Lægemidler med virkning på kardiovaskulære lidelser Flashcards
1
Q
Hvad er indikationen for behandling med amlodipin og nifedipin?
A
- Forebyggelse af angina pectoris
2. Arteriel hypertension.
2
Q
Hvad er amlodipins og nifedipins virkningsmekanisme?
A
Amlodipin og nifedipin er karselektive.
Blokkering af spændingsafhængige kalciumkanaler (sidder i cellemembranen)–>Nedsat kalcium-influks–>Nedsat binding til calmodulin–>Nedsat kontraktion–>Kardilatation–>Blodtryksreduktion–>Reduceret afterload mindsker hjertets arbejde og mindsker dermed hjertets iltbehov (= patienten får ikke angina pectoris).
Bemærk at kalciumkanalblokkere primært yder sin effekt på arterier frem for vener. Således har kalciumkanalblokkere ingen effekt på preload.
3
Q
Hvad er kontraindikation for behandling med amlodipin og nifedipin?
A
- Hypotension
2. Hjerteinsufficiens
4
Q
Hvilke bivirkninger har amlodipin og nifedipin?
A
Almindelige (1-10%):
- Perifere ødemer (responderer ikke på diuretikambehandling, fordi de skyldes kardilatation præ- og postkapillært som følge af behandlingen med kalciumkanalblokkere. Væske i interstitiet påvirkes ikke i første omgang af diuretika)
- Svimmelhed
- Hovedpine
- Ansigtsrødme
5
Q
Hvordan inddeles kalciumkanalblokkere?
A
Dihydropyridinderivater: amlodipin, nifedipin (disse lægemidler betragtes som karselektive)
Non-dihydropyridinderivater: diltiazem, verapamil (disse lægermidler betrages som uselektive, dvs. de påvirker både hjerte og kar direkte).
6
Q
Hvad er indikationen for behandling med diltiazem og verapamil?
A
Forebyggelse af angina pectoris
Arteriel hypertension.
Supraventrikulær takykardi (de tilhører jo Vaughan-Williams klasse IV)
7
Q
Hvad er diltiazems og verapamils virkningsmekanisme?
A
Blokerer spændingsafhængige kalciumkanaler:
1. For kardiomyocytter gælder, at denne blokering har en antiarytmisk effekt, idet depolariseringen af især sinus- og AV-knuden initieres af kalcium-influks. Effekten er dog begrænset til supraventrikulære arytmier. Det skyldes, at depolariseringen i ventrikelcellerne overvejende initieres af natrium-influks.
Desuden har denne blokering en negativ inotropisk effekt, idet mindre trigger-kalcium kommer ind i kardiomyocytten.
- For glat muskelceller gælder at blokeringen fører til
nedsat kalcium-influks–>Nedsat binding til calmodulin–>Nedsat kontraktion–>Kardilatation–>Blodtryksreduktion–>Reduceret afterload mindsker hjertets arbejde og mindsker dermed hjertets iltbehov (= patienten får ikke angina pectoris).
Bemærk at kalciumkanalblokkere primært yder sin effekt på arterier frem for vener. Således har kalciumkanalblokkere ingen effekt på preload.
Samlet set vil reduktionen i afterload, inotropi og hjertefrekvens nedsætte hjertets arbejde og dermed dets iltbehov (= patienten får ikke angina pectoris).
8
Q
Hvad er kontraindikation for behandling med diltiazem og verapamil?
A
- Samtidig behandling med andre lægemidler med negativ inotropisk effekt: beta-adrenoceptor-antagonister (fordi kombinationen vil nedsætte inotropien for meget)
- Forstyrrelser i hjertets rytme (bortset fra supraventrikulære takykardier): bradykardi, AV-blok, ventrikulære arytmier.
- Hypotension
- Hjerteinsufficiens
9
Q
Hvilke bivirkninger har diltiazem og verapamil?
A
Almindelige (1-10%):
- Perifere ødemer (responderer ikke på diuretikambehandling, fordi de skyldes kardilatation præ- og postkapillært som følge af behandlingen med kalciumkanalblokkere. Væske i interstitiet påvirkes ikke i første omgang af diuretika)
- Svimmelhed
- Hovedpine
- Ansigtsrødme
- AV-blok
Dvs. ligesom for amlodipin og nifedipin pånær AV-blok.
10
Q
Hvad er indikationen for behandling med nitroglycerin (samt isosorbiddinitrat og isosorbidmononitrat)
A
Akut angina pectoris (nitroglycerin)
Forebyggelse af angina pectoris (isosorbiddinitrat og isosorbidmononitrat)
11
Q
Hvad er nitroglycerins (samt isosorbiddinitrats og isosorbidmononitrats) virkningsmekanisme?
A
Disse lægemidler metaboliseres i glatte muskelceller under frigivelse af NO*.
Nitrater øger myokardiets gennemblødning og fører til et fald i hjertets iltbehov på grund af perifer vasodilatation med reduktion i såvel pre- som afterload.
Isosorbidnitrater har samme virkningsmekanisme som nitroglycerin, men mere protraheret effekt og kan derfor anvendes som profylakse mod anfald af angina pectoris.
*NO i glat muskelcelle–>Aktivering af guanylylcyklase i glat muskelcelle–>GTP omdannes til cGMP–>Aktivering af proteinkinase G–>Fosforylering og dermed (1) aktivering af SERCA samt (2) åbning af kalium-kanaler med hyperpolarisering til følge. Derudover vil proteinkinase G (3) stimulere myosin-light-chain-fosfatase–>Heraf følger (1) indpumpning af kalcium i SER og (2) nedsat kalcium-influks som følge af inaktivering af spændingsafhængige kalcium-kanaler. Myosinfosfatase bevirker (3) færre interaktioner mellem myosin og aktin–>Relaxation–>Kardilatation–>Nedsat pre- og afterload
cGMP hydrolyseres af fosfodiesteraser.
12
Q
Hvad er kontraindikation for behandling med nitroglycerin (samt isosorbiddinitrat og isosorbidmononitrat)?
A
- Mistanke om forhøjet intrakranielt tryk (kardilatation fylder for meget intrakranielt)
- Anvendelse af fosfodiesterasehæmmere til behandling af erektil dysfunktion (sildenafil, tadalafil eller vardenafil).
- Aortastenose
13
Q
Hvilke bivirkninger har nitroglycerin (samt isosorbiddinitrat og isosorbidmononitrat)?
A
Initialt kortvarig pulserende hovedpine, rødme i ansigtet og svimmelhed, som ofte forsvinder ved fortsat behandling.
Almindelige (1-10%):
Hypotension, Takykardi.
14
Q
Hvad er indikationen for behandling med en betablokker (fx metoprolol)?
A
- Arteriel hypertension
- Angina pectoris (forebyggende)
- Supraventrikulære og ventrikulære takyarytmier* (tilhører jo Vaughan-Williams klasse II)
- Hjerteinsufficiens
- Migræne (forebyggende)
*Hæmmer sympatikus-stimulering af SA- og AV-knuden (forlænger den diastoliske depolarisering i SA-knuden og forlænger overledningen i AV-knuden)
15
Q
Hvad er metoprolols virkningsmekanisme?
A
β1-adrenoceptor-antagonist uden egenstimulerende (“intrinsic”) sympatomimetisk effekt og uden membranstabiliserende virkning. Heraf følger at metoprolol har negativ inotrop såvel som negativ kronotrop* effekt.
