Carcinogenes 1

Question 1

Hur ser cancerutvecklingen i sverige ut? Vilka är undantagen?
Vilka är de vanligaste cancerformerna hos män respektive kvinnor?

Answer 1

Samtliga ökade.

Undantag är lungcancer, där kvinnor har ökat och uppnått samma nivå som män,

cervixcancer som minskat iom screening

Magcancer som minskat över tid iom bättre lagringsmöjligheter.

Män — Prostatacancer.

Kvinnor — Bröstcancer.

Question 2

Var är cancer vanligast globalt?

Answer 2

Runt ekvatorn.

Question 3

Speglar cancerrncidens genetiska betingningar?.

Answer 3

Nej, japaner som flyttar från Japan till USA får ett cancermönster som liknar dessa.

Question 4

Vilka faktorer kan inducera de somatiska mutationer som leder till cancer?

Answer 4

Exogena — Kemikalier (asbest), strålning, virus/bakterier (ex HPV, hep-B).

Endogena — Epigenetiska förändringar (kromatinpacketering), hereditära riskfaktorer (Xeroderma PIgmentosum).

Question 5

Hur kan cellens biotransformation av ämnen göra dessa farligare?

Answer 5

Cellen använder enzymsystemet CYP450 för att omvandla ämnen från fett- till vattenlösliga substanser.

Detta behövs för att kunna utsöndra ämnen via njuren.

I och med denna process skapas dock reaktiva intermediärer, som kan binda in till och skada DNA:t om de inte neutraliseras av GSH.

Question 6

Ge ett exempel på ett ämne som blir farligare under biotransformation.

Answer 6

Aflatoxin. Skapar ett komplex med DNA.

Question 7

Vilka steg inkluderas i cancerns utvecklingsprocess? Hur lång tid tar denna?

Answer 7

1. Exponering (exogen/endogen)
2. Initiering (mutation).
3. Promotion (gynnande mutationer)
4. Progression (mutationsansamling)

Steg 4 tar 10-40 år.

Question 8

Vilka två huvudkategorier av genommutationer finns kopplade till cancer?

Answer 8

Drivers - 1% av genomet. Faktorer som driver på överlevnad och celldelning. Ofta gemensamma mellan flertal cancersorter.

Passengers - bimutationer som ansamlas som en kosnekvens av ett övermuterande genom, Ingen direkt effekt på cancerns överlevnad.

Question 9

Vilka är de tre typerna av ”driver”-mutationer?

Answer 9

1. Oncogener — överaktiverade när de borde inhiberats. Proliferativa. Aktiveras genom mutation eller ökad stimuli.
   Dominant.
2. Tumör-suppressor-gener — Inaktiva när e borde vara aktiva. Broms. Inaktivering eller ökad onc-aktivitet. Recessiv.
3. Mutator-gener/Caretakers. Behåller genomintegritet. Motverkar mutationsuppkomst.

Question 10

Vilka cellulära händelsen kan leda till en proto-oncgen-aktivering?

Answer 10

1. Promotortranslokation (ex Ig), Ökar produktion.
2. Genamplifikation. Ökar produktion.
3. Punktmutation av ”inhiberande” kontrollelement. Ökar produktion.
4. Punktmutation inom Onc-genen. Leder till muterat protein som inte kan brytas ned.,

Question 11

Ge ett exempel på en Onc-gen som muterats via translokering.

Answer 11

Myc-c. En tillväxtfaktor som binder till ett Max-komplex och ökar gentranskription.

Inducerar celldelning utan mitogen. Om denna translokeras till Ig-gen ökar produktion dramatiskt.

Question 12

Vad är Philadelphiakromosomen? Vad gör den?

Answer 12

Kromosomförflyttning av BCR-gen till kromosom 22 (exempelvis vid celldelning/överkorsning vid metafas.

Stabiliserad kinassite. Konstant fosforylering av protein, konstant aktivering av leukocyt-progenitorceller.

Inducerar myelom.

Question 13

Vad blir konsekvenserna av ett muterat Ras?

Answer 13

Hamnar i aktivt/GTP-krävande läge. Konstant stimulering av cellprliferation via MAPK-kinas-kaskad.

Konstant tillväxt av cellen.

Question 14

Vad har p110 och PTEN för roll i cellens överlevnad? Vad händer med mutationer i dessa?

Answer 14

P110 fungerar som ett kinas för PIP3 och har själv en funktion i cellöverlevnad.

Denna kan inhiberas av PTEN. Mutationer i PTEN leder till en konstant fosforylerad PIP3.

Om PIP3 fosforyleras kan det aktivera AKT som i sin tur inhiberar apoptos och ökar celltillväxt/metabolism.

Samarbetar med Ras.

Question 15

Vilka kategorier av protein kan bilda oncgener?

Answer 15

Tillväxtfaktorer,

Tillväxtfaktorreceptorer,

Intracellulära kinaskomponenter,

Transkriptionsfaktorer på genomet,.

Question 16

Vad innebär the second hit hypothesis?

När kan detta ske?

Answer 16

Att tumörsuppressorgener helst behöver en redan genetisk defekt för att kunna aktiveras epigenetiskt senare i livet (pga sin recessiva natur).

Kan ske t.ex. om cellen delar sig och en allel förloras.

Question 17

Vad är Rbs roll vid cancerutveckling?

Vad kan ske om Rb muteras?

Answer 17

Rb är ett protein som har som jobb att inhibera E2F (en transkriptionsfaktor) om mitogena signaler inte har uppkommit.

Inaktiveras av CDK4/6 + Cyklin D.

Alltså en tumor-suppressor gen som kodar för denna.

Muterat Rb leder till en ickefungerade inhibering av E2F och en konstant delning.

Question 18

Vad är P53s koppling till E2F?

Answer 18

E2F kommer aktivera P14ARF som fungerar som en transkriptionsfaktor för P53. P53 kan sedan stanna cellcykeln via P21 (CDK4/6-inhibering) och ge möjlighet för DNA-reparation innan nästa replikation.

Ickefungerande p53 - ökad mutation.

P53 kommer inhibera sig själv med MDM2.

Question 19

Vilka är de 6 ”acquired capabilities of cancer”?

Answer 19

Undvikande av apoptos,

Egenproduktion av tillväxtsignaler.

Immunitet mot inhiberande faktorer.

Kontinuerlig angiogenes.

Vävnadsinvasion och metastas.

Oändlig replikativ potential.

Question 20

Vad innebär ”loss of heterozygosity”?

Answer 20

En förlust av en kromosom vid celldelning till andra cellen, ger denna tre uppsättningar.

Orsak bakom mutation hos recessiva gener.