Les réactions de conjugaison Flashcards
Quelle caractéristique des médicaments réduit la capacité du corps humain à stopper leur activité et les éliminer sous forme active
Lipophilie (T1/2 longue un peu aussi)
Quel est l’objectif de la métabolisation des medx
Diminué liposolubilité afin d’éviter l’accumulation
Le système métabolique a pour but
Favoriser la terminaison de l’effet pharmacologique de la moécule
Rendre la molécule afin de faciliter son élimination en empechant ses liasions
Quelles sont les phases du métabolisme (3)
Fonctionnnalisation
Conjugaison
Excrétion
Quels sont les responsables de chaque phase
1: CYP
2: UGT, SULT, GST, NAT
3: Transporteurs
Quelles sont les conséquences des réactions de phase 1
Destabilisation
Fonctionnalisation
Hydrosolubilité accrue, mais insuffidsante
Conserve une certaine activité
Apès la phase 1 les medx seront … et/ou …
Nucléophiles
Électrophiles
Quelles sont les conséquences des réactions de phase 2
Hydrosolubilité très forte
Facilement éliminable dans la bile ou l’urine
Inactif du aux encombrements stériques
Après la phase 2 les medx seront..
conjugué
Pourquoi a-t-on besoin de transporteurs
pcq ne peuyvent plus traverser les membrane suite à la phase 2
Exemples de réactions de phases 1
Hydrolyse
Oxydation
Réduction
Les réactions de phase 1 introduisent… qui rend la molécule plus … et qui servira de … pour les …
un groupe fonctionnel
groupement accepteur
enzymes de phase 2
Le système des CYp a un role majeur dans…
Déstabilisation de la structure moléculaire
Fonctionnalisation de sites accepteurs pour les conjugués
Les réactions de phase 2 provoquent une augmentation de.. leur permettant d’etre …
l’hydrosolubilité
éliminé dans la bile ou l’urine
La conjugaison permet.. (3)
Changer la structure chimique
Augmenter la solubilité
Rendre la molécule plus grosse
Pourquoi veut-on changer la structure chimique
Pour diminuer les liaisons aux récepteurss
Pourquoi veut-on augmenter la solubilité
Faciliter l’élimination biliaire ou urinaire
Pourquoi veut-on rendre la molécule plus grosse
Pour limiter la réabsorption rénale
Untransporteur possède plusieurs … regroupés en…
Segments transmembranaires
Domaines transmembranaires
Quelles sont les deux principales famille de transporteur
ABC
SLC
Nommer des ABC
OATPs
OCTs
OCTNs
OATs
Nommer des SLC
MRP1-9
P-gp
MDR3
BSEP
Les ABC font habituellement.. et les SCL….
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Comment se produit la glucoronidation
Transfert d’un groupement glucoronide à partir du co-substrat UDP-glucoronique vers une molécule acceptrice
Caractéristiques d’un medx glucoronider
Biologiquement inactif
hydrosoluble
Excrété dans la bile ou l’urine
D’ou provient l’UDPGA
dérivé. hydroxylé du glucose
V-F
Il y a conservation de la stéréochimie lors de la formation du dérivé glucoronide
V
Où est stocker l’UDPGA
Près des membranes
V-F
UDPGA est un facteur limitant dans la glucoronidation
F
Jamais pcq il est en grande qt dans les cellules
Exemples de medx glucorono-conjugués (5)
Morphine Fibrates AINS Lorazepam Zidovudine
Ex de groupement accepteur (5)
Hydroxyl Carboxyl Amine primaire Amine secondaire Thiol
Quel est le type de glucoronidation le plus fréquent
Aryl N-glucoronide
V-F
Plusieurs tissus sont impliqués dans la glucoromidation
V
Foie, intestin, rein, etc..
Que signifie UGT
UDP-glucoronosyltransérases
Où se situe les UGT et où est leur site actif
Lié à la membrane du REE et site actif dans le réticulum
Quels sont les UGT actifs sur les medx
UGT! et UGT2
Combien de famille dans les UGT1
1 famille: UGT1A
Combien d’enzyme UGT1A actives sur les medx
8
Combien de famille dans les UGT2
2 familles
UGT2A et UGT2B
Quel est le role des UGT2A
Interviennent dans l’inactivation des molécules olfactives au niveau de l’épithélium. nasal
Combien d’enzyme actives sur les medx dans UGT2B
4, mais 7 au total
2B4, 2B7, 2B15, 2B17
Assure de consewrver la fonction meme en cas d’altérations des propriétés d’une enzyme
Redondance
Chaque enzyme est retrouvée dans…. qui lui est spécifique
Groupe de tissu
V-F
Un tissu peut contenir plusieurs enzymes
V
Quelles familles de UGT métabolisent les medx
UGT1A et UGT2B
Chaque enzyme métabolise … de medx
Un spectre
Ex de mutation au UGT1A1
Syndrome de Gilbert
Métabolisme de l’irinothecan
Quel produit qui est éliminé par le 1A1
Billiburine
Nommer deux medx activé par glucuronidation
Morphine
Ezetrol
Quels dérivés glucuronides ne sont pas stable dans le temps
Acyl O-glucuronide
Quel est la conséquence de leur manque de stabilité dans le temps
Réarrangements moléculaire et des effets indésirables idiosyncratiques
Nommer les deux types de réarrangements
Réarrangement intramoléculaire et intermoléculaire
Nommer des exemples de réarrangements intramoléculaire (3)
Hydrolyse systémique
Isomérisation
Ouverture du sucre
Nommer des réarrangements intermoléculaire
Formation d’adduits par transacylation ou glycation
Qu’est ce que l’hydrolyse systémique
Perte spontanée du glucuronide
V-F