*Hæmmer sympatikus-stimulering af SA- og AV-knuden (forlænger den diastoliske depolarisering i SA-knuden og forlænger overledningen i AV-knuden)
16
Q
Hvad er kontraindikation for behandling med beta-adrenoceptor-antagonister?
A
- Svær astma og KOL (du risikerer at inducere bronkokonstriktion)
- Bradykardi og hypotension
- Diltiazem/verapamil (fordi kombinationen vil nedsætte inotropien for meget)
Forsigtighed bør udvises ved:
- Hjerteinsufficiens
- Diabetes
17
Q
Hvad er indikationen for behandling med bosentan?
A
Pulmonal hypertension
18
Q
Hvad er bosentans virkningsmekanisme?
A
Endothelin-receptorantagonist, der blokerer endothelinreceptorer på vaskulære glatte muskelceller, hvilket bevirker vasodilatation i lungekredsløbet.
19
Q
Hvad er indikationen for behandling med sildenafil?
A
Erektil dysfunktion.
20
Q
Hvad er sildenafils virkningsmekanisme?
A
Hæmmer selektivt nedbrydningen af cyklisk guanosinmonofosfat (cGMP) i corpus cavernosum via hæmning af PDE-5-enzymet. Herved genoprettes det naturlige erektile respons. Seksuel stimulation er nødvendig, for at sildenafil kan være effektivt.
21
Q
Hvad er kontraindikation for behandling med sildenafil?
A
Samtidig behandling med nitratpræparater.
22
Q
Hvilke bivirkninger har sildenafil?
A
- Hovedpine.
- Svimmelhed
- Ansigtsrødmen
23
Q
Redegør for begrebet nitrattolerance.
A
Nitrattolerance er helt eller delvis manglende effekt af nitratbehandling som følge af for hyppig administration. Tolerance er en aftagende effekt af samme dosis. Tolerancen skyldes:
a) Hormonelle modregulationsmekanismer til nitratinduceret vasodilatation (aktivering af fx det sympatiske nervesystem og renin-angiotensin-systemet)
b) Nedsat dannelse af NO grundet aldehydehydrogenas-inaktivering (forhindrer metabolisering til NO)
c) Øget dannelse af fri iltradikaler, som inaktiverer og dermed reducerer biotilgængeligheden af NO.
For at modvirke toleransudvikling bør der tilstræbes en nitratfri periode på minimum 8 timer hvert døgn.
Nitroglycerin under tungen eller som spray har så kort virkningsvarighed, at tolerance ikke udvikles, selv efter hyppig dosering.
24
Q
Hvilke principper anvendes ved behandling af angina pectoris?
A
- Koronarkardilatation
- Reducere hjertets arbejde (ved at mindske den perifere modstand, så pre- og afterload bliver mindre)
- Modificere risikofaktorerne (hyperlipidæmi, rygning, diabetes, hypertension)
- Ballonudvidelse
25
Hvad er hhv. 1. og 2. valg til forebyggende behandling af angina pectoris?
1. valg: beta-adrenoceptor-antagonister
2. valg: nitratpræparater, kalciumkanalblokkere eller kaliumkanalåbnere (nicorandil, der er bevirker vaskulær glat muskel relaxation)
26
Hvor stor en del af kroppens kolesterol er optaget fra kosten, og hvor stor en del syntetiserer kroppen selv?
25 % af kroppens kolesterol stammer fra kosten. De resterende 75 % syntetiserer kroppen selv.
27
Kan vi nedbryde kolesterol?
Nej, men vi kan udskille det via galden.
28
Hvad er indikation for behandling med statiner?
Hyperkolesterolæmi, som skyldes LDL-forhøjelse, og som ikke kan normaliseres ved kostændring.
29
Hvad er statiners virkningsmekanisme?
Kompetitiv hæmmer af HMG-CoA-reduktase, som er det hastighedsbestemmende enzym i kolesterolsyntesen. I takt med at denne falder, øges dannelsen af LDL-receptorer, og bl.a. derved sænkes plasmakoncentrationen af kolesterol.
Simvastatin er et prodrug.
30
Hvilke bivirkninger har statiner?
Klager over bivirkninger i forbindelse med statinbehandling er ofte en udfordring i klinisk praksis. I placebokontrollerede studier er rapporterede bivirkninger hos statinbehandlede imidlertid sjældent hyppigere end hos placebobehandlede.
1. Myalgi (muskelsmerter)
2. Myositis (muskelbetændelse)*
3. Rhapdomyolyse (nekrose af skeletmuskulatur)*
4. Søvnløshed, tildels pga. gastrointestinale gener (dyspepsi), hovedpine og udslæt
5. Leverpåvirkning
*Disse bivirkninger er sjældne, men risikoen øges ved samtidig behandling med fibrater, nikotinsyre, erytromycin og ciklosporin, idet disse også nedbrydes vha. CYP3A4.
31
Hvad er kontraindikation for behandling med statiner?
1. Aktiv leversygdom
2. Graviditet (kolesterolsyntese er essentiel for fostrets udvikling)
3. Samtidig behandling med fibrater, nikotinsyre, ciclosporin eller erythromycin, idet det vil øge risikoen for myositis og rhapdomyolyse (alle nedbrydes af CYP3A4).
32
Hvad er fibraters (fx gemfibrozil) virkningsmekanisme?
Binding til nukleær receptor (PPAR-alfa)-->Øget transkription af generne kodende for lipoproteinlipase og proteinkomponenter til HDL.
Resultatet er et fald i plasmakoncentrationen af VLDL og en stigning i plasmakoncentrationen af HDL. Det sænker plasmakoncentrationen af både triglycerid og kolesterol.
Kan du huske at det insulinfølsomhedsøgende lægemiddel pioglitazon faktisk også binder til PPAR, hvilket øger insulinfølsomheden i muskel- og fedtceller med fald i plasmakoncentrationen af glukose til følge.
33
Hvad er indikation for behandling med fibrater (fx gemfibrozil)?
Kombineret hyperlipidæmi (hypertriglyceridæmi+hyperkolesterolæmi)
34
Hvad er kontraindikation for behandling med fibrater (fx gemfibrozil)?
1. Leverinsufficiens
2. Galdesten
3. Samtidig statin-, nikotinsyre-, ciclosporin- eller erythromycinbehandling.
35
Hvilke bivirkninger har fibrater (fx gemfibrozil)?
1. Dyspepsi
2. Galdesten
3. Myositis*
4. Rhapdomyolyse*
*Disse bivirkninger er sjældne, men risikoen øges ved samtidig behandling med statiner.
36
Hvad er anionbytteres (fx. kolestyramin) virkningsmekanisme?
Binder til galdesyrer i tarmlumen-->Fækal udskillelse af komplekset.
For at kompensere for tabet af galdesyrer omdanner leveren mere kolesterol til galdesyrer. Det resulterede fald i intracellulært kolesterol i hepatocytterne udløser syntes af flere LDL-receptorer, som derefter fjerner LDL fra blodbanen i højre tempo, hvilket sænker plasmakoncenstrationen af kolesterol.
37
Hvad er nikotinsyres (fx. acipimox) virkningsmekanisme?
Nicotinsyre i store doser hæmmer fedtvævets afgivelse af frie fedtsyrer til blodet og dermed deres optagelse i leveren. Herved nedsættes leverens triglyceriddannelse og plasmakoncentrationen af VLDL falder. Det sænker plasmakoncentrationen af både triglycerid og kolesterol.
38
Hvad er kolesterolabsorptionshæmmeres (fx. ezetimibe) virkningsmekanisme?
Hæmmer absorptionen af kolesterol fra tyndtarmen, hvilket sænker plasmakoncenstrationen af kolesterol.
