K17 Cancer Flashcards
Nogle infektioner kan føre til kræftudvikling, hvilke?
Nogle infektioner kan føre til kræftudvikling. Udviklingen af kræft sker via mutationer som kan triggers af UV stråler (solarier eller atomkraftværker), udefra virkende mekanismer, der påvirker mutationsraten. Mange virus hænger sammen med kraftig opblomstring af cancer efter infektion;
1) HPV: HPV hæmmer udtryk af tumor-supresserne P53 og Rb. Papillomavirus findes globalt. HPV vil gerne infiltrere DNA’et og så laver den DNA skade da tumorsuppressorer ødelægger DNA’et er den interesseret i at vokse sig stor og mutationer mod p53 og Rb er effektivt for virus.
Onkogener og tumorsupressor gener
Kræftceller opstår som følge af flere mutationer i kræftcellens DNA. Min. 5 mutationer og langvarig process at blive til en cancercelle. Onkogener er egne proteiner der er blevet muteret så cellen kan dele sig hele tiden, eks en transkriptionsfaktor.
Onkogener: øges (aktiveret mutation), involveret i cellevækst eks. Myc.
Tumor suppressor gener: nedsættes (inaktiveret) kontrollere cellevækst og DNA eks, P53.
Telomerase-gen i stamceller gør, at de kan dele sig konstant uden at telomeren forkortes.
TAM og TAF
Mekanismen bag udvikling af specifik for forskelligt væv. Tumorer er meget forskellige og fremviser forskelligt protein - nogle gange ngenkendes de af CD8 og slås ned og andre gange overlever de. Det skyldes ekstra-mekanismer som forelæsningen her handler om :))
Tumorassocieret fibroblaster og tumor associeret makrofager TAM og TAF. Dem der sidder omkring tumorerne skaber et miljø så tumorcellerne ikke opvirkes af immunceller, da de holder sig væk. Der findes reaktive T-celler mod tumorceller, men de beskyttes via TAF.
Der er to tumor-typer, enten findes der:
1) Inflammatorisk tumor - inflammatoriske celler direkte omkring tumorcellen. Disse kan man regulerer og styrke for at øge forsvar mod tumorcellerne. Melanomer er tpyisk nemme at behandle oga god infiltration af immunceller.
2) Begrænset/fraværende (ørken) tilstand. Disse har ingen infiltrerede leukocytter af nogen art i tumoren, og dem kan vi ikke behandle. TAM og TAP har overfladeproteiner påvirket af tumoren selv til at virke frastødende og lave regulatoriske T celler eller decideret holde immunceller ude (immun privilegeret sted). Selvom man behandler og aktivere immunceller kan man ikke behandle. Eks. cancer kræft i pancreas eller i hjernen.Ofte dannes ECM og en kollagenkappe - tæt så NK celler og T celler kommer igennem men de gør det ikke pga aktive signaler fra TAF og TAM da de kan hæmme immunreaktion mod sig selv.
Generelt for alle tumortyper:
Forbliver tumor længe, bliver T celle exhausted eller trækker sig tilbage. Når cellen muterere T-celler til T(reg) celler som stopper drab af tumor go T reg celler ligger omkring tumoren og beskytter den som kroppens egne celler og andre immunceller holder sig væk pga T-reg. Man har altså immuncelelr der kan reager på cancer, de har bare lært ikke at gøre det. Men kan man reaktivere Treg celler kan man initiere kræftrespons.
🌿Forklare hvad der forstås ved: Tumor antigen and Tumor-associeret antigen (TAA)
Tumor specifikt antigen: Nyt muteret protein
Kræftceller genkendes af immunforsvaret. Mutation af proteiner leder til: vækst, hæmmer apoptose, metastase.
Tumor specifikt antigen er altid et af tumorens egne muterede proteiner og præsenteres det lille protein på MHC t1 til CD8 reagerer T-cellen. Men får T cellen at vide at de ikke skal reagere på TA lader den være.
Forskellige cancerformer har ofte de samme molekyler der muteres. Normalt er der dog mange tumor-onkogener og trods ens tumorer kan mutationerne være forskellige.
Tumor associeret antigen: Ingen ændring af protein, men ændret udtryk - Reaktivering af embryonale antigener - Antigen fra immunpriviligeret område. Når man er stamcelle er der specifikek proteiner. Forlader stamcellen knoglemarven dræbes den af immunforsvaret. Stamcelle signaleringsveje genberuges ofte af tumroceller der bruger reaktiveirng af embryonale antigener. Immunfoirsvaret reagerer ofte ikek så kraftigt på og har man en lille mængde reagerer den næsten ikke. Er man dog cancer celle har amn proteinerne i store mængder og immunforsvaret reagerer på molekylerne pga ændret udtryksniveau.
