Läkemedelsmetabolism Flashcards
Varför metaboliseras läkemedel?
För att göra substansen mindre toxisk och mer vattenlöslig för utsöndring i urin eller galla.
Var sker metabolism av läkemedel?
I lvern huvudsakligen. Dessa har ett enzymsystem, cytokrom P450, som genomför den faktiska nedbrytningen.
CYP450 finns dock också i tarmväggen, njurar och lungor.
Vad sker med läkemedlens effekt när de metaboliseras, dvs blir metaboliter?
De får generellt kortare halveringstid och mindre farmakologisk effekt.
Undantaget är pro drugs som behöver metaboliseras för att kunna få effekt.
Vad är skillnaden mellan fas 1 och fas2-reaktioner vid metabolism?
Fas 1 — Oxidation, reduktion, hydrolys. Skapar toxiska, reaktiva metaboliter som kan användas för fas-2-metabolism.
Fas 2 — Konjugering av ämne med stor, inert substans.
Vilka enzymer genomför oxidativa fas-1-reaktioner och vad gör de?
Enzymsystemet CYP450 i ER. Innehåller hemgrupper. Del i en stor elektrontransportkedja som samverkar med NAPH-reduktas för sina vätejoner.
Specifikt mixed function oxygenases i dessa, som kan genomföra både hydroxylering (OH-addition) och dealkylering (kolkedjeborttag).
Hur genomför CYP450 en hydrolytisk reaktion?
Enzymsystemet adderar en av två syreatomer till substratet och kombinerar den andra med vätejoner för att bilda fritt vatten.
Vilka livsformer har CYP450-system? Hur många enzym finns hos människor?
Hur görs deras indelning och vilka familjer är viktigast för människan?
De flesta.
57 enzym hos oss. Delas in i familj (CYP2) subfamilj (CYP2D) och enskilda enzym (CYP2D6).
Viktigaste familjerna är CYP1, 2 och 3.
Vad är speciellt med enzymen som är delaktiga i CYP-450-systemet?
De är s.k. Mixed Function Oxidases. Detta innebär att en och samma enzym kan katalysera ett flertal olika reaktioner (hydroxylering, dealkylering etc).
Gör att samma enzymer kan hantera flera läkemedel.
Vilka reaktioner kan CYP450 genomföra i fas-1?
Esteraser - omvandlar estrar till alkohol och syror.
Amidaser - hydrolys av amider.
Peptidaser - bryte ned polypeptider.
Proteaser - bryter ned peptidbindningar inom peptider.
Nämn en karboxyesteras som finns i CYP-systemet.
Hur kan den användas i kliniken?
Carboxyesteras 1.
Metaboliserar kokain och heroin, bildar 6-acetylmorfin som rest.
Detta ämne kan sedan uppmätas i blodet.
Nämn en esteras som finns i CYP-systemet. Vad metaboliseras av esteraserna?
BCHE bryter ned kokain, succinylkolin (relaxerande) och buturylkolin.
ACHE bryter ned acetylkolin (ex i neuroner).
Plasmaesteraser — Bryter även ned remifentanil (smärtlindring).
Kliniskt viktigt pga minskad halveringstid på dessa läkemedel.
Vad menas med termerna induktion och inhibition?
Hur kan de kopplas till läkemedelsinteraktioner?
Vad kan konsekvenserna av induktion bli för läkemedlet?
Olika CYP-enzym aktiveras (induktion) eller inhiberas (inhibition) av olika läkemedel.
Gör att olika läkemedel kan påverka varandras CYP-system.
Om ett ämne indukterar ett enzym kommer dosen behöva ökas progressivt för att kunna hantera den allt snabbare nedbrytningen.
Kan läkemedelsinteraktion också ske med naturläkemedel och födoämnen? Isf vissa..
Ja.
Johannesört/Grapefruit. Motverkar varandra.
Vad händer med aktiva huvudsubstanser respektive pro-droger vid inhibition/indukton?
Aktiv substans:
— Inhibition: En minskad metabolism av läkemedlet, resulterar i en ökad koncentration och effekt.
— Induktion: En ökad metabolism ab läkemedlet, minskad koncentration och minskad effekt.
Prodrog:
— Inhibition: En minskad metabolism och därmed en minskad koncentration aktivt läkemedel. Leder till en minskad effekt.
— Induktion: Ökad metabolism av läkemedlet, ökad koncentration aktivt läkemedel och därmed en ökad effekt.
Vad sker under läkemedelsmetabolismens fas-2-reaktion?
En endogen förening (glukuronsyra, sulfat, glutation, aminosyror, acetat) kopplad kovalent ihop med xenobviotika.
De aktiva enzymerna finns i cytosolen och därför inte i ER.
Fas-2-reaktionen kan även användas för att konjugera endogena ämen som bilirubin och utsöndra detta.