39
Hvilke hovedgrupper af lipidsænkende lægemidler findes der?
1. Anionbyttere (kolestyramin, kolestipol)
2. Fibrater (gemfibrozil)
3. Nikotinsyre (acipimox)
4. Statiner (simvastatin, lovastatin, atorvastatin, pravastatin, rosuvastatin)
5. Kolesterolabsorptionshæmmere (ezetimibe)
40
Hvad er indikationen for behandling med kolesterolabsorptionshæmmeres (fx. ezetimibe)?
Hyperkolesterolæmi:
- som monoterapi til patienter, der ikke tåler statiner.
- kombineret med statiner, for at opnå større kolesterolsænkning.
41
Hvilke bivirkninger har kolesterolabsorptionshæmmeres (fx. ezetimibe)?
1. Træthed
| 2. Gastrointestinale gener (diarre og flatulens)
42
Hvad er rationalet bag kombinationsbehandling med forskellige lipidsænkende lægemidler?
Formålet er at sætte ind flere steder i lipidstofskiftet og derved opnå en større sænkning af lipidkoncentrationen i plasma.
Fx kan statiner kombineres med kolesterolabsorptionshæmmere, så både nysyntesen og optagelsen af kolesterol hæmmes.
43
Hvilke lægemidler, med virkning på lipidstofskiftet, vil du bruge i behandlingen af hyperkolesterolæmi?
1. Statiner
2. Kolesterolabsorptionshæmmere
3. Anionbyttere
(4. fibrater)
(5. nikotinsyre)
44
Hvilke lægemidler, med virkning på lipidstofskiftet, vil du bruge i behandlingen af en kombineret hyperlipidæmi (hypertriglyceridæmi og hyperkolesterolæmi)?
1. Fibrater
| 2. Nikotinsyre
45
Hvilke lægemidler, med virkning på lipidstofskiftet, vil du bruge i behandlingen af hypertriglyceridæmi?
1. Fibrater
| 2. nikotinsyre
46
Hvilke(t) lipid(er) er der overvejende i LDL-partikler?
Kolesterol
47
Hvilke(t) lipid(er) er der overvejende i VLDL-partikler?
Både triglycerid og kolesterol
48
Redegør for virkningsmekanisme ved behandling med furosemid.
Hæmmer NKCC2, hvilket
- reducerer natriumabsorption i TAL, hvilket sekundært reducerer vandabsorptionen her. Normalvis er natriumabsorption i TAL med til at skabe den kortikomedullære interstitielle gradient, der virker som drivkraft for vandreabsorptionen i samlerørene. Loop-diuretika udvisker denne gradient, hvorfor vandabsorptionen i samlerørene reduceres.
- reducerer natriumabsorption i macula densa. Det hæmmer den tubuloglomerulære feedback, så GFR ikke nedsættes. Ellers ville den diuretiske virkning modvirkes.
Derudover har loop-diuretika en akut og vedvarende vasodilaterende effekt (mekanismen bag er ukendt)
49
Redegør for de mulige bivirkninger ved behandling med furosemid.
1. Hypokaliæmi (pga. øget natriumtilbud i samlerøreneøget natrium-influks i samlerørenes hovedcellerdepolarisering af cellemembranenøget kalium-effluks)
2. Metabolisk alkalose (tænk på den teoretiske kalium-proton-exchanger. Ved hypokaliæmi vil kalium overvejende føres ud af kroppens celler mod at protoner føres ind-->alkalose).
3. Hypokalcæmi og hypomagnesiæmi (pga. nedsat elektrokemisk gradient)
4. Hypokloræmi (pga. nedsat absorption via NKCC3)
5. Hypovolæmi og orthostatisk hypotension (pga. volumentab og vasodilatation)
50
Redegør for indikationer for NKCC2-hæmmere.
1. Lungeødem (hurtigt indsættende diuretisk effekt behandler lungeødemet. Vasodilatationen er kun sekundær i behandlingen, idet fordelingen af blodvolumen kan dæmpe trykket, der forårsager ødemet).
2. Hjerteinsufficiens (nedsat MAP stimulere der sympatiske nervesystem (baroreceptormedieret) og RAAS (Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systemet), hvilket øger reabsorptionen af natrium og vand).
3. Levercirrose (ascites opstår, fordi leveren ikke er i stand til at nedbryde aldosteron så godt. Aldosteron øger reabsorptionen af natrium og vand)
4. Kronisk nyreinsufficiens
5. Forgiftninger (øge udskillelsen af giftstoffer. Det er vigtig at give patienten væske samtidig)
7. Hyperkaliæmi
Bemærk at NKCC2-hæmmere ikke kan bruges til behandling af hypercalcæmi (så er det i hvert fald for at behandle patientens væskeophobning som følge af de 3 L fysiologisk saltvand vi hælder på patienter med hypercalcæmi).
51
Redegør for indikationer for NCC-hæmmere.
1. Hypertension
2. Ødem
3. Nefrogen diabetes insipidus (= ”gennemløb uden smag”, problemer med samlerørenes aquaporinter giver resistens over for antidiuretisk hormon (ADH, vasopressin). Tiazider mindsker paradoksalt nok diuresen hos disse patienter. Mekanismen er uklarlagt.)
52
Redegør for indikationer for ENaC-hæmmere.
Kombineres primært med loop- eller tiaziddiuretika, hvor der ønsker en kraftigere diuretisk effekt, og hvor man øsnker at modvirke yderligere kaliumtab.
53
Redegør for indikationer for aldosteronreceptor-antagonister.
1. Ødemer forårsaget af primær hyperaldosteronisme (øget aldosteronsekretion)
2. Ascites (patologisk ansamling af væske i bughulen forårsaget af levercirrose (skrumpelever) - nedsat leverfunktion gør nemlig, at lever ikke så godt kan metabolisere aldosteron, hvorfor det ophobes og stimulerer til øget salt- og vandreabsorption i nyrerne. Desuden vil en dysfunktionel lever have svært ved at producere albumin, hvorfor det kolloidosmotiske tryk tillige falder)
3. Kronisk hjerteinsufficiens (for at opretholde et fornuftigt blodtryk opreguleres RAAS, hvilket øget salt- og vandreabsorptionen bl.a. vha. aldosteron. Desuden nedsætter aldosteron den vaskulære komplians, hvilket modvirkes af aldosteronreceptor-antagonister, så pre- og afterload reduceres. Desuden mindsker aldosteron fibrosedannelsen i hjertet).
54
Redegør for mulige interaktioner ved behandling med furosemid.
1. Loop-diuretika forstærker den nefro- og ototoksiske effekt af aminoglykosider (antibiotika). Mekanismen er formentlig at loop-diuretika konkurrerer med aminoglykosiderne om at blive udskilt.
2. NSAID modvirker diuretikas effekt, idet de hæmmer prostaglandinsyntesen. Prostaglandin inhiberer normalt absorptionen af natrium (samtidig med at prostaglandin åbenbart dilaterer nyrernes affente arterioler).**
3. Glukokortikoider øger risikoen for udvikling af hypokaliæmi**
4. Digoxin og non-polariserende neuromuskulært blokerende midler* har øget virkning ved hypokaliæmi**
* Fx cisatrakurium, der er en kompetitive antagonist. Binder til de nikotinerge receptorer uden at fremkalde respons - dvs. ingen depolarisering.
* *Disse interaktioner har loop-diuretika tilfælles med tiazider.
55
Redegør for virkningsmekanisme ved behandling med amilorid.
