Élimination et Clairance Flashcards
V-F
L’élimination est irréversible
V
Nommer les deux voies majeures d’élimination
Biotransformation et excrétion
Processus par lequel un médicament est transformé chimiquement en un métabolite.
Biotransformation
Voie majeure d’élimination
L’élimination du médicament inchangé par la voie majeure d’excrétion, c’est-à-dire les reins.
L’excrétion
V-F
S’il a accéder à l’organismen, le medx est liposoluble
V
Comment les medx liposolubles sont principalement éliminés
Biotransformation
Que fait le système enzymatique de l’organisme lors de la biotransformation
Modification de la structure
V-F
Les réactions de biotransformation sont des réactions de défense
V
rôle de détoxification
V-F
Les métabolites sont généralement moins polaires
F
Plus polaire
Pourquoi les métabolites sont-il plus polaire
Pour être éliminé plus facilement en solution aqueuse
V-F
Habituellement les métabolites sont moins actif et moins toxique
V
V-F
Chaque métabolite doit être considéré comme un analogue du medx, dont ils ont les mêmes caractéristique pharmacocinétique
F
Chaque est considée comme une nouvelle molécule, donc Demi-vie, volume de distribution, clairance, etc individuelle
V-F
100% des medx vont subir une biotransformation
F
Certains sont éliminés comme tel
Caractéristique des medx éliminé inchangé
Complètement ionisé au pH physio, donc l’organisme peut l’éliminer facilement comme un métabolite
V-F
Parfois un medx est métabolisé par plusieurs CYP
V
V-F
Tous les métabolites sont identifiables
F
V-F
Toutes les réactions de biotransformation ont besoin d’une enzyme ou CYP
F
Ex: Hydrolyse en milieu acide ou alcalin
V-F
Se fait éliminer dans les reins si suffisamment hydrosoluble, sinon retourne dans la circ. sang.
V
Voies d’élimination (7)
– Voie hépatique (foie) – Voie biliaire (foie) – Voie pulmonaire (poumons) – Voie rectale (fèces) – Voie urinaire (reins/vessie) – Voie cutanée (sueur/transpiration) – Voie salivaire (salive)
Paramètre utilisé pour caractériser l’élimination
Ke
Pour estimer le Ke d’une fonction on prend les points de la partie terminale, pourquoi ?
Pcq au départ il y a encore de l’absorption ce qui nous donnerait une valeur de Ke erronée
Volume de sang complètement épuré d’un médicament par unité de temps.
Clairance
Capacité de l’organisme ou d’un organe à éliminer un médicament.
Clairance totale
V-F
Clairance est une vitesse
V
V-F
On peut avoir plusiseurs valeur de clairance pour un même individu
V
Chaque medx à sa propre clairance
V-F
Clairance plasmatique, Clairance totale et clairance plasmatique totale sont des synonymes
V
V-F
La clairance totale identifie clairement le ou les organes impliques
F
C’est la somme de la clairance de chaque organe
V-F
La clairance est constante tant que l’on est en ordre 1
V
En ordre 0 cependant elle va varié en fonction du temps et de la concentration
Façons de calculer la clairance totale (3)
Vitesse/ Conc. plasma
Ke x Vol. distr.
Dose/ASC
Clairance selon le modèle compartimental
Ke x Vd
V-F
Le volume de distribution et la clairance sont indépendants
V
Dans la formule c’est le Ke qui va varié pour compenser un changement à l’un ou à l’autre
Fonction relaint la demi-vie au Ke
Ke = 0,693 / T1/2
Quand retrouve -t-on une cinétique d’ordre 1 lors de l’élimination
Lorsque le medx n’est pas en excès, il n’y a pas de saturation
En ordre 1, la clairance est-elle dépendante de la concentration plasmatique
Non, tant que l’on a pas de saturation la clairance est constante
Si l’organisme est saturé et on double la concentration plasmatique, comment va augmenter la vitesse d’élimination
D’un facteur inférieur à 2
V-F
Le temps de demi-vie est plus petit lorsqu’il a de la saturation
F
Plus grand, pcq prend plus de temps à être éliminé
V-F
Ordre 0 est nécessairement lorsqu’il y a saturation de l’organisme
F
La capacité d’élimination de l’organisme peut égallement être simplement très faible
En ordre 0, la vitesse d’élimination est … de la Conc. plasma.