Facile de prédire s’il y aura hydrolyse systémique
F
Ex de produits subissant de l’hydrolyse systémique
Chenodiol
Statines (Par sur in vivo à cause de l’instabilité)
Quels sont les conséquences de l’hydrolyse systémique
Diminutio de la clairance plasmatique
Modification de la fenêtre thérapeutique
Donner un exemple d’isomérisation
Substitution nucléophile
Expliquer comment fonctionne la substitution nucléophile
Le composé réagit en donnant des e- pour former une nouvelle laiaison
Par quoi est aatirée la substitution nucléophile
Attiré par les espèces chargées +
V-F
Les isomères ont des prorpiétés différentes
Les isomères peuvent être résistants B-glucuronidases
V
V
Quelle est la conséquence que les isomères aient des propriétés différentes
Moins facilement détectables ce qui crée une sous-estimation du métabolisme
Quel est le produit de l’ouverture du sucre
Isomères Acyliques
Quel est l’autre nom de l’isomérisation
Acyl migration
Quel sont les deux types de réarrangements intermoléculaire
Transacylation
Glycation
Comment se monne lorsque le glucuronide sert de lien entre le medx et la protéine
Glycation
Déplacement nucléophile du COOH du medx du glucuronide vers les groupements des aciddes aminés
Transacylation
Quels acides aminés sont impliqués dans la tranacylation
Lysine
Cystéine
Qu’est ce qui est requis pour la glycation
Isomérisation
Ouverture du sucre
Quelle est la principale conséquence du réarrangements intermoléculaire (2)
Réactions immunitaires (+++)
Toxicité hépa, rein, intestin
Expliquer les réactions immunitaires causées
La protéine modifiée est considérée par le système immunitaire comme un antigène ce qui va causer une activation du système immunitaire
Qu’est ce que l’activation du système immunitaire cause
Immunocytopénie
À quoi est du l’immunocytopénie
L’interaction du Rx avec des protéines membranaires produisant un antigène reconnu par le système immunitaire qui détruira les cellules
Nommer une autre réaction de phase 2
Sulfatation
Quel est le cosubstrat de la sulfatation
PAPS
V-F
PAPS est un facteur limitant
A les memes groupement accepteurs
V
f
n’a pas le thiol
Où sont localisée les sulfotransférases
Cytoplasme des cellules (Sont cytosolubles)
Nommer les 3 familles de sulfotransférases
SULT1
SULT2
SULT4
11 enzyme efficaces
Où sont exprimé les SULT
Foie
Rein
Intestin
Cerveau
Combien existe-t-il de sous-famille SULT1
4
ABCE
Quelle sous-famille des SULT1 est en charge du métabolisme des medx
SULT1A
Combien existe-t-il d’enzyme SULT1A et quelles sont leur role
3
SULT1A1 et 1A2 s’occupent des groupements hydroxylés
1A3 des groupements monoamines de molécules aromatiques
Nommer les principaux medx sulfatés
Tylenol
Steroids
Methyldopa
Qu’est ce que la bioactivation par sulfatation
Lorsque la sulfatation aboutit à la production de toxines hépatiques
Exemple de toxine hépatiques produites
Formation de liaisons covalentes inactivantes aux prots
Inhibition du transport hépatobiliaire
Formation de liaison covalente à l’ADN (Tamoxifen)
Bioactivation de prodrug
Nommer un inhibiteur des SULT
Molybdate
Que fait le molybdate
Inhibiteur de l’incorporation intracellulaire de sulfate et de sa conversion en PAPS
V-F
La sulfatation est faiblement inductible
Les inducteurs sont les meme que la glucuronidation
Il n’y a pas de polymorphisme des SULT
V
V
F
Comment se nomme le cycle de la sulfatation
Cycle futile
Quel est le nom de l’enzyme faisant la dé-sulfatation
Sulfatase
Entre la sulfatation et la glucuronidation:
Lequel est haute affinité/faible capacité
Irréversible et sensible au cycle entérohépatique
À un role dans l’élimination de faibles doses
Sulfatation
Glucu
Sulfa
Nommer une autre réaction de phase 2
Conjugaison à la glutathione (CG)
Quel est le role de la conjugaison à la glutathione
Protéger les macromolécules cellulaires des composés electrophiles
Quelle est la particularité de la CG versus sulfa et glucu
Le substrat est électrophile et le glutathione nucléophile, alors que daNS LES autres le substrat est nucléophile et le PAPS/UDPGA est électrophile
Dans quel tissu y-a-til CG
Foie
Rein
Poumon
Intestin
Combien d’enzyme GST
plus de 20
Quel est le nom de l’enzyme dans la CG
Glutathione-S-transférase
Quelles sont les 2 sous-familles de GST
Cytoplasmiques
Microsomales
La conjugaison des medx est fait par quelle sous-famille
Cytoplasmique
La CG intervient sur des électrophiles de type…
Carbone
Azote
Oxygene
Soufre
Il existe combien de classe de GST
7
Quel est la principale enzyme des GST
GSTA1-1
La GSTA1-1 intervient pour …
Les petites molécule hydrophobes
V-F
Les GST peuvent fonctionner sous forme de dimère
Il n’existe pas de polymorphisme
V
Homo/hétérodimères
F
Quels sont les inducteurs des GST
Agents alcalin et substrat réactifs
Meme inducteur que les UGT/SULT
Glitazones
Voie d’oxydations
Nommer un inhibiteur des GST
Tx anti-cancéreux
Quel sont les type de méthylation
O/N/S-Méthylation
Dans quelle maladieles inhibiteurs des methyltransferases sont utiles
Parkinson