Hæmmer ENaC, hvilket reducerer natriumreabsorptionen i samlerørene.
56
Redegør for virkningsmekanisme ved behandling med spironolakton og eplerenon.
Spironolakton og eplerenon er en aldosteronreceptor-antagonister. Ved at forhindre aldosterons binding til sin receptor nedreguleres mineralokortikoidstyrede gener, såsom natrium-kalium-ATPasen og ENaC, hvilket fører til nedsat natriumreabsorption.
Ifm. hjerteinsufficiens ordineres disse lægemidler mhp. at mindske hjertets pre- og afterload. Effekten kan tilskrives hæmning af aldosteronreceptoren, idet aldosteron normalt nedsætter den vaskulære komplians. Desuden afhjælper aldosteronreceptor-antagonister fibrosedannelse i hjertet.
57
Redegør for mulige bivirkninger ved behandling med amilorid.
1. Hyperkaliæmi (pga. hyperpolarisering af cellemembranen, der mindsker den elektrokemiske gradient for kalium)
2. Metabolisk acidose (tænk på den teoretiske kalium-proton-exchanger. Ved hyperkaliæmi vil kalium overvejende føres ind i kroppens celler mod at protoner føres ud-->acidose).
58
Redegør for mulige bivirkninger ved behandling med spironolakton eller eplerenon.
1. Hyperkaliæmi (pga. hyperpolarisering af cellemembranen, der mindsker den elektrokemiske gradient for kalium)
2. Metabolisk acidose (pga. hyperkaliæmien vil kropcellernes kalium-proton-exchanger i højere grad føre protoner ud af cellerne).
Særligt for spironolakton*
a. Gynækomasti (brystforstørrelse hos mænd)
b. Forstyrrelser i menstruationscyklus
c. Testisatrofi
d. Erektil dysfunktion
*Eplerenon har ikke disse bivirkninger, fordi den er aldosteronreceptor-specifik (spironolakton har også en vis affinitet til androgen- og progesteronreceptorer). Grunden til at man alligevel fortsætter med at behandle med spironolakton er, at det har man kendt og brugt i mange år.
59
Redegør for virkningsmekanisme ved behandling med bendroflumetazid (er der ikke tidligere blevet spurgt om, men måske kan de finde på det).
1. Hæmmer NCC, hvilket fører til nedsat natriumreabsorption i de distale tubuli. Sekundært hertil mindskes vandreabsorptionen.
2. Langsom indsættende vasodilatation (mekanismen bag er ukendt)-->Blodtryksreduktion
60
Redegør for de mulige bivirkninger ved behandling med bendroflumetiazid (er der ikke tidligere blevet spurgt om, men måske kan de finde på det).
1. Hypokaliæmi (pga. øget natriumtilbud i samlerøreneøget natrium-influks i samlerørenes hovedcellerdepolarisering af cellemembranenøget kalium-effluks)
2. Metabolisk alkalose (tænk på den teoretiske kalium-proton-exchanger. Ved hypokaliæmi vil kalium overvejende føres ud af kroppens celler mod at protoner føres ind-->alkalose).
3. Hyperkalcæmi (fordi nedsat natrium-influks via NCC øget natrium-influks via den basolaterale natrium-kalcium-exchanger, hvorved mere kalcium absorberes)
4. Hypovolæmi og orthostatisk hypotension (pga. volumentab og vasodilatation)
61
Redegør for mulige interaktioner ved behandling med bendroflumetiazid (er der ikke tidligere blevet spurgt om, men måske kan de finde på det).
1. Sulfonylurinstoffers (fx glimepirid, der øger insulinsekretionen ved at hæmme ATP-regulerede kaliumkanaler i beta-cellernes membran) antidiabetiske virkning nedsættes ved samtidig behandling med tiazider.
2. Tiazider nedsætter den renale clearance af lithium (ligesom ACE-hæmmere og NSAID, øget risiko for lithiumforgiftning).
3. NSAID modvirker diuretikas effekt, idet de hæmmer prostaglandinsyntesen. Prostaglandin inhiberer normalt absorptionen af natrium (samtidig med at prostaglandin åbenbart dilaterer nyrernes affente arterioler).**
4. Glukokortikoider øger risikoen for udvikling af hypokaliæmi**
5. Digoxin og non-polariserende neuromuskulært blokerende midler* har øget virkning ved hypokaliæmi**
*Fx cisatrakurium, der er en kompetitive antagonist. Binder til de nikotinerge receptorer uden at fremkalde respons - dvs. ingen depolarisering.
**Disse interaktioner har tiazider tilfælles med loop-diuretika.
62
Redegør for mulige interaktioner ved behandling med amilorid (er der ikke tidligere blevet spurgt om, men måske kan de finde på det).
Kombinationen af ACE-hæmmer eller angiotensin II-receptor-antagonister og amiloridbehandling øger risikoen for hyperkaliæmi, idet ACE-hæmmere hæmmer aldosteronsekretionen*.
*Det gælder faktisk alle de kaliumbesparende diuretika - dvs. også spironolakton og eplerenon
63
Inddel diuretika på baggrund af deres virkningssted.
1. Tykke ascenderende ben (TAL): furosemid
2. Distal tubulus (DCT): bendroflumetiazid
3. Samlerør (CCT): amilorid, spironolakton og eplerenon
64
Hvilket diuretika vil du bruge til behandling af akut lungeødem?
Jeg vil anvende loop-diuretika, fordi de har en hurtigt indsættende diuretisk virkning. Vasodilatationen er kun sekundær i behandlingen, idet fordelingen af blodvolumen kan dæmpe trykket, der forårsager ødemet).
65
Hvilket diuretika vil du bruge til behandling af hypertension?
Erfaringen har vist, at tiaziders vasodilatation er god i behandlingen af hypertension.
66
Hvad har klasse Ia-, Ib- og Ic-antiarytmika tilfælles?
De er alle natriumkanalblokkere.
67
Hvilket lægemiddel til behandling af arytmier tilhører Vaughan Williams klasse Ia?
Kinidin
68
Hvad er virkningsmekanismen for klasse Ia-antiarytmika?
1. Natriumkanalblokade (nedsætter ledningshastigheden)
2. Kaliumkanalblokade (forlænger repolariseringsfasen)
Sum: forlænger aktionspotentialet (langsommere depolarisering og repolarisering)
69
Hvilket lægemiddel til behandling af arytmier tilhører Vaughan Williams klasse Ib?
Lidokain
70
Hvad er virkningsmekanismen for klasse Ib-antiarytmika?
1. Natriumkanalblokade (nedsætter ledningshastigheden)
Sum: forkorter aktionspotentialet (depolariseringen er langsommere, men også mindre, hvorfor den hurtigt kan reverseres af normal repolarisering)
71
Hvilket lægemiddel til behandling af arytmier tilhører Vaughan Williams klasse Ic?
Flekainid
72
Hvad er virkningsmekanismen for klasse Ic-antiarytmika?
1. Natriumkanalblokade (nedsætter ledningshastigheden)
2. En smule kaliumkanalblokade (forlænger repolariseringsfasen lidt)
Sum: ændrer ikke varigheden af aktionspotentialet (depolariseringen er langsommere og mindre, men fordi repolariseringen er en smule langsommere passer det med at varigheden af aktionpotentialet lige præcis ikke ændres.
73
Hvilket lægemiddel til behandling af arytmier tilhører Vaughan Williams klasse II?
Metoprolol
74
Hvad er virkningsmekanismen for klasse II-antiarytmika?
Beta-adrenoceptor-antagonist.
