K6 Udvikling af B lymfocytter Flashcards
Beskriv kort B celle dannelse
danne tung kæde, dernæst receptor der fugner emed surrogatkæde, derefter dannes let kæde, check om let kæde fungere, check om b celle med let og tung kæde kan reagerer på noget i knoglemarv og sidst udsendelse til blodbanen. reagerer den kan den rearangere sin lette kæde, kan den ikke undergår den apoptose, Kommer den ud og reagere bliver den enten anerg eller begår apoptose.
Beskriv de 6 faser i b celle udvikling herunder hvorhenne de første 2 og sidste 4 sker henne i kroppen
6 faser i B celle udvikling. 1-2 i kjnoglemarv. 3-6 i cirkulation/sekundært lymfoidt væv
1) Repetoire assembly: generation af diverse ekspresserede B celle receptire i knoglemarven.
2) Negativ selektion: Alteration, eleiatino or inactivation of b cell receptors that bind to komponents of human body
3) - 3. Positiv selektion, B-celler konkurrerer om pladsen i folliklerne i sekundært lymfevæv.
4) vandring ud af lymfeknuder: recirculation of mature b cells mellem lymfe, blod og og sekundært lymfoidt væv
5) Findinf infection: actinering og kloning af b celler via patogenudvidkelde antigener i sekundært lymfoidt væv
6) Attacting infeciton: differentiation to antibody secreting plasmacells and memory b cells in secondary lymfoidt tissue.
Formålet med B-celler er at producere antistoffer så kvaliteten af gen-rearrangement og receptor måles ved to check-points: Receptoren skal fungere (tung/let kæde; sidde på overfladen). Den må ikke binde til ”selv”.
B celler danner ..
B-celler kan producere antistoffer mod alle slags kemiske strukturer d.v.s. alle slags patogener et individ kan komme ud for. Der er ikke plads/råd til at have alle disse celler ”på lager” => immunsystemet kan expandere/kontrahere kloner afhængig af hvad der er brug for. Knoglemarven producerer >60x109 B-celler per dag. Både sukker, protein og blandingsmolekyler genkendes. Repetoir der kan genkende alle patogener. Der kommer konstant nye b celler og nye antistoffer.
____ udvikles fra pluripotente hæmatopoetiske stamceller i kngolemarven
Pro-B-celler udvikles fra pluripotente hæmatopoetiske stamceller i knoglemarven til B go T celler. Sidst sker der rearrangering af den tunge kæde og B cellen modnes.
Fra stamceller til umodne B celler der forlader knoglemarven - B celler der udtrykker u-chain er en pre-B-Celle. d
Hvordan dannes funktionsdygtige lette kæder under B-celle modningen, og hvad er andelen af pre-B-celler, der opnår vellykket omarrangering af deres lette kæder?
En stor pre-B-celle gennemgår celledeling og producerer 100 små pre-B-celler med identiske μ (tunge) kæder.
RAG-generne reaktiveres i de små pre-B-celler, hvilket fører til forsøg på at omdanne de lette kædegener. Der er 4 lette kædegenlokus, og flere forsøg foretages ved hvert locus.
Cirka 85% af de små pre-B-celler opnår en vellykket omarrangering af deres lette kæder, hvilket resulterer i funktionsdygtige lette kæder.
Disse funktionsdygtige lette kæder kan enten være κ- eller λ-typer, og de omdannes uafhængigt af hinanden i de 100 små pre-B-celler.
Efter denne proces, 85 af de små pre-B-celler har succes og går videre i B-celle modningen.
Beskriv i korte træk checkpoints af B cellerne
Tidlig Pro-B-celle differentieres i retning af B celle linjen.
Tung kæde gen-rearrangering danner tungkæde diversitet i pro-b-celle populationen.
Første checkpoint: selects for funktionelle tunge kæder
Let kæde gen-rearrangering: danner let kæde gen diversitet i pre-b-celle populationen.
.
Andet checkpoiny: selekterer for funktionelle lette kæder. Celler unden funktionel B celle receptor undergår apoptpse.
Umoden B celle: danner funktionel IgM.
Funktionelt let kæde gen => dannelse af lette kæder
* Sammen med μ-kæde=IgM i endoplasmatisk reticulum
* Kombineres med Igα og Igβ=> B-celle reeceptor som føres til overfladen=> signal til at stoppe rearrangement af let kæde=> immatur B-celle
Genexpression gennem B-cellemodningen. Kun en gruppe gener udtrykkes ad to omgange: RAG1/2 Pax-5 ”åbner” immun- globulin locus og til- lader transkription Binder også til regulatorer af λ5, VpreB, CD19
Beskriv hvad der sker efter første og andet checkpoint i B celle modning og hvornår cellerne kan forlade knoglemarven og fortsætte til blodcirkulation og thymus
Efter første og andet checkpoint er der dannet umodne B celler med funktionelle IgM.
I knoglemarven undersøges de udmodne b celler for reaktioner til selv-antigener.
1) ingen reatkion på selvantigener via IgM => Umoden B celler flyttes til blodcirkulatioenn og udtrykker IgD og IgM.
2) reaktion på selvantigener: umoden B celle tilbageholdes i knoglemarven mens rearrangeirng af light chain genes kan ske. Den ufunktionelle let kæde klippes på og iGm på overfladen reduceres. RAG udtrykkes stadig.
Rearrangerin fortsætter i den lette kæde til cellen ikke reagerer nok på selvantigener og kan smides ud i blodbanen.
Hvis den nye receptor er selvreaktiv fortsætter letkæde genrearrangering. Kan letkæden ikke stoppes i at være selvreatktiv undergår den umodne b celle til sidst apoptose.
HVis den nye receptor ikke er selvreaktiv forlader b cellen knoglemarven.
Beskriv rollen af kemokiner og hvordan modningsprocessen af B celler foregår i lymfeknuder og kar.
Nævn hvilken type celler der er vigtige for at trækek b celler i lymfeknuder
Beskriv rollen af kemokiner i den positive selektion samt hvor den foregår henne:
CCL21: tiltrækker naive B celle til HEV.
CCL21+19 tiltrækker B celle i lymfeknude
CXCL13 tiltrækker B celle til primære follikler.
Interaktion ml cytokin og B-celle driver modningsprocess = mere IgD og mindre IgM. Stromaceller i lymfeknuden danner kemokin CCL21 der bindes til B-celerecepto CCR7.
FDC folliculæe dendritceller danner kemokin CXCL13 der giver overlevelsessignal til B celle.
Positiv selektion
B-celler som overlever negativ selektion, skal videre tilvælges med positiv selektion for at blive modne. De
passerer igennem nogle særlige venuler i lymfeknuden kaldes HEV (high endothelial venule), hvorigennem
der secerneres CCL21 af stromaceller og follikulære dendritiske celler. CCL21 er et kemokin der binder sig til
B-cellernes CCR7-receptor, og får dem til at ”mase” sig igennem karret ligesom neutrofile under
inflammation. Så kommer de i B-celle området, lige under kapslