K16 Autoimmunitet Flashcards
Autoimmunitet
Ca. 5% af befolkningen i industrialiserede lande har autoimmune sygdomme, flere kvinder end mænd. Skyldes antistoffer (auto-antistoffer) og inflammatoriske T celler (autoimmune T celler). Forekommer ofte ved brud på tolerance overfor eget væv, hvilket kan være organrelateret eller systemisk. Mekanismerne er de samme som ved respons mod patogener ved 1) antigen genkendelse og 2) effektorfunktioner.
Mekanismer der kan bidrage til immunologisk selftolerance:
- Negativ selektion af b celler i knoglemarven
- Ekspression af vævsspecifikke proteiner i thymus så de går ind i negativ selektion af T celler.
- Negativ selektion af t celler i thymus
- Udelukkelse af lymfocytter fra specifikke perifere væv; hjerne, øje, testis
- Induktion af anerge autoreaktive b og t celler som når perifer cirkulation
- Suppression af autoimmun respons via regulatoriske t celler
Infektion → inflammation, vævsdestruktion → eliminering af patogen → det inflammatoriske respons stopper og t celler dør eller bliver til memory celler. Oprydning med fjernelse af døde celler (makrofager).
Autoimmunitet er når det adaptive immunrespons rettes mod kroppens eget væv
Autoimmunitet er når det adaptive immunrespons rettes mod kroppens eget væv → immunsystemet prøver at fjerne target antigen fra kroppen, hvilket enten medfører 1) død eller 2) kronisk inflammation og autoimmun sygdom.
Eksempel: Erythrocytter binder antierythrocyt-antigener hvilket både medfører:
FcR-ekspresserende celler i milten og inducerer fagocytose og RBC ødelæggelse.
Komplementfiksering og CR1 ekspresserende celler i milten hvilket også leder til RBC fagocytose og destruktion
Komplementaktivering og intravaskulær hæmolyse = RBC lyse og destruktion.
Autoimmun sygdom type 2
Antistoffer mod celleoverflade el. matrix antigener (TYPE 2).
Autoimmune sygdomme der korrespondere til type 2 hypersensitivgtetsreaktion skyldes antistoffer der binder til celleoverflade-komponenter el. ECM. Pemphibus (blister i hud) skuldes keratinocytter der binder tæt sammen til andre celler via desmosomer og desmogleiner - IgG targeter desmogleiner go ødelægger cellernes mulgihed for at hinde korrekt = nedsat hudbarriere.
1) Hæmolytisk anæmi: RH antigener, I antigener = RBC destruktion
2) Thrombocytopenia purpura = Platelet integrin= Abnormal bleeding
3) Pemphigus = Desmogleins = Blistering
Autoimmun sygdom type 3
Immunkompleks sygdomme (TYPE 3).
Autoimmune sygdomme tilsvarende type 3 hypersensitivitetsreaktion skyldes antigen komplekser der lagres i blodkar. Eks. Blandet cryoglobulinemi skyldes kompekser af autoantigener og IgM der lagres i væv hvor temepraturen er lavere end blodet hvilekt foråsager blædning fra små blodkar og giver blå mærker (purpura).
1. Bakteriel endokarditis
=Bakteirelle antigen
=Glomerulonephritis
2. Blandet cyroglobulinemia
=HVC antigen
=Systemtisk vaskulitis
3. Systemisk lupus erythrmatosus
=DNA, RNA, Nucleoproteins
=Glomerulonephritis, artheritis
Autoimmun sygdom type 4
T cell medieret sygdomme (TYPE 4).
Autoimmunitet forårsager af effektor-T celler som Type 1 diabetes, rheumatoid arthritis og sclerose. Type 1 diabetes arises from an autoimmune T-cell response that gradually kills off the pancreatic β cells, the only natural source of insulin.
- Type 1 diabetedes
=Pancreatisk beta-cell antigen
Hvis man er heterozygot for to gener der begge øde rmodtagleighed for type 1 diabetes; DR3 og DR4. Største modtagelighed er heterodimeren - ses kun i heterozygote.
=Beta-cell ødelæggelse - Rheumatoid arthritis
=Synovial joint antigen
Særligt denne er den hyppigske af de reumatiske sygdomme. Rammer ofter kvinder end mænd. B celler danner antistoffer IgM, IgG, IgA mod Fc (reumatoid faktor RF). 80% af patienterner er RF positive.
=JOint erosion - Multiple sclerosis
=Myelin basic protein, proteolipid protein
=Brain degeneration
Komme med eksempler på sygdomme inden for de forskelligetyper
A. Organspecifikke sygdomme (enkelt celletype):
1) Endokrine kirtler:
Thyroidea (Graves thyroiditis og Hishimoto’s thyroiditis)
Pancreas
2) Nervesystemet
MS (T-celle medieret)
Myastenia gravis (antistoffer mod acetylcholin receptor)
B. Systemiske sygdomme:
1) Cellekomponenter (alle celler)
SLE (IgG mod celleoverflade,cytoplasma, cellekerne)
Reumatoid artritis (autoantistoffer mod Fc)
SLE: autoantistoffer mod cellekomponenter → Inflammation og celle og vævsødelæggelse → Opløselige antigener fra celler → Immunkomplekser med IgG autoantistoffer → Immunkomplekser i væv (nyre, blodkar, led) → inflammation og destruktion.