Hæmmer sympatikus-stimulering af SA- og AV-knuden (forlænger den diastoliske depolarisering i SA-knuden og forlænger overledningen i AV-knuden)
75
Hvilket lægemiddel til behandling af arytmier tilhører Vaughan Williams klasse III?
Amiodaron
76
Hvad er virkningsmekanismen for klasse III-antiarytmika?
Kaliumkanalblokade (forlænger repolariseringsfasen)
77
Hvilke lægemidler til behandling af arytmier tilhører Vaughan Williams klasse IV?
1. Diltiazem
| 2. Verapamil
78
Hvad er virkningsmekanismen for klasse IV-antiarytmika?
Kalciumkanalblokade (nedsætter AV-overledningen)
79
Hvad er virkningsmekanismen for digoxin (= digitalis, hjerteglykosider)?
1. Hæmning af hjertets natrium-kalium-ATPaser (natrium føres i stedet ud af cellen vha. natrium-calcium-exchangeren-->Positiv inotropi)
2. Sensibilisering af n. vagus-->nedsætter aktiviteten i SA-knude og forlænger overledningen i AV-knuden-->Negativ kronotropi.
Bemærk at digoxin er et antiarytmikum uden for Vaughan Williams klassifikationen (men digoxin skal stadig nævnes, når du bliver bedt om at inddele antiarytmika på baggrund af Vaughan Williams).
80
Hvad er virkningsmekanismen for adenosin?
Adenosinreceptorbinding (det er alt du skal vide)
Bemærk at adenosin er et antiarytmikum uden for Vaugjan Williams klassifikationen (men digoxin skal stadig nævnes, når du bliver bedt om at inddele antiarytmika på baggrund af Vaughan Williams).
81
Hvad er virkningsmekanismen for vernakalant?
1. Natriumkanalblokade (nedsætter ledningshastigheden)
2. Kaliumkanalblokade (forlænger repolariseringsfasen)
Umiddelbart burde vernakalant jo klassificeres som klasse Ia, men i stedet siger man at vernakalant har klasse I og III effekt.
Bemærk at vernakalant er et antiarytmikum uden for Vaugjan Williams klassifikationen (men digoxin skal stadig nævnes, når du bliver bedt om at inddele antiarytmika på baggrund af Vaughan Williams).
82
Angiv hvilke lægemidler kan anvendes til behandling af supraventrikulære takykardier (atrieflimren).
Supraventrikulære takykardier kan behandles med kinidin, flekainid, metoprolol, amiodaron, verapamil/diltiazem, digoxin, adenosin, vernakalant
Det vil sige, at det kun er klasse Ib-antiarytmika (lidokain), der ikke kan anvendes til behandling af supraventrikulære takykardier.
83
Angiv hvilke lægemidler kan anvendes til behandling af ventrikulære takykardier (er der ikke tidligere blevet spurgt om, men måske kan de finde på det).
Ventrikulære takykardier kan behandles med lidokain, metoprolol og amiodaron.
Det vil sige, at klasse II- og III-antiarytmika kan bruges til behandling af både supraventrikulære og ventrikulære takykardier.
84
Redegør for de mulige bivirkninger ved behandling med amiodaron.
1. Leverpåvirkning
2. Gastro-intestinale gener
3. Øget solfølsomhed
4. Corneaaflejringer (påvirker dog ikke synet)
5. Alveolitis (alvorligste bivirkning)
6. Hyper-/hypothyroidisme*
7. Blåfarvning af huden
8. Neuropati (sygdom i nerverne)
*Amiodaron kan fungere som en ioddoner, hvorfor amiodaron kan give thyrotoksikose (= øget forekomst af thyroideahormon i blodet).
85
Hvad er indikation for behandling med amiodaron?
Forebyggelse og behandling af supraventrikulære og ventrikulære takyarytmier, hvor andre antiarytmika har utilstrækkelig effekt (bivirkningerne er nemlig ærgerlige og hyppige)
86
Redegør for farmakologisk behandling af kronisk hjerteinsufficiens (= kronisk hjertesvigt)
1. ACE-hæmmer (fx Enalapril)
2. Betablokker* (fx Metoprolol)
3. Aldosteronreceptor-antagonist** (fx Spironolacton eller Eplerenon)
4. Diuretika (hvis lungeødem eller perifere ødemer, fx Furosemid eller Bendroflumethiazid)
5. Digoxin*** (hvis atrieflimmer)
6. Biventrikulær pacing (Cardiac Resyncronization Therapy, CRT)
7. ICD-implantation (Implantable Cardioverter-Defibrillator)
8. Hjertetransplantation
* Du må ikke opstarte betablokker ved patienter med lungeødem og perifere ødemer. Vent til ødemerne er behandlet
* *Aldosteronrecepter-antagonister nedsætter fibrosedannelse i hjertet og øger den vaskulære komplians. Sidstnævnte reducerer pre- og afterload, hvilket mindsker hjertets arbejde
* **Digoxin er uden for Vaughan-Williams klassifikation, men anvendes til behandling af supraventrikulære arytmier
87
Hvad er ACE-hæmmeres virkningsmekanisme?
Hæmning af Angiotensin I-Konverterende Enzym*-->Blokering af omdannelsen af angiotensin I til angiotensin II-->Nedsat påvirkning af AT1-receptoren-->Dilatation af arterioler og venoler-->Blodtryksreduktion-->Nedsat pre- og afterload-->Nedsat hjertearbejde
*ACE spiller desuden en rolle i nedbrydning af bradykinin (en vasodilator). ACE-hæmmere vil således føre til en ophobning af bradykinin med vasodilatation til følge.
88
Hvilke lægemidler er ACE-hæmmere?
1. Kaptopril
2. Enalapril
3. Ramipril
89
Hvad er angiotensin II-antagonisters virkningsmekanisme?
Non-kompetitiv hæmning af AT1-receptoren-->Dilatation af arterioler og venoler-->Blodtryksreduktion-->Nedsat pre- og afterload-->Nedsat hjertearbejde
90
Hvilket lægemiddel er en angiotensin II-antagonist?
1. Losartan
91
Hvad er beta-adrenoceptor-antagonisters virkningsmekanisme?
Hæmning af hjertets beta-adrenerge receptorer har en negativ inotrop og kronotrop effekt, hvilket nedsætter hjertets arbejde. Som respons på det reducerede minutvolumen øges den perifere modstand initielt for sidenhen at aftage (mekanismen er uafklaret). I sidste ende oplever patienten altså et blodtryksfald.
92
Angiv beta-adrenoceptor-antagonister med forskellig adrenoceptorblokering?
1. Beta1-adrenoceptor-antagonisme: Metoprolol og nebivolol
2. Beta-adrenoceptor-antagonisme: Propranolol
3. Alfa- og beta-adrenoceptor-antagonisme: Carvedilol
93
Hvilke interaktioner har ACE-hæmmere og angiotensin II-receptor-antagonister?
1. ACE-hæmmer eller angiotensin II-receptor-antagonister vil ved samtidig behandling med kaliumtilskud og/eller kaliumbesparende diuretikum (amilorid, spironolakton, eplerenon) øger risikoen for hyperkaliæmi, idet ACE-hæmmere hæmmer aldosteronsekretionen.
2. ACE-hæmmere nedsætter den renale clearence af lithium (ligesom tiaziderne og NSAID, øget risiko for lithiumforgiftning)
94
Hvilke lægemidler har en positiv inotropisk effekt?
1. Digoxin
2. Adrenoceptor-agonister (katekolaminerne: dopamin, noradrenalin, adrenalin)
3. Fosfodiesterase-3-hæmmere (ingen på stoflisten)
4. Kalcium-sensitizers (levosimendan)
95
Hvad er dopamins virkningsmekanisme?
Adrenoceptor-og dopaminreceptoragonist.
Ved lave doser: Øget inotropi (via beta-adrenoceptorer) og øget renal vasodilatation (via dopaminreceptorer).
Ved høje doser: Øget vasokonstriktion (via alfa-adrenoceptorer). Dvs., at høje doser faktisk øger afterload og forværrer hjerteinsufficiens samtidig med at nyrefunktionen forringes, idet den renale blodtilførelse mindskes.
96
Hvad er indikation for behandling med dopamin?
Dopamin bruges ifm. kardiogent shock*, idet stoffet i lave doser overvejende binder til dopaminreceptorer i nyrekar og adrenoceptorer i hjertet, hvilket hhv. dilaterer nyrerarterierne og øger hjertets inotropi.
*Bemærk at kardiogent shock er forskelligt fra hjertestop. Kardiogent shock er utilstrækkelig vævsperfusion som følge af hjertepumpesvigt. Tilstanden behandles med ilt, hydrogencarbonat (mod evt. metabolisk acidose), DC-konvertering, amiodaron og dopamin. Adrenalin bruges ifm. hjertestop, anafylaktisk shock, septisk shock og angioødem.
Noradrenalin kan bruges ifm. septisk shock.
97
Hvilke adrenoceptorer har adrenalin affinitet for?
Dem alle. I praksis resulterer det i øget inotropi, kronotropi og perifer vasokonstriktion.
98
Hvad er indikationen for behandling med adrenalin?
1. Hjertestop*
2. Shock*
3. Angioødem (= angioneurotisk ødem og Quinckes ødem. Er en særlig form for nældefeber (urticaria))
*Grunden til, at vi bruger adrenalin frem for noradrenalin ifm. hjertestop og shock, er, at disse patienter også har glæde af bronchodilationen.
99
Hvilke adrenoceptorer har noradrenalin affinitet for?
Dem alle, men affiniteten for beta2-adrenoceptorer er lav. I praksis betyder det øget perifer vasokonstriktion uden samtidig inotropi- og kronotropi-stigning.
100
Hvad er indikationen for behandling med noradrenalin?
1. Septisk shock
Vi anvender adrenalin frem for noradrenalin ifm hjertestop, fordi vi desuden ønsker bronchodilatation.
Adrenalin bruges ifm. hjertestop, anafylaktisk shock, septisk shock og angioødem.
Dopamin bruges ifm. kardiogent shock (i lave doser binder dopamin overvejende til dopaminreceptorer i nyrekar og adrenoceptorer i hjertet, hvilket hhv. dilaterer nyrerarterierne og øger hjertets inotropi).
101
Hvad er kalcium-sensitizers virkningsmekanisme?
Øger troponin C's følsomhed for intracellulært kalicum-->Øget inotropi
102
Hvad er virkningsmekanismen for beta2-adrenoceptor-agonister i glat muskulatur?
Gs-koblet: Agonistbinding-->alfa-subunit udskifter GDP med GTP og dissocierer fra beta-gamma-komplekset-->Aktivering af adenylylcyklase-->Øget cAMP-syntese-->Aktivering af proteinkinase A
--> I glat muskulatur medfører det: Fosforylering af (1) kaliumkanal og (2) fosfolamban-->(1) åbning af kaliumkanal med hyperpolarisering og nedsat kalciuminfluks tilfølge samt (2) bortfald af fosfolambans hæmning af kalcium-ATPaser (SERCA) i sarkoplasmatisk retikulum (SR), hvilket fører til øget kalciumoptag i SR-->Nedsat intracellulært kalciumkoncentration-->Mindre kalcium binder til calmodulin-->Mindre calmodulin binder til og aktiverer MLCK-->Mindre fosforylering af myosins lette regulatoriske kæder-->Mindre mulighed for tværbrosdannelse-->Relaxation
103
Hvad er virkningsmekanismen for alfa1-adrenoceptor-agonister i glat muskulatur?
Gq-koblet*: Agonistbinding-->alfa-subunit udskifter GDP med GTP og dissocierer fra beta-gamma-komplekset-->Aktervering af fosfolipase C-->PIP2 omdannes til (1) IP3 og (2) DAG-->(1) IP3 bevirker åbning af kalcium-kanaler i SR, så kalcium strømmer ud i cytoplasma og (2) aktivering af proteinkinase C, der gennem fosforyleringer øger det kontraktile apparat følsomhed for kalcium. Desuden vil den nervøst igangsatte depolarisering føre til åbning af spændingsafhæninge L-type kalciumkanaler, hvorved yderligere kalcium kommer ind i cytoplasmaet. Kalcium vil sammen med calmodulin aktivere MLCK (Myosin Light Chain Kinase), der fosforylerer myosinhoveder, hvorved interaktion mellem aktin og myosin kan ske. Alt i alt fører det til en kontraktion.
*Faktisk er de Gq-koblede alfa1-adrenoceptorer samtidig koblet til et lille G-protein (er synonymt med GTPase, fx RhoA). Analogt med de andre G-proteiner sker der ved agonistbinding en udskiftning af GDP med GTP. Herefter aktiverer G-proteinet en Rho-kinase, der hæmmer MLCP (Myosin Light Chain Phosphatase). På den måde mindskes defosforyleringen af myosinhovederne, hvorved flere interaktioner mellem aktin og myosin kan ske.
104
Hvad er virkningsmekanismen for alfa2-adrenoceptor-agonister?
Gi-koblet: Agonistbinding-->alfa-subunit udskifter GDP med GTP og dissocierer fra beta-gamma-komplekset-->Inhibering af adenylylcyklase-->Nedsat cAMP-syntese
105
Redegør for de mulige bivirkninger ved behandling med ACE-hæmmere.
1. Tør hoste*
2. Angioødem* (= ansigtshævelse)
3. Nyreinsufficiens**
4. Hyperkaliæmi***
* Skyldes formentlig ophobning af bradykinin, der er en vasodilator. Ophobningen sker fordi enzymet, der er involveret i nedbrydningen af bradykinin, minder om ACE.
* *ACE-hæmmere mindsker konstriktionen af den efferente nyrearteriole, hvilket reducerer filtrationstrykket og nedsætter dermed GFR.
* **Nedsat GFR betyder, at mindre væske føres gennem nyretubuli og mindre natrium derfor når samlerørene. Derved vil mindre natrium absorberes vha. ENaC i samlerørene, og mindre kalium vil blive udskilt vha. ROMK. Det fører til hyperkaliæmi.
106
Redegør for de mulige bivirkninger ved behandling med betablokkere.
Generelt er bivirkninger ved behandling med betablokkere sjældne. Fortæl dine patienter, at de ikke skal forvente bivirkninger, og at de kan kontakte dig igen, hvis de oplever nytilkomne symptomer.
Beta1-adrenoceptorer bevirker øget inotropi (kontraktilitet) og kronotropi (frekvens). Beta2-adrenoceptorer bevirker dilatation af arterioler og bronkioler. Blokering af disse receptorer kan medføre:
1. Dyspnø, hovedpine og træthed
2. Bradykardi, hypotension og svimmelhed
3. Kolde hænder og fødder
4. Gastrointestinale bivirkninger
107
Redegør for de mulige bivirkninger ved behandling med angiotensin II-receptorantagonister.
1. Svimmelhed
108
Hvad er indikationen for behandling med ACE-hæmmere eller angiotensin II-receptor-antagonister?