Indépendante
Même si on double la concentration plasmatique, ça n’a aucun effet sur la vitesse d’élimination
Modèle qui est le plus utilisé auquel tous les medx répondent
Modèle indépendant
Quand utilise-t-on le modèle indépendant
Lorsque l’élimination est complexe et que l’on ne sait pas à quel ordre on a affaire
Avantages du modèle indépendant (3)
- Peut être utilisé pour IV et PO
- Pas besoin de déterminer au préalable un modèle compartimental
- Le Vd et Ke n’ont pas besoin d’être déterminés à partir des équations qui sont dérivées du modèle compartimental
Formule du modèle indépendant
Clairance tot = (Dose x F) / ASC
Sur quoi se base le modèle physiologique
Sur la clairance des médicaments à travers chaque organe individuel ou groupe de tissus.
Pour quelle clairance le modèle physiologique est surtout utilisé
Clairance hépatique
La clairance dans le modèle physiologique met en relation deux concepts
Le sang et l’extraction (E)
Formule de la clairance dans le modèle physio
CLt = DS x E
Formule du coeficient d’extraction (E)
E = (Cart - Cvein) / Cart
V-F
Si la conc. artérielle se rapproche de la conc. vein. ça signifie que l’extraction est presque nulle (E environ 0)
V
E indique … de l’organe à extraire un medx
Efficacité
Lorsque le E est élevé (2)
Lorsque le E est faible (2)
• Lorsque le E est élevé:
– le transport actif des médicaments est très efficace
– L’activité des enzymes est très élevée
• Lorsque le E est faible:
– les médicaments diffusent de manière lente
– L’activité enzymatique est faible
V-F
Le E est tjr constant en ordre 1
V
Lien entre E et F
F = 1 - E
Comment classifier les medx avec le E
3
– Fortement extraits si E > 0.7
– Moyennement extraits si 0.3 < E < 0.7
– Faiblement extraits si E < 0.3
Si les medx sont fortement extrait (E > 7) on dit que l’extraction est
DS dépendante
Donc tous les facteurs qui influencent le DS de l’organe vont modifier l’élimination du medx par l’organe
Formule de la clairance lorsque E > 7
CL = DS
Si les medx sont faiblement extrait (E < 3) on dit que la clairance métabolique dépend de…
Clairance intrinsèque et la fraction libre plasmatique
Formule de la clairance lorsque E < 3
CLmet = CLint x Flp
V-F
Si un médicament est éliminé à partir de tous les organes, ce qui est presque la CLtolate ne pourra pas être plus rapide que la somme de tous les débits sanguins des organes de l’organisme, donc le débit cardiaque total (DSc).
V
V-F
On peut facilement aller mesurer la clairance hépatique(extrarénale)
F
Très difficile on va la chercher par déduction de la formule
CLtot = CLrén + CLextrarénale
De quoi est constitué la clairance hépatique (2)
- Clairance métabolique
2. Clairance biliaire
De quels facteurs dépend la clairance métabolique (2)
CL intrinsèque
Fraction libre plasmatique (Flp
Capacité du ou des systèmes enzymatiques hépatiques à métaboliser le médicament indépendamment des autres facteurs comme le débit sanguin.