De kalde ofte stamcelleantigener el. ct-antigener. Eksempler på tumor associerede antigener:
Tasmanske djævle får ofte facial tumors:
Cancerceller smitter normalt ikke, men det gør dem her fordi artsvariationen og genomet er meget ens og de har alle samme MHC molekyler og facial tumors når de tygger i hinanden spredes fra den ene til den anden.
Hvis det sker i andre dyr, er der forskellige MHC molekyler og det ses som et transplantat og fjernes.
🟢BEKÆMPE - Forklare hvorledes immunforsvaret kan bekæmpe cancer
Aktivering af dendritiske celler er afgørende for at stimulere naive T-celler og undgå tolerance. APC aktivering kan ske på to måder:
1) Ved tilstedeværelse af fremmede stoffer, som ved en infektion, aktiveres dendritcellerne af inflammatoriske cytokiner som TNF-a og INF-b (fra NK-celler og makrofager) samt via Toll-like receptorer, der genkender specifikke molekyler fra bakterier eller vira. TLR4 reagerer på LPS fra gramnegative bakterier, hvor TLR9 reagerer på bakteirelt DNA (umethyleret GC).
2) På den anden side kan dendritceller også aktiveres uden tilstedeværelse af fremmede stoffer, f.eks. ved stress forårsaget af tumorer eller kroniske virusinfektioner. Dette kan ske gennem forskellige mekanismer som NKG2D-ligander, overfladeudtryk af visse proteiner som Hsp70/90 og Calreticulin, samt frigivelse af HMGB1 (stress inducerende aktivering af immunforsvar) som spiller en vigtig rolle i immunresponset mod kræft.
Aktivering af dendritceller er vigtig i tumorbekæmpelse da de præsenterer patogener for naive T celler, som kan igangsætte specifikt immunrespons mod tumorcellerne. Aktiverede T celler kan angribe tumorcellerne og mobiliserer andre immunceller.
🔴UNDGÅ - Beskrive forskellige måder hvorved cancer kan undgå immungenkendelse og ødelæggelse
Tumorceller er typisk celler af kroppens ‘selv’ og immunsystemet genkender tumoren på: 1) stress protein, NKG2D ved ændring af DNA, 2) stamcelle proteiner der normalt ikke ses i alm diff celler (da det øger proliferation markant).
To vigtige mekanismer:
1) Tumorinduceredet supression af antitumor T-cell-immune respons _______________________
Trods tumor-antigener kan tumorceller beskytte sig mod immunforsvaret; typisk skyldes det at T-celler som er sensitive for tumor-antigener gøres tolerante. Denne mekanisme hedder: Tumorinduceret suppression af antitumor T-cell-immune respons. T-reg-cellerne nudger TAM (makrofager) og TAF (fibroblaster) til at udskille antiinflammatoriske cytokiner, der dirigerer immunceller væk fra tumoren (cold tumor / ørken tumor).
T-celler lærer under negativ selektion ikke at reagerer på selv-proteiner, men nogle T celler kommer alligevel udenom selektionen. T-cellen kræver co-stimuli første gang den stimuleres. Både med TCR og gennem CD28.
Patogener giver faresignal til APC der udtrykker B7, som kan bindes til CD28 og co-stimulerer.
Selv proteiner præsenteres på MHC molekyler, men hvis cellen ikke er stresset dannes ikke B7 og der dannes intet CO stimuli hvilket resulterer i; anergisk celle, apoptose, T-reg-celle som fortæller lignende T-celler om at være tolerante mod proteinet.
2) Inhiberer / Undgå faresignalering via NKG2D_______________________
Det øjeblik tumorcellen fremvises med faresignal i cellen ødelægges tumorcellen. Cellers faresignaler styres af LPS, mannose, patogen associerede molekyler, flageller oa.
Cancer er dog typisk kroppen selv og der er intet fremmed patogen associeret molekyle. Til gengæld påvirker tumorceller typisk DNA-ændringer, tilsvarende DNA skade og cellens endogene immunforsvar reagerer på DNA ændringer ved at udtrykke NKG2D ligand molekyler. NKG2D findes ikke på raske celler, men stimulerer T-celler/NK/CD8/ILC om at inducerer apoptose, eks. pga skadelige mutationer.
Tumorceller danner MIC der binder til NK- og Gamma/delta celler. NKG2D ligander er typisk de proteiner der påvirkes af tumorcellen, som blokerer udtrykkelsen og derved alarmering af immunceller.
Særligt melanomer og brystcancer danner matrix proteaser som klipper i NKG2D overfladen så de frigives til ECM. Fritopløselige vil de stadig bindes til lymfocytter, men hvis lymfocytter stimuleres for meget nedregulerer de NKG2D receptorer så følsomheden for stressede celler formindskes = sværerer at detektere tumorceller.