1. Arteriel hypertension
| 2. Hjerteinsufficiens
109
Hvad er indikationen for behandling med betablokkere?
1. Angina pectoris
2. Hjerteinsufficiens (for at nedsætte hjertes arbejde, hvis det har en nogenlunde kontraktilitet)
3. Hypertension (er dog ikke førstevalg, men kan indgå i kombinationsbehandling)
4. Supraventrikulære og ventrikulære takykardier.
110
Beskriv principperne for farmakologisk behandling af forhøjet blodtryk.
Non-farmakologisk: livsstilsændringer (diæt, rygning, vægt, motion)
Farmakologisk: kombinationsbehandling. Derved sættes der ind flere steder, hvorved dosis kan holdes lav, hvilket mindsker risikoen for bivirkninger.
111
Hvordan kan de enkelte lægemidler til behandling af hypertension kombineres (tænk ABCD-ruden)
Følgende kombinationer virker synergistisk:
A+D, D+B, B+C*, C+A
A: ACE-hæmmere/angiotensin II-receptor-antagonister
B: Betablokkere
C: Calciumkanalblokkere
D: Diuretika
Hvis to-stofsbehandling ikke er tilstrækkelig til at afhjælpe patientens hypertension, kan ét eller to stoffer lægges oveni.
*Bemærk at man selvfølge ikke ordinerer non-dihydropyridin-derivater (diltiazem og verapamil) sammen med betablokkere, men at dihydropyridin-derivaterne (amlodipin og nifedipin) godt kan kombineres med betablokkere.
112
Giv en oversigt over lægemidler til behandling af hypertension.
A: ACE-hæmmere/angiotensin II-receptor-antagonister
B: Betablokkere
C: Calciumkanalblokkere
D: Diuretika
113
Redegør for nebivolols behandlingsindikationer.
1. Hypertension
114
Sammenlign diuretika mht. potens og virkningsindtræden?
Loop-diuretika er meget potente og hurtigt virkende (både mht. vasodilatation og diuretisk virkning).
Tiazider er moderat potente og langsommere virkende (både mht. vasodilatation og diuretisk virkning).
Kaliumbesparende diuretika er mindst potente og især spironolakton/eplerenons virkning er langsom (virker jo på genekspressionsniveau).
115
Betablokkere er aldrig førstevalg i hypertensionsbehandling, men kan indgå i en kombinationsbehandling. Bonusspørgsmål: hvorfor skal man være påpasselig lægge betablokkere oveni en astmapatients hypertensionsbehandling?
Fordi der er risiko for blokering af beta2-receptorer, hvilket vil føre til bronkokonstriktion. Det gælder også for selektive beta1-adrenoceptor-antagonister (fx metoprolol eller nebivolol), idet tilstrækkelig høj dosis vil påvirke beta2-receptorerne.
116
Hvad er virkningsmekanismen for beta1- og beta2-adrenoceptor-agonister i hjertemuskulatur?
Gs-koblet: Agonistbinding-->alfa-subunit udskifter GDP med GTP og dissocierer fra beta-gamma-komplekset-->Aktivering af adenylylcyklase-->Øget cAMP-syntese*-->Aktivering af proteinkinase A
I hjertemuskulatur medfører det: Fosforylering af (1) kalciumkanaler og (2) fosfolamban-->(1) åbning af kalciumkanal med øget kalciuminfluks tilfølge samt (2) bortfald af fosfolambans hæmning af SERCA, hvilket fører til øget kalciumoptag i SR-->Fordi mere kalcium akkumuleres vil mere kalcium kunne frigives under aktionspotentialet-->Øget inotropi
*I sinusknuden kan cAMP direkte aktivere særlige natriumkanaler (Ifunny), der er medvirkende til den diastoliske depolarisering af sinusknuden (pacemakerpotentialet).
117
Hvad er huskereglen for sammenhængen mellem adrenoceptorer og de G-proteiner, de er koblet til?
Q: Alfa1-adrenoceptorer er Gq-koblet
I: Alfa2-adrenoceptorer er Gi-koblet
S: Beta1-adrenoceptorer er Gs-koblet
S: Beta2-adrenoceptorer er også Gs-koblet
118
Hvor er beta1-adrenoceptorer hovedsageligt lokaliseret, og hvilken effekt har stimulering af disse?
1. I hjertet
2. Øget inotropi og kronotropi
http://pro.medicin.dk/Laegemiddelgrupper/Grupper/247050
119
Hvor er beta2-adrenoceptorer hovedsageligt lokaliseret, og hvilken effekt har stimulering af disse?
1. I arterioler og bronkioler
2. Dilatation
http://pro.medicin.dk/Laegemiddelgrupper/Grupper/247050
120
Hvor er alfa1-adrenoceptorer hovedsageligt lokaliseret, og hvilken effekt har stimulering af disse?
1. I arterioler
2. Konstriktion
http://pro.medicin.dk/Laegemiddelgrupper/Grupper/247050
121
Hvor er alfa2-adrenoceptorer hovedsageligt lokaliseret, og hvilken effekt har stimulering af disse?
1. På sympatiske postganglionære neuroner
2. Hæmmet noradrenalin-frisættelse (så effektorvævet ikke stimuleres med noradrenalin).
http://pro.medicin.dk/Laegemiddelgrupper/Grupper/247050
122
Beskriv virkningsmekanismen for warfarin.
Vitamin K-antagonist. Warfarin hæmmer enzymet VKORC1 (Vitamin K epOxide Reductase Complex subunit 1) og kan derfor hæmme dannelsen af reduceret K-vitamin og dermed forhindre gamma-karboxylering af koagulationsfaktorerne. Gamma-karboxyleringen tilføjer en karboxylsyre til koagulationsfaktorer, hvilket giver dem en negativ ladning. Den negative ladning kan interagere med frit calcium, der igen kan interagere med fosfatidylserin (et negativt fosfolipid) i den ydre membran af aktiverede trombocytter, hvorved koagulationsfaktorerne fastholdes i det skadesramte område.
Reduceret K-vitamin er cofaktor i reaktionenen, hvor gamma-glutamyl karboxylase gamma-karboxylerer koagulationsfaktor II, VII, IX og X. VKORC1 har til opgave at bringe K-vitamin tilbage til den reducerede form, så endnu flere koagulationsfaktorer kan blive gamma-karboxyleret.
123
Giv en oversigt over mulige interaktioner med warfarin.
Stoffer, der kan øge effekten af warfarin
- Lægemidler: amiodaron (antiarytmikum) og fluconazol (svampemiddel mod candida) fordi de hæmmer CYP2C9. Desuden antibiotika fordi de udraderer tarmfloraen, herunder vitamin-K producerende bakterier.
- Fødevarer: ikke nogen oplagte
Stoffer, der kan nedsætte effekten af warfarin:
- Lægemidler: rifampicin (antibiotikum mod mycobacterium tuberculosis) fordi det inducerer CYP2C9. Desuden kontraceptiva med østrogen (fx p-piller), fordi østrogen øger syntesen af koagulationsfaktorer*.
- Fødevarer: broccoli og kål fordi de indeholder meget K-vitamin
*Det er faktisk grunden til at p-piller øger risikoen for udvikling af tromber. I denne sammenhæng må det antages at østrogen øger hele produktionsapparatet til koagulationsfaktorer således, at VKORC1 også opreguleres.
124
Hvad er årsagen til de interindividuelle forskelle i dosisbehov for warfarin?
1. Mutationer i CYP2C9 bevirker langsommere metabolisering af warfarin, hvorfor dosisbehovet mindskes.
2. Mutationer i VKORC1 kan påvirke dannelsen af enzymet og enzymets følsomhed for warfarin, hvorfor dosisbehovet både kan øges og mindskes.
125
Hvornår indtræder warfarins antitrombotiske effekt?
Efter 3 døgn. Effekten indtræder gradvist i takt med at de funktionsdygtige koagulationsfaktorer erstattes med ikke-funktionsdygtige.
126
Redegør for clopidogrels og ticagrelors virkningsmekanisme.
Trombocytfunktionshæmmende middel: ADP-receptor-antagonister. Herved hæmmes eksponeringen af glykoprotein IIb-IIIa (GP IIb-IIIa) receptorerne og dermed også trombocytaggregationen (GP IIb-IIIa er fibrinogenreceptor, der binder trombocytterne sammen med fibrinogen imellem dem).
Clopidogrels hæmning er irreversibel, mens ticagrelors hæmning er reversibel. Det betyder at effekten af ticagrelor aftager hurtigere ved seponering end det vil være tilfældet for clopidogrel. Desuden indtræder effekten af clopidogrel langsommere end for ticagrelor, fordi clopidogrel er et prodrug og ticagrelor ikke er det.
127
Angiv behandlingsindikationer for clopidogrel og ticagrelor.
Forebyggelse af tromber/embolier hos patienter, der i forvejen har er kendt med bl.a. myokardieinfakt.
128
Redegør for dabigatrans virkningsmekanisme.
Reversibel, direkte trombin-hæmmer, som hindrer ændringen af fibrinogen til fibrin i koagulationskaskaden og dermed udviklingen af tromber.
129
Redegør for heparins virkningsmekanisme.
Koagulationshæmmende middel: heparin binder til antitrombin og øger antitrombins evne til at inaktivere en række koagulationsfaktorer. Den antikoagulerende effekt indtræder øjeblikkeligt. Det er pentasakkaridenheden, der muliggør binding til antitrombin, og længden af pentasakkaridenhedens tilhørende sukkermolekyle er bestemmende for, hvilke koagulationsfaktorer antitrombin er i stand til at inaktivere.
130
Nævn de vigtigste forskelle på ufraktioneret heparin og lavmolekylært heparin mht. farmakodynamik, farmakokinetik, anvendelse og bivirkninger.
Ufraktioneret såvel som lavmolekylært heparin kan anvendes til behandling og forebyggelse af tromber.
Det lavmolekylære heparin er førstevalg, fordi det er forbundet med en lavere risiko for trombocytopeni (HIT) og osteoporose. Fordi ufraktioneret heparin i gennemsnit er længere sukkermolekyler end lavmolekylært heparin, så vil ufraktioneret heparin kunne hæmme koagulationsfaktorerne bredere. Lav molekylært heparin har en større biotilgængelighed og længere halveringstid sammenlignet med ufraktioneret heparin.
131
Redegør for abciximabs virkningsmekanisme.
Trombocytfunktionshæmmende middel: glykoproteinhæmmer. Abciximab er F(ab)-fragmentet af et monoklonalt antistof rettet mod GP IIb-IIIa i trombocytmembranen. Når antistoffet bindes til glykoproteinet, blokeres det sidste og afgørende trin i trombocytaggregationsprocessen: sammenbinding af trombocytterne ved hjælp af fibrinogen.
132
Hvad er INR?
International Normalized Ratio. Er et forhold* mellem koagulationstiden (ProtrombinTid, PT) for patientens blod sammenlignet med koagulationstiden for referenceblod. Jo højere INR, desto længere tid er patientens blod om at koagulere.
*INR = PT(patient) / PT(reference)
133
Hvad er årsager til venøse tromber?
1. Forandring i blodgennemstrømningen (atrieflimren/-flagren)
2. Forandring i koagulationen (cancer, P-piller, graviditet)
Dvs., at betegnelsen "venøs" er knyttet til mekanismerne bag trombedannelsen. Atrieflimren kan fx give anledning til en lungeemboli. Embolien vil skulle behandles med koagulationshæmmende lægemidler selvom den udgår fra atrierne og sætter sig fast på arteriesiden.
134
Hvad er årsagen til arterielle tromber?
1. Endoteldysfunktion (aterosklerose, kirurgi)
135
Hvordan skal venøse tromber behandles?
Med koagulationshæmmende lægemidler.
136
Hvordan skal arterielle tromber behandles?
Med trombocytfunktionshæmmende lægemidler.
137
Hvor lang tid efter seponering af ASA eller clopidogrel går der før effekten af disse lægemidler er forsvundet?
Omtrent 7 dage, fordi det er levetiden for trombocytter. ASA og clopidogrel har det tilfælles, at de er irreversible trombocytfunktionshæmmende lægemidler.
138
Hvad går heparin bridging ud på?
Heparin bridging går ud på at dække patienten ind med antitrombotisk behandling fx ifm. operationer. Kirurgerne er ikke interesseret i at operere en patient med øget blødningstendens, så de vil gerne seponere patientens warfarinbehandling mindst 5 døgn før operationen. Det stiller imidlertid patienten i en situation, hvor vedkommende har øget risiko for udvikling af tromber. Det imødekommer vi ved at opstarte en behandling med heparin. Det smarte ved heparin er, at dets virkning indtræffer øjeblikkeligt og effekten forsvinder nogle timer efter seponering. Dvs. lige op til, under og 3 døgn efter operationen er patienten dækket ind af heparin. Under operationen opstartes warfarinbehandling, der opnår effekt efter de tre døgn.
Warfarin giver i øvrigt grimme børn (det er teratogent), så ifm. graviditet kan kvinderne skifte til heparinbehandling.
Hvis heparin er så fantastisk, hvorfor behandler vi så ikke bare hele tiden vores patienter med heparin? Heparin er store molekyler, der ikke kan optages i tarmen, hvorfor de skal injiceres subkutant. Warfarin kan administreres peroralt.
139
Hvornår aftager warfarins antitrombotiske effekt efter seponering?
Efter 5 døgn, idet de ikke-funktionsdygtige koagulationsfaktorer gradvist fjernes fra cirkulationen.
140
Giv en oversigt over koagulationshæmmende lægemidler og kom med eksempler.
1. Vitamin K-antagonister (warfarin)
2. Indirekte* koagulationsfaktor-hæmmere (ufraktioneret heparin, lavmolekylært heparin, pentasakkarid/fondaparinux)
3. Direkte** faktor IIa-hæmmere (dabigatran)
4. Direkte** faktor Xa-hæmmere (rivaroxaban, apixaban, edoxaban)
* "Indirekte" skal forstås som at den antikoagulerende effekt udøves med antitrombin som mellemled
* *"Direkte" skal forstå som at den antikoagulerende effekt udøves uden antitrombin som mellemled, men i stedet direkte interageren med koagulationsfaktoren.
141
Give en oversigt over trombocytfunktionshæmmende lægemidler og kom med eksempler.
1. COX-hæmmere (acetylsalicylsyre)
2. Fosfodiesterasehæmmere (dipyridamol)
3. ADP-receptor-antagonister (clopidogrel, ticagrelor)
4. Glykoprotein IIb/IIIa-receptor-antagonister (abciximab)
142
Angiv et fibrinolytikum, dets virkningsmekanisme samt indikation for dets anvendelse.
1. Vævsplasminogenaktivator (t-PA)
2. Aktivering af plasminogen til plasmin
3. AMI, store lungeembolier eller cerebrale embolier
