Introduktion till Farmakologi

Question 1

Vilka fyra steg är inblandade i ett läkemedels utveckling från naturprodukter?

Answer 1

1. Identifikaiton av läkemedlet, användande av växtextrakt.
2. Isolering av den aktiva substansen.
3. Syntes av den aktiva substansen.
4. Förståelse för mekanism bakom substansen.

Question 2

Vilka är de tre faserna i modern läkemedelsutveckling?

Answer 2

1. Drug discovery, läkemedlet upptäcks.
2. Preklinisk utveckling av läkemedlet, djurstudier etc.
3. Kliniska prövningar av medlet.

Kan fallera i alla tre steg.

Question 3

.Vad karaktäriserar drug-discovery-fasen av läkemedelsutvecklingar?

Vilka två strategier används i denna fas?

Answer 3

En långsam och kostsam process som kan fallera när som helst.

1. Aktivitetscentrerad strategi — substansen har en noterad effekt i sjukdomsmodell. Utvecklas därifrån. Ex syfilis. Systematisk testning av flertal preparat.
2. Targetcentrerad strategi — en målmolekyl har identifierats, hämmare utvecklas därefter (receptor, enzym, kanal)
   Utveckling genom systematisk robotscreening eller skapar en substratanalog, kompetetiv inhibition.

Question 4

Vilka problem finns med läkemedelsutveckling? Hur motverkas dessa?

Answer 4

Toxicitet kan uppkomma i alla organ, framförallt lever. Exempelvis kompetetiv inbindning, kan binda in någon annan stans. Prövas därför på två djurarter, både gnagare och icke-gnagare.

Question 5

Vilka är de två främsta läkemedelsformerna?

Vad är deras fördelar?

Answer 5

1. Små molekyler.
   Fördelar — Kan verkar på både intra- och extracellulära mål (kan vara lipofila). Kan också packeteras i tablettform. God hållbarhet, billig syntes.
2. Antikroppar.
   Fördelar — Har god selektivitet och lång halveringstid i plasman. Måste injiceras.

Question 6

Vilka tre huvudkategorier av läkemedelsfunktioner finns?

Ge exempel på var och en.

Answer 6

1. Substanser som binder till makromolekyler i kroppen och genererar en effekt. Ex receptorantagonister och enzymhämmare.
2. Substanser som har effekt på andra organismer, ex mikroorganismer. Ex antibiotika.
3. Substanser som har en egen kemisk eller fysikalisk effekt. Ex aktivt kol, diuretika, antacid.

Question 7

Vilka fyra huvudgrupper av målmolekyler kan läkemedel interagera med?

Answer 7

1. Receptorer.
2. Jonkanaler.
3. Transportprotein.
4. Enzym.

Question 8

Vilka fyra receptorsorter brukar läkemedel kunna interagera med?

Answer 8

1. G-protein-kopplade.
2. Kinas-kopplade.
3. Kärnreceptorer.
4. Ligand-styrda kanaler.

Question 9

Vad kännetecknar G-protein-kopplade kanaler?

Answer 9

4% av genomet. Ex smak, lukt. Transmembranstruktur med 7 domäner.

Aktiverar G-protein (GDP - GTP) och aktiverar en signalkaskad.

Ligander - framförallt små molekyler och peptider. Exempelvis Wnt, glutamat, sekretin, cytokin, angiotensin, bradykinin etc.

Binder 40% av moderna läkemedel.

Question 10

Vad kännetecknar receptorkinaser? Ge ett exempel på dessa.

Answer 10

Långsamt verkande receptorer som dimeriserar, autofosforylerar, initierar intermediärbindning och skapar en signalkaskad, ex. MAPK.

Slutmål är gentranskription eller proteinsyntes, därför sakta verkande.

Kan vara amplifierade eller muterade vid cancer (HER2 — bröstcancer, EGF — lungcnacer).

Ex cytokinreceptorer.

Question 11

Vad kännetecknar kärnreceptorer? Ge ett exempel på dessa.

Answer 11

Sitter inne i cellkärnan, kräver lipofila ligander. Kan påverkas av antagonister (antiprogesteron/androgen), agonister (östrogen, progesteron, glukokotikoider) och mediatorer (SERMs).

Ttanslokeras från cytoplasma när ligand binder in till HSP90-Receptor-komplex.

Även ex vitaminer och thyroideahormon.

50 gener.

Question 12

Vad kännetecknar jonkanaler? Ge exempel på dessa.

Answer 12

Snabb respons. Kanaler som förändrar sin struktur när de utsätts för stimuli. Ex nikotinerga Ach.

Två primära — Ligandstyrda och spänningsstyrda.

Stimuli kan öka, minska eller annars modulera kanalens genomsläpplighet.

Question 13

Ge exempel på ligand och spänningsstyrda jonkanaler.

Answer 13

Ligansstyrda — Kopplar till acetylkolin, GABA, NMDA, etc. Förändrar genomsläppligheten för katjoner som K+ och Na+.

Olika läkemedel har olika bindningsställen och kan påverka varandras effekt på samma receptor samtidigt.

Exempelvis benzodiazepiner som kan binda till GABA-receptor, öka Ca2+- inflöde.

Question 14

Hur fungerar spänningsstyrda jonkanaler? Ge exempel på dessa.

Answer 14

Centrala för aktionspotentialer och lokal bedövning. Har en spänningssensor som öppnar upp dem.

Question 15

Vilka två typer av transportprotein kan läkemedel interagera med?

Answer 15

1. Kanaler.
2. Transportörer, har symport, antiport etc. Aktiv, ATP-krävande transport av molekyler mot sin gradient.

Exempelvis Na-K-CL-transportörer i Henles slynga (loop diuretika) eller Na/Cl-transportörer i distala tubuli (tiaziddiuretika).

Även H/K-kanaler i parietalcellen.

Kan även transportera monoaminer som noradrenalin och serotonin.

Question 16

Vad sker med omeprazol i magsäcken? Vad kallas denna typ av läkemedel?

Answer 16

En pro drug.

Omeprazol kommer interagera med protoner och skapa en irreversibel konfromationsförändring som aktiverar ämnet.

Question 17

Hur interagerar läkemedel med enzymer? Vad är de två primära effekterna de kan ha?

Answer 17

Oftast enzymhämmare.
Antingen genom att fungera som 
1. Substratanaloger
2. Allosteriska hämmare
(Kompetetiva, icke-komp. Reversibla, irrevers.)
.

Question 18

Ge ett exempel på ett enzymbaserat läkemedel?

Answer 18

ACE- Kompetetiv, selektiv och reversibel ACE-hämmare.

Har dock mer än ett substrat, kan också minska bradykinin-nedbrytning, inducera torrhosta.

Question 19

Vilka ”övriga molekyler” kan vara mål för läkemedel?

Answer 19

1. Antikroppar. IgE kan neutraliseras av exempelvis omalizumab för att behandla astma. Förhindrar inbindning till mastcell.
2. Cytokiner. TNFalfa kan neutraliseras av Adalimumab för att behandla autoimmuna sjukdomar. Antikroppar skapas i möss och omvandlas till humaniserad antikropp (byter ut ”fötter” på molekylen).
3. Tubulin och DNA kan vara målmolekyler för cancerläkemedel.

Question 20

Vad innebär Hit to Lead approach samt lead optimization?

Answer 20

Hit to lead — Läkemedelsprocess där man hittar ett potentielt läkemedel (en hit) som testas och expanderas.

Ett intitialt läkemedel syntetiseras och blir sedan kontinuerligt förbättrat, lead optimized.

Exempel: EGF-receptorhämmare — gefininib. Andra läkemedel vad bas för denna, men de var levertoxiska. Modifikation till modernt medel. Kombinerades med annan hämmare som var hydrofob och därför inte kunde ges.

Question 21

Vad måste göras för att kliniska prövningar ska få mindre felkällor?

Answer 21

Randomisering, dubbel-blind studie. Korrekt randomiserade grupper. Adekvat, exempelvis kuvert flaskor, nummer.

Question 22

Vad är FAS 1 i läkemedelsutveckling?

Answer 22

Studier på patienter.

Litet urval. Mål är att finna maximalt tolererad dos och se hur kroppen påverkar läkemedlet.

Försöksdjur har använts för att hitta korrekt exponering innan, dubbelkollar på människor nu.

Question 23

Vad är FAS 2 i läkemedelsutveckling?`

Answer 23

Patienstudier med runt 50-100 individer.

Syfte att undersöka om läkemedel ger avsedd effekt, hur doseringen ska se ut och vilka biverkningarna blir.

Question 24

Vad är FAS 3 i läkemedelsutveckling?

Answer 24

Stort antal patienter, jämförande. Syfte att försöka fastställa terapeutisk effekt och behandlingsmönster.

Question 25

Vad är en NDA? När skickas den in.

Answer 25

New Drug Application. Skickas in efter FAS 3. Ansökan om marknadsföring, kräver myndighetsgodkännande. Introduktion till denna om godkänt.

Question 26

Vad är FAS 4 i läkemedelsutveckling?

Answer 26

Fortsatt jämförande studier med 10k+ patienter. Syfte är att i långtidsuppföljning fastställa biverkningar!

Läkemedel alltså redan ute på marknaden nu.