Clairance intrinsèque
V-F
CLint représente la capacité d’un CYP à métaboliser le medx
V
C’est la fraction brute du foie
De quoi dépend la fraction libre plasmatique
Degré de fixation protéique
La CLmet est en fait la somme des…
Clairances métaboliques partielles
Formule CLmettot
QtéX1 + QtéX2 +… / ASC (medx mère)
Si on veut la partielle:
QtéX1/ASC (medx mère)
Capacité du système bilisaire à éliminer le medx dans l’intestin
Clairance biliaire
Quelle type de molécule est principalement éliminée par la CLbil
Molécule de forte masse
Cependant petite molécule (souvent acide et/ou polaire) peuvent aussi être éliminée par la bile
V-F
La sécrétion biliaire est le plus souvent active par le biais de prots de transports
V
V-F
Suite aux biotransformation du foie, métabolites peuvent être excrété dans la bile
V
V-F
Sécrétion biliaire se fait par transport passif
F
Actif
V-F
Mécanisme de clairance biliaire est insaturable
F
La concnetration de medx dans la bile dépend de l’affinité ou de la conc. plasma.
Affinité
Si le tauc billiaire est voisin ou inférieur au taux plasmatique les medx diffusent…
passivement dans la bile
Nommer une conséquence du cycle entéro-hépatique
Augmentation de la durée de séjour
Familles de transporteurs (2)
- SLC (Solute Carrier)
2. ABC (ATP Binding Cassette)
Donner deux caractéristiques et un exemple de SLC
- Pompe à influx
- Font entrer le substrat
Ex: OATP
Donner deux caractéristiques et un exemple d’ABC
- Pompe à efflux
- Font sortir le substrat de la cellule
Ex: P-gp
Nom du gène encodant la P-gp
MDR (MultiDrug Resistance)
Une surexpression de la P-gp confère…
Une résistance à certains medx
Où est exprimé la P-gp sur la cellule et dans l’organisme
Membrane apicale des cellules de l’intestin, foie, rein et cerveau
V-F
La distribution de la Pg-p est uniforme tout au long de l’intestin
F
augmente progressivement de l’Estomac au colon
Quel est le rôle des Pg-p dans le foie
Vont envoyer les medx dans la bile les empechant d’aller dans le sang
Effet des P-gp au niveau de:
- Intestin et Foie
- Sécrétion tubulaire rénale
- Barrière hémato-encéphalique
- Barrière placentaire
• Intestin et Foie
– Diminution de l’absorption et de la biodisponibilité
• Sécrétion tubulaire rénale
– Augmentation de l’élimination
• Barrière hémato-encéphalique
– Réduction du passage dans le cerveau
• Barrière placentaire
– Réduction du passage vers le fœtus
V-F
La localisation de CYP3A4 est proche des P-gp
V
V-F
Les 3A4 et P-gp ont une spécificité similaire pour leurs substrats, inducteurs et inhibiteurs
V
Ont une fonction complémentaire pour former une barrière intestinale coordonnée
V-F
Malgré leur similarité les P-gp et les 3A4, elles ne sont pas induites par les mêmes récepteurs nucléaires
F
Par les mêmes (PXR et CAR)
Diminuerait la concentration intracellulaire de médicament ce qui préviendrait la saturation du CYP3A4.
P-gp
Medx n’ayant pas d’interaction avec 3A4, uniquement P-gp (4)
- Digoxine
- Lopéramide
- Colchicine
- Dabigatran etexilate
Composantes de la clairance rénale (3)
- Filtration glomérulaire (GFR)
- Sécrétion tubulaire
- Réabsorption tubulaire
Filtre touts les substances hydrophiles et non liés aux protéines plasmatiques
GFR
Quelles composantes de la clairance rénale envoie les substrats dans l’urine et lesquelles les retournent dans le sang
Urine:
GFR
Sécrétion tubulaire
Sang
Réabsorption tubulaire
Unité fonctionnelle du rein
néphron
Constitué d’un glomérule, d’un tubule proximal, de l’anse de Henle, du tubule distal et du tube collecteur
Rein
V-F
Seule la partie non fixée aux protéines est filtrée
V
Pourquoi le rein ne filtre pas les parties liées aux protéines?
Pcq ne peut pas laisser passer les molécules qui ont un trop gros poids moléculaire, donc petite prots = OK
V-F
L’albumine ne peut pas traverser le rein
F
Elle passe mais en quantité infime, pcq son poids avoisine la limite du rein
V-F
Pour que la filtration se produise, la pression sanguine doit être basse
F
Suffisante pour contrebalancer la pression oncotique exercé par les prots plasma.