Gøre rede for det arvelige element i autoimmunitet, herunder MHC polymorfi
MHC-polymorfien sikrer, at immunsystemet kan skelne mellem selvproteiner og fremmede antigener. Variationen i MHC-generne tillader en bredere repertoire af antigener, der kan præsenteres, hvilket er vigtigt for at undgå angreb mod kroppens eget væv (autoimmunitet).
Autoimmunitet refererer til kroppens immunsystem, der angriber sine egne celler og væv. Et vigtigt element i autoimmunitet er det arvelige aspekt, især MHC (major histocompatibility complex) polymorfi. Autoimmunitet observeres ofte hos personer, der mangler AIRE (autoimmune regulator) transkriptionsfaktoren, som inducerer sletning af thymocytter, der genkender peptider af selvproteiner.
De fleste autoimmune reaktioner og sygdomme udløses af autoreaktive Th17 CD4 T-celler, især når Th1- og Th2-responser fejler i at bekæmpe infektioner eller ødelægge patogener. AIRE er ansvarlig for ekspresionen af vævsspecifikke proteiner i thymus. Et defekt CTLA4-gen, der fører til mindre frit CTLA4, øger risikoen for Graves’ sygdom, Hashimoto’s sygdom og type 1 diabetes.
Den genetiske baggrund for autoimmune sygdomme inkluderer ofte familieophobning af sådanne sygdomme, og visse gener som AIRE, CTLA4 og FOXP3 er involverede. HLA (human leukocyte antigen) er den vigtigste genetiske faktor, idet mere end 50% af den genetiske prædisposition til autoimmun sygdom er knyttet til det.
Generelt har kvinder større adaptive immunrespons end mænd, hvilket kan forklare, hvorfor autoimmune reaktioner ofte ses kraftigere hos kvinder. Polymorfe HLA klasse 1 og klasse 2 molekyler er til stede for at præsentere antigener for CD8- og CD4-T-celler.
Autoimmun sygdomsrisici
Autoimmun sygdomsrisici kan være forbundet med antistoffer dannet af B-celler, der har ændret deres isotype og gennemgået affinitetsmodning i de germinale centre med hjælp/aktivering fra antigenspecifikke CD4 T (follikulære hjælper) celler. Ved vævsinflammation udtrykker celler MHC klasse 1 og 2, hvilket øger antallet af forskellige peptidantigener repræsenteret af celler. Dette kan føre til interaktion med T-cellekloner, der normalt ikke er følsomme over for lave niveauer af antigenpræsentation.
HLA-genernes komplekse forhold til sygdomsmodtagelighed kompliceres af, at visse alleler af polymorfe gener kombineres i HLA-haplotyper med højere frekvens end forventet, kendt som “linkage disequilibrium.” Nogle HLA-haplotyper er unikt associeret med flere autoimmune sygdomme som type 1 diabetes, SLE (systemisk lupus erythematosus), myasthenia gravis og hepatitis.
Betydning af Treg celler for opretholdelse af tolerance
T(reg): hæmning af andre T celler: Hæmning via cytokiner som TGF beta, IL10. Overfladereceptore som CTLA4. Supression af autoreactive T cells via T(reg) cell behæver begge T celler til at engage samme antigenpreæsenrede celle.
T(reg) celler supress andre effector T celler.
IKKE GENETISKE FAKTORER: som påvirker forekomst og forløb af autoimmune sygdomme:
Ikke infektiøse faktoere som rygning kan give: 1) Goodpastures syndrom og affektion af lunger samt 2) Reumatoid arthritis.
Traumer i øjet, sempatetisk ofthalmi
Infektiøse agens som febris reumatica (s. pyrogenes).
Autoreaktive T og B celler fjernes inden de når ud i cirkulationen. Hvis de når ud resultere det i: Anerge celler, fyssik fjernet fra det væv de reagerer mod, suprimeres af T.reg.
Aktivering af naive t celler krøve co stimuerlign (ved infektion). Autoreaktiove B celler kræver T celle hjælp for at aktiveres.
Alder
Thymus evne til at producere nye naive T-celler falder med stigende alder
* T-celle populationen er dynamisk; ca. 1% af T- cellerne fornyes hver dag
* Med alderen ændres nogle af T-cellerne:
– Mindre tilbøjlige til apoptose
– Mangler CD28
– Udtrykker NK-celle lignende receptorer (KIR)
Autoimmune sygdomme skyldes et brud på t celle tolerance (dette gælder også for antistof betingede autoimmune sygdomme): Infektion => bryder T-celle tolerans og aktiverer autoreaktive T-celler.
.
Beskriv forskel på patogen og nonpatogen specifik autoimmunitet:
Non-patogen specifik
Cirkulerende autoreaktive T-celler (inaktive pga Treg):
Infektion => inflammation => cytokiner => aktivering
Patogen specifik
T-celle krydsreaktion (patogen krydsreagerer med selv-antigen)
Naive T-celler responderer ikke på selv-antigenet men aktiverede T- celler kan reagere dog med lavere affinitet af bindingen
Aktiverede T-celler kan komme ind i alle væv, modsat naive T-celler
Betydning af infektion og hygiejne for udvikling af autoimmunitet
Autoimmunitet og hygiejne hypotesen
Autoimmune sygdomme er i stigning i de industrialiserede lande(ses også for allergi)
Øget hygiejne, færre infektioner blandt børn => nedsat evne til at balancere inflammatoriske T-celler, non-inflammatoriske T- celler og regulatoriske T-celler dvs bekæmpe infektion samtidig med at T-celle tolerancen bibeholdes
Færre (ingen) helminth-ormeinfektioner?
