Lægemidler med virkning på immunsystemet Flashcards
Hvad er indikationen for behandling med glukokortikoider?
- Immunsuppression ifm. organtransplantation
- Autoimmune sygdomme (reumatoid artritis, Crohn/collitis ulcerosa m.fl.)
- Allergiske sygdomme (bl.a. forebyggende mod astma – modvirker inflammationen i luftvejene)
- Hudsygdomme (cremer)
- Binyrebarkinsufficiens (Addisons)
- Nedsat sekretion/virkning af CRH eller ACTH fra hhv. hypothalamus og hypofysen
Hvad er glukokortikoiders virkningsmekanisme?
- Hæmmer antigenpræsentation*
- Hæmmer syntesen af prostaglandiner og leukotriener**
- Hæmmer syntesen af proinflammatorisk cytokiner, herunder IL-1, IL-6 og TNF-alfa***
- Hæmmer COX**
*Ukendt mekanisme
**Binding til intracellulær receptor–>Translokation til cellerkernen–>Binding til responselement (selve DNA’et)–>Regulering af genekspressionen–>Øget lipokortin-syntese–>Øget hæmning af PLA2–>Nedsat frigivelse af arakidonsyre–>Nedsat dannelse af proinflammatoriske prostaglandiner og leukotriener.
***Ligand-receptor-komplekset vil påvirke NF-kappa-betas funktion (er en transkriptionsfaktor), hvilket fører til nedsat syntese af cytokiner, herunder de proinflammatoriske IL-1, IL-6 og TNF-alfa.
**Glukokortikoider hæmmer også cyklooxygenaserne, COX-1 og COX-2.
Bemærk at pkt. 2+3 har at gøre med ændrede genprodukter. Virkningen indtræder derfor først efter nogen tid (glukokortikoider kan fx ikke bruge ved akutte astmaanfald).
Hvilke kliniske effekter har glukokortikoider?
- Katabolisme (kortisol er jo et stresshormon, der frisætter energirige molekyler til blodbanen)
- Antiinflammation/immunsuppresion (reumatiske sygdomme, organtransplantation)
(2. Kvalmestillende)
Desuden er glukokortikoider antipyretiske og analgetiske i kraft af deres COX-hæmningen, men det hører slet ikke til deres primære virkninger.
Hvilke bivirkninger har glukokortikoider?
Oppefra og ned:
- Depression, eufori og psykose
- Grøn- og gråstær
- Hæshed, hvis glukokortikoidet inhaleres
- Hypertension (grundet mineralkortikoidvirkning)
- Ulcus ventrikuli
- Infektioner (pga. immundæmpning, fx oral candidiasis, hvis glukokortikoidet inhaleres, men der kan også være tale om en reaktivering af herpes eller tuberkulose)
Kulhydratnedbrydning:
- Hyperglykæmi/diabetes mellitus
Proteinnedbrydning:
- Forringet sårheling og strækmærker
- Osteoporose* (hos voksne)/hæmmet højdevækst (hos børn - sjælden)
Fedtnedbrydning:
- Hyperkolesterolæmi
- Omdistribuering af fedt til en mere central placering (abdominalt, i nakken (buffalo hump) og i ansigtet (moon face)).
*Cortisol-induceret osteoporose er en farligere osteoporose end den postmenupausale, fordi cortisol øger proteinnedbrydningen, herunder kollagen i knoglerne. Der er altså ikke bare tale om nedsat mineraltæthed, som vi ser ifm. postmenupausal osteoporose.
Inhalation (= lokal administration) af glukokortikoider giver typisk færre bivirkninger end systemisk administration, men principielt er bivirkningerne de samme uanset administrationsform.
Jo større dosis og behandlingsvarighed, desto større er risikoen for bivirkninger.
Hvad er indikationen for behandling med ciklosporin og takrolimus?
- Organtransplantation
Hvad er ciklosporins og takrolimus’ virkningsmekanisme?
T-celle-aktivationshæmmer.
Kobling til intracellulært bindingsprotein (hhv. cyklofillin A og FKBP12)–>Hæmning af calcineurin-fosfatasen–>NFAT defosforyleres ikke, hvilket forhindrer transport ind i nukleus–>NFAT kan ikke øge transkriptionen af gener kodende for cytokiner, herunder IL-2–>T-cellers mulighed for at proliferere og differentiere nedsættes.
Hvilke bivirkninger har ciklosporin og takrolimus?
- Nyrefunktionspåvirkning (fordi karrene i nyrerne trækker sig sammen) - VIGTIG!
- Leverpåvirkning
- Diabetes (især takrolimus)
- Tremor (især takrolimus)
- Paræstesier (især takrolimus)
Specielt for ciklosporin:
- Hirsutisme*
- Gingival hyperplasi (mere tandkød)
*Udvikling af mandlige karaktertræk hos kvinder (øget muskelmasse, klitorishypertrofi, dyb stemme, tab af hovedhår, vækst af hår i ansigtet og på brystet, øget libido/liderlighed).
Hvorfor kan diarré påvirke behandling med lægemidler (fx tacrolimus).
Ved øget tarmmotilitet når mere takrolimus længere distalt i tyndtarmen, hvor der er mindre CYP3A4 i tyndtarmsvæggen, og som følge heraf optages en større andel af præparatet systemisk (førstepassagemetabolismen i tarmen er mindre end normalt). Det kan medføre, at dosis af takrolimus skal nedsættes hos patienter med diarre.
Takrolimus’ biotilgængelighed er mere påvirkelig af tarmmotiliteten end ciklosporins, fordi førstnævnte administreres i mindre doser, fordi stoffet er mere potent (optagelsen skal kun ændres lidt for at effekten påvirkes meget).
Hvad er kontraindikation for behandling med ciklosporin og takrolimus?
Samtidig behandling med
- Ciclosporin/tacrolimus
- Andre nefrotoksiske lægemidler (fx aminoglykosider, der er et antibiotikum)
- Andre immunsuppresiva
For ciclosporins vedkommende giver samtidig behandling med statiner, fibrater og nikotinsyre øget risiko for myositis og rhapdomyolyse. Erythromycin påvirker desuden ciclosporins metabolisering (begge metaboliseres af CYP3A4).
Hvad er indikationen for behandling med azatioprin og mykofenolat?
- Organtransplantation
Hvad er azatioprins og mykofenolats virkningsmekanisme?
Begge stoffer er prodrugs, der skal omdannes til en aktiv metabolit–>Hæmning af purin-nysyntesen (= de novo)–>Reducere DNA-replikation–>Nedsat proliferation.
Lymfocytter kan ikke genanvende deres puriner (har ingen salvage pathway), så de bliver derfor hårdest ramt.
Hvilke bivirkninger har azatioprin og mykofenolat?
- Kvalme
- Knoglemarvsdepression, der kan føre til anæmi, leukopeni og trombocytopeni
- Infektioner
- Sår på hud og i tarm, fordi cellerne i disse væv også hyppigt deler sig.
Egentlig rammes alle delende celler, men de kan komme langt med deres salvage pathway. Når salvage pathway bliver utilstrækkelig, så kommer bivirkningerne såsom knoglemarvsdepression og deraf følgende infektioner.
Hvordan kan lægemidler med virkning på immunsystemet opdeles? Angiv stofeksempler til hver stofgruppe.
- Hæmning af antigenpræsentation (glukokortikoider)
- Hæmning af T-celle aktivering (ciklosporin og takrolimus)
- Hæmning af T og B celle proliferation (azatioprin, mykofenolat, metotrexat, cyklofosfamid)
- Hæmning af cytokinsyntese (glukokortikoider, ciklosporin og takrolimus)
- Hæmning af prostaglandinproduktion
- via hæmmet fosfolipase A (glukokortikoider)
- via hæmmet COX (glukokortikoider, NSAID)
Hvis du skal dæmpe immunforsvaret vil du så bruge ét eller flere præparater? Begrund dit valg.
Vi vil behandle med flere forskellige stoffer for at sikre mere generel immundæmpning samt undgå for store plasmakoncentrationer af hvert enkelt lægemiddel, fordi det er forbundet med øget risiko for bivirkninger.
Hvilke bivirkninger er der til langvarig immunsuppression?
Øget cancerrisiko
Øget risiko for opportunistiske infektioner.
Knoglemarvsdepression (anæmi, leukopeni, trombocytopeni)
Hvad er indikationen for behandling med interferon-α?
Interferon-α gives mod kronisk aktiv hepatitis B og C, visse leukæmier og lymfomer, malignt melanom.
Hvad er indikationen for behandling med interferon-β?
Interferon-β til reduktion af hyppighed og sværhedsgrads og relaps af dissemineret sklerose.
Hvad er indikationen for behandling med interferon-γ?
Interferon-γ mod kronisk granulomatøs sygdom
Hvilke bivirkninger har interferonbehandling?
- Influenzalign symptomer
2. Hududslæt
Hvad er indikationen for behandling med denosumab?
Osteoporose
Hvad er denosumabs virkningsmekanisme?
Osteoklasthæmmende middel.
Antistof mod RANKL. Nedsat stimulering af RANK-receptoren medfører hæmmet osteoklastnydannelse og aktivitet, hvorved knogleomsætningen mindskes, knoglemineraltætheden øges, og risikoen for fraktur reduceres.
Hvilke bivirkninger har denosumab, infliximab, adalimumab og etanercept?
- Abdominalsmerter
- Hududslæt
- Infektioner