V-F
Rein filtre par diffusion passive
V
V-F
La filtration glomérulaire dépend de la liposolubilité et du degré d’ionisation
F
Elle est indépendante
La filtration glomérulaire est… à la conc. plasm.
Proportionnelle (Ordre 1)
V-F
Le volume excrété est une partie minime de ce qui est filtré
V
La majorité est réabsorbé
Comment on évalue la GFR en clinique
Avec la créatinine
Décrire la créatinine (3)
Petite
Non liée
Filtrée à presque 100%
Transport actif de substances du liquide péritubulaire vers la lumière tubulaire surtout au niveau du tube proximal.
Sécrétion tubulaire
Que contient le liquide péritubulaire
Sang déjà filtré par GFR
V-F
La sécrétion tubulaire est saturable
V
À cause des protéine de transport.
V-F
Lorsque la sécrétion tubulaire est saturée, il peut y avoir compétition entre deux medx
Si oui donné un exemple clinique
V
Un sera moins excrété que l’autre
Retarde l’élimination de la péniciline avec du probénécide
Que va excrété la sécrétion tubulaire (2)
- Acide organique
Ex: Péniciline, AAS,
IECA - Base organique
Ex: Morphine,
Procaine, quinine
Lorsque la sécrétion tubulaire est saturée, comment va réagir le taux d’excrétion
Il va diminuer
Passage d’une molécule de la lumière du néphron vers le sang au niveau du tubule proximal.
Réabsorption tubulaire
V-F
Réabsorption tubulaire est un mécanisme passif
F
Passif et actif
Caractéristique pour réabsorption passive (3)
- Liposolubilité
- Degré d’ionisation
- Masse moléculaire
V-F
Les acides faibles sont davantage réabsorbés dans une urine acide qu’une urine alcaline et vice versa.
V
Augmentation du débit urinaire va … la réabsorption tubulaire
Diminuer
Formule de la clairance rénale modèle compartimental
Vitesse d’excrétion rénale / conc. plasma.
Formule de la clairance rénale dans le modèle indépendant
(Dose x F) / ASC
Sur combien de demi-vie on devrait évaluer notre échantillon urinaire
5-6
V-F
L’élimination digestive est définitive dès que l’on est dans la lumière de l’intestin
F
Cycle entéro-hépatique
V-F
Lélimination salivaire est variable
V
Selon le moment de la journée(plus de salive lors des repas)
De quoi dépend l’élimination salivaire (3)
- pKa
- Liposolubilité
- Fraction libre du PA
V-F
Certains medx donne un mauvais gout si elimination salivaire
V
Ex: immovane, biaxin
Pour quel type de medx il y a beaucoup d’élimination pulmonaire
produits volatils, anesthésiques généraux
Épice iranienne utilisé comme medx excrété par la sueur
Fenugrec
Autres endroits avec sécrétions faisant de l’élimination (4)
Lacrymales
Nasales
Bronchiques
Génitales
Medx métaboliser par:
1A2
Antidépresseurs
Antipsychotiques
Medx métaboliser par:
2C8
Glitazones
Medx métaboliser par:
2C9
Bloqueurs de l’angiotensine II
Antidépresseurs
Hypoglycémiants orals
AINS
Medx métaboliser par:
2C19
Antidépressuers
IPP
Medx métaboliser par:
2D6
Antidépresseurs
Antipsychotiques
Analgésiques
Medx Cardiovasculaires
Medx métaboliser par:
2E1
Anesthésiques
Medx métaboliser par:
3A4
Antidépresseurs Antipsychotiques Sédatif-hypnotiques Analgésiques Antiarythmétiques Antibiotiques Antiépileptiques Antimalariens Antinéoplasique Antiparkinsonien Antiréjection Bloqueurs canaux Ca InhibiteursHMG-CoA reductase Macrolides Inhibiteurs de la nonnucleoside reverse transcriptase Antiviraux Steroides Triptans