Når APC har fået rigtigt stimuli el. bundet til NKG2D udtrykker de B7. T-cellen binder både til MHC og B7 via TCR og CD28 og aktiveres. For at sikre at en immunreaktion går i sig selv i takt med at patogener dræbes, udtrykker T-celler efter noget tid CTLA4 som binder til B7 og sender et negativt signal til T-cellen, så blodets aktiverede T-celle niveauer falder.
Problemet er hvis cancerceller netop stimulerer T-celle udtrykkelse af CTLA4 så T-cellen bliver en tolerant T-reg celle som fortæller andre immunceller om ikke at reagerer på tumoren.
CTLA4 binder bedre til B7 end CD28 - CTLA4 binder bedre og er der CTLA4 får man et negativt og ikke positivt signal.
🔵TERAPI - Beskrive forskellige terapeutiske tiltag der kan lede føre til øget immun genkendelse og drab af cancerceller
Behandling:
* ADCC: terapeutiske monoklonale antistoffer binder til FCreceptor på APC = B7 = T celle aktiveres
* CTLA4 = udtrykkes mere!
* PD1 værtsspeciifik blokerende antistof = ingen T-reg tumor!
* CAR kimæriske antigenreceptore rettet mod tumroer = kraftigt stimuli af T- og NK celler
Man kan hjælpe immunforsvaret til at reagerer på kræft:
1) ADCC (antibody-dependent cell cytotoxicity).
Terapeutiske monoklonale antistoffer binder til Fc-y-RIII (CD16). IgG antistoffer binder til Fc-y, IgE binder til Fc-e, IgA binder til Fc-a. Når APC har fået rigtigt stimuli el. bundet til NKG2D udtrykker de B7. T-cellen binder både til MHC og B7 via TCR og CD28 og aktiveres. For at sikre at en immunreaktion går i sig selv i takt med at patogener dræbes, udtrykker T-celler efter noget tid CTLA4 som binder til B7 og sender et negativt signal til T-cellen, så blodets aktiverede T-celle niveauer falder.
Problemet er hvis cancerceller netop stimulerer T-celle udtrykkelse af CTLA4 så T-cellen bliver en tolerant T-reg celle som fortæller andre immunceller om ikke at reagerer på tumoren.
CTLA4 binder bedre til B7 end CD28 - CTLA4 binder bedre og er der CTLA4 får man et negativt og ikke positivt signal.
Man kan derfor heldigvis give et blokerende antistof mod CTLA4 så den kun KAN aktivere T-celler og tvinge immunrespons i gang.
Dette virker kun godt i tumorer der er HOTTE og ikke ørken, men infiltrering af T celler. Næsten alle melanomer har en hot-model med infiltrering. Godt mod leukæmi også der rejser i lymfe og cirkulation og tit er i kontakt med T-celler.
2) Antistofblokering af checkpoint inhibitors
Antistof blokering af ”checkpoint inhibitors” (CTLA4 and PD1) Reaktiverere T-celle tumor reaktivitet.
PD1 er på T-celler og er det mest virkende molekyler. Om man blokerer PD1 eller PD1 lidang kan man ikke lave treg og i stedet angribe tumoren. Skulle det ikke virke er det fordi der er tale om en cold-tumor, så T-celler, trods de er aktiveret, kan ikke nå tumorcellerne. Ændrer T-celle fra regulatoriske til inflammatoriske.
Tumorbehandling med egne T celler kan kun ske hos hunde - da man har lavet antistof der kan blokerer PD1. Der er tale om et værtsspecifik antistof til hver deres eget PD1 molekyle. Man skal lave arts specifikke antistoffer.
Først hakkes tumoren og tilsættes T-celler. Proliferation stimuleres med IL2, der expandere T-celler i milliard størrelse og kan re.infuse de inflammatoriske celler til værten - cellerne skal have costimuli under aktivering og de bliver inflammatoriske og virker direkte på tumoren. Virker kun hvis det er en hot-tumor.
Man fjerner alle immunceller i blodet ved helkropsbestråling (el. stoffer) og fjerne nyproduktion fra knoglemarven = ingen t og b celler og så sprøjte rman reaktive T celler tilbageder reagerer på tumorcellen. T celler ved hvor mange T-celler der er i kroppen og opreholde niveau konstant - sprøjter man reaktive få t celler proliferere de helt vildt indtil der ikke er andet i personen. effektivt men 20% dør af behanlding desværre.
3) CAR (Chimeric antigen receptor) T celle terapi.
CAR (Chimeric antigen receptor) T celle terapi:CAR hvis man fjerner alle MHC 1 go 2 så man ikke reagerer på cllen. den kusntige celler har kun tumor-rettet receptor med intracellulæ del f noget der virker kratigt stimuerlerne depå T og NK celler så de dræber tumorcellen. CAR T celler kan man give til folk - kræver stadig hot.tumor.
