
- se jovem e FIT com dador disponível -> Alo TMO 1a RC + TKI
- se velho, não fit ou sem dador disponível - considerar consolidação QT menos intensiva, auto-TMO ou RIC + TKI
TTO dirigido a alvos específicos
Imatinib - BCR ABL+
Imunoterapia: Ac anti-FLT3 (recetor das células CD34+), anti IDH1/ 2 ( produção aberrante do onco-metabolito 2-HG - promove a hipermetilação)
Transplante de MO
- indicações
em 1a RC se genética desfavorável
em 2a RC (=após recaída) sempre
Prognóstico
Na LLA, as taxas de cura na criança são ótimas por apresentarem translocações de bom prognóstico. No adulto, a taxa de cura é metade. A remissão é muito fácil, qualquer regime coloca o doente em remissão. Nos doentes mais jovens, estão-se a usar regimes de inspiração pediátrica, que são muito mais intensivos e podem aumentar as taxas de cura em 60% mas são altamente tóxicos.
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Prognóstico LMA
Bom prognóstico - Translocações que não precisam de 5% de blastos (t(8;21), inv(16)); mutação no NPM1 (desde que seja FLT3 negativo); mutações CEBPA Mau prognóstico – Cariótipo complexo, que está associado a mielodisplasia
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