K7 Udvilking af T celler Flashcards
1) Beskrive de overordnede trin i T-cellers udvikling
CD34 uncomitted progenitor celle
Uncomitted dobbelt negativ thymocyt + Beta chain
Checkpoint for infakt foldning
Alfa/gamma/delta rearrangering og udvikling
Comitted gamma/delta T celle eller Comitted Alfa/beta T celle.
2) Forstå betydningen af T celle diversitet (repertoire) i forhold til hvordan det specifikke immunsystem fungerer
så:
forklar a/b TC
forklar d/y TC
FOrklar TC generel udvilding
Alfa/beta T-celler: Disse T-celler er specialiseret i at genkende peptidantigener præsenteret på overfladen af inficerede celler. Deres mangfoldighed sikrer en bred dækning af potentielle patogener.
.
Delta/gamma T-celler: Disse T-celler har en anden receptorstruktur og er ofte involveret i vævsspecifikke forsvar, især i slimhinder. Deres tilstedeværelse øger den samlede responsbrede og bidrager til at håndtere trusler på forskellige steder i kroppen.
-
T-celler kommer fra knoglemarvens stamceller og migrere for at modne i thymus.
Thymus-dependent lymfocytes (T-cells). De fleste er alfa/beta TC og færreste er gamma/delta TC.
I thymus udtrykker umodne t celler overfladeproteiner CD4/CD8 coreceptorer der adskiller de to cellelinjer af alfa/beta.
Thymocytter comitter til T-cell lineage før de rearrangere TCR gener. Progenitorcellen udtrykker CD34 der karakteriserer stamcelle. Når dne intereagere med thymic stroma induceres proliferation og differentation. En uge senere har celler mistet alle stamcelle-armøre og ekspressere CD2 (T cell adhæsionsmolekyle), CD5 oa. Begynder nu at rearrangere gener og kaldes dobbelt negative thymocytter DN thymocyt da de ikke udtrykker CD4/CD8.
Nævn to hovedregulatore af T-celle udvikling:
IL7 og NOTCH1.
IL7 sekreres af thymic stroma celle og binder til IL3 receptor på CD34 progenitorceller.
Anden Key-regulator er NOTCH1, der er thymocytreceptor intaeragere med trasnmemrbane proteinligander. I alle TC stadier skal NOTCH1 drive cellen til TC differentering.
NOTCH1 bindes med cofaktor og øger transkription af TC gener.
Der er to cellelinjer for TC. alfa-beta og delta-gamma.
T cellen er kan stadig nå at rearrangere alfa/beta og delta/gamma og i dobbelt negative thymocytter kompetere gamma/delta loci med Beta loci om at lave TCR.
a/b TC proliferer og udtrykker både CD4 og CD8 receptor og kaldes dobbelt positive thymocytter.
Kun 2% TC modnes og restens fagocyteres af makrofager i thymus cortex.
Genrearrangering i DN TC leder til enten deltagamma eller pre-TCR.
I beta chain er V/D/J. FØrste rearrangement joiner DJ og anden rearrangement joinder V til DJ.
gamma og delta kæder dannes og danner heterodimere i ER, hver heterodimer samlesmed et CD3 signaling complex og flyttes derfor til celleoverfladen.
delta/gamma har ingen selektion og ryger direkte i blodety, men er kun en minoritet. De fleste TC bliver ab.
Beta cheins testes for bindign til pTa en surrugat-alfa kæde. Binder den vil to af hepetodimere danne en superdimer. Hverr heterodimer af superdimeren samles emd CD3 og danner en pre-TCR.
TCRs signaler medieres af CD3 kompleks og Lck en cytoplasisk tyrosinkinase.
Rearrangering af alfa kæde sker kun i pre-T-cells efter RAG er inihberet ved korrekt stimuli fra surrugatkæden. Sikre igen ALLELLIC EXCLUSION ved at hæmme andre alleller så kun en homogen TCR dannes.
PreTCR proliferer til mange celler med samme beta chain og der ekspreseres CD4 og CD8 correceptors.
TCR alfa kæde gener er ligekom kamma/lambe gener og manger D segment. alfa-chain rearrangeing af muligt.
Stages i Tcelleudvikling markeres ved ændrign i genekspression.
RAG protiner er essentielle for genrearrangering og selektivt ekspresseres de to stadier hvor beta og alfa genrearrangeirng sker.
TdT inserter N nucleotides. pTalfa, surrogatkæden er også vigtig når rearrangering sker.
betydning af pTa
Beta cheins testes for bindign til pTa en surrugat-alfa kæde. Binder den vil to af hepetodimere danne en superdimer. Hverr heterodimer af superdimeren samles emd CD3 og danner en pre-TCR.
Beskrive Thymus opbygning og thymocyt transport gennem thymus
Dannes i knoglemarven men skubbes ilt thymus hvor de modnes. I starten i thymus er ingen TCR på overfladen. Denne udvikling svarer fuldstændig til B celler. Al udvikling af T celler sker i thymus og når de er umodne, kaldes de thymocytter. Det tager 3 uger at udvikle T cellens TCR bestående af alfa- og beta-kæden. T celler der modnes og er klar kaldes naive T celler, de cirkulerer rundt i blodbanen. De aktiveres i de sekundære lymfoide organer og ikke i thymus - de modnes kun i thymus.
Thymus er opdelt i lobuli, Thymus kommer ind fra knoglemarven i lobuli go rejser til cortex og ned igennem, mens de danner TCR. Først dannes beta kæden (tester om den virker) og derefter danner alfa kæden (tester om den binder til egne peptider). Thymu størrelse aftager med alderen - I tidlige teenageår dannes flest t-celler. Det betyder ikke at T celle antallet falder med alderen.
De T celler der er i kroppen proliferer konstant, så der er et ligeligt antal T celler i kroppen trods alder og at celler dør med tiden. Behandler man mod kræft kan man slå andre T celler ud og nedlægge knoglemarven - tilsætter T celler og eftersom de vil være en bestemt mængde, så kan man tilføje T celler der er reaktive mod kræftceller. Homeostatisk proliferation blandt T celler.
OBS: Nøgne mus har defekt i thymus udvikling (mennesker: DiGeorges syndrom).
5) Beskrive og forklare den positive selektion af T celler, incl. hvornår T celler bliver CD4 eller CD8 enkelt positive
TC som genkender selv-MHC undergår positiv selektion i thymus. TCR skal binde til MHC.
Genrearrangering giver ekstentisvt repetoir af TCR der kan bindes til mange MHC 1/2 isoformer.
Kun 2% af thymocytter har receptore der genkender MHC, via postiiv selektion prolifereres disse og andre dør af apoptose.
Positiv selektion sker i cortex af thymus og MHC1/2 ekspresseret i thymys er loadede med peptider fra normal degration af egne celler. Positiv selektions ker når alfabeta receptor på dobbeltpositiv tc kengender en selfpeptid på en selvmhv på en cortical epithelial celle.
Både MHC1 og 2 er præsenteret af epithelet og thymocytterne ekspressere både CD4 og CD8.
Epitelcellerne selektere dobbeltpositive tc. MHC restriction - positiv selektion i thymys. TC der ikke binder til epitelclelrne indenrfor 3-4 dage dør = psotiv selektion.
-
Positiv selektion determinere ekspresison af CD4 og CD8.
Positiv selektion ved MHC-I fører til CD8 T celler
Positiv selektion ved MHC-II fører til CD4 T celler
Kort positiv selektion
Hvis man har affinitet for MHC1 burges CD8 og CD4 inaktiveres så T cellen udvikles til CD8. Bindes T cellen omvendt til affinitet for MHC ll bruges CD4 og cellen bliver til en CD4 enkelt positiv celle.
Opsummering: I den positive selektion selekteres TCR for affinitet for MHC1 eller MHC2, hvilket stimulerer thymocytten til at specialisere til enten CD4 eller CD8. Mange T celler dør under udvikling.
Hvis den BÅDE kan binde til MHC1 og MHC2 er der igen tilfældighedsprincip - bindes T cellen til MHC2 først er det en CD4 celle, og der vil være tale om først til mølle princippet i celle specialisering.
6) Forklare betydningen af negativ selektion af T celler
- Negativ selektion:
Negativ selektion bliver primært lavet af dendrit celler fra knoglemarven – som også bruges ved den efterfølgende aktivering af T celler første gang.
Negativ selektion bruger thymus eptielceller der har MHC 1 og 2. Da man vil bygge tolerance for selvproteiner skal man bruge eks leverspecifikke protiener - for at udtrykke samtlige mulgie selfproteiner bruges AIRE transkriptionsfaktor som aflæser hele DNA i celler inkl det som ellers er hæmmet og kun aktiveret i nerve, nyre, hudceller.
Autoimmune sygdomme mangler transkriptionsfaktoren AIRE og kan ikke lave ordentlig negativ selektion.
.
TCR der binder for stærkt til selvpeptider og selfMHC er autoreaktive og kan skade væv.
.
Negativ selektion medieres ikke kun af thymocytter man også dendritceller og makrofager.
Når en autoreaktiv TCR bundes undergå thymocytten apoptose og fagocyteres af makrofagen.
.
Dendritceller præsentere selvantigener og bindes TCR til selvantigen undergår TC apoptose, men binder den mildt/ikke overlever den.
Beskriv negativ selektion af T celler
Negativ selektion - autoreaktive T celler skal fjernes. Alle selv-proteiner skal testes for affinitet til TCR. Er der kraftig affinitet for kroppens egne proteiner, vil funktionen ødelægges og de autoreaktive T celler skal undgås!
Thymus epitelcellen bruges da den har både MHC 1 og 2 og derfor også andre proteiner der kan klippe i stykker og præsenter på de to MHC receptorer. Man vil gerne have tolerance (ikke reagerer på kroppens egne proteiner). Det er svært da der er specifikke proteiner der kun er specifikke for; væv, hud, nerveceller etc. Så hvordan skal man blive tolerant for lever specifikt protein når der ikke er leverspecifikke proteiner i thymus?
Forklar positiv og negativ selektion af T cellen i thymus
NEGATIV selektion sker i thymus Thymus celle har AIRE transkriptionsfaktor og aflæser hele genom = proteinudtrykkelse for eks leverspecifikke proteiner. Nye, hud, nerve etc.
POSITIV selektion sker i thymus Positiv selektion er den process hvor dobbeltpsotive T-celler differntieres til enten CD4 elelr CD8 afhænigt af om de binder til epitheloide thymuscellers MHC1/2.
Forklare rollen af rollen af thymiske epitelceller, makrofager og dendritceller for T-celle udvikling.
Thymiske epitelceller:
Thymiske epitelceller udgør strukturen i thymus og spiller en central rolle i T-celle udviklingen. De er ansvarlige for at præsentere forskellige selv-antigener for de umodne T-celler, som er thymocyter.
Thymus udgør en unik mikromiljø for T-celle udvikling, og thymiske epitelceller er de vigtigste komponenter i dette miljø. De præsenterer selv-antigener for thymocyter for at træne dem til at genkende kroppens eget væv og adskille selv fra ikke-selv (potentielle trusler).
Makrofager:
Makrofager er en anden type immunceller, der findes i thymus. De spiller en rolle i fjernelsen af døde eller fejludviklede thymocyter, hvilket er en vigtig del af selektionsprocessen under T-celle udvikling.
Makrofager bidrager også til præsentationen af antigener for thymocyter, hvilket hjælper med at uddanne T-cellerne til at genkende selv-antigener.
Dendritceller:
Dendritceller er en anden type antigen-præsenterende celle, der findes i thymus. De spiller en væsentlig rolle i at præsentere antigen til thymocyter.
Dendritceller hjælper med at afgøre, om thymocyterne reagerer passende på selv-antigener, og de er også involveret i at regulere selektionsprocessen. Hvis en thymocyt genkender selv-antigener for aggressivt, kan dendritceller signalere for, at denne celle skal elimineres.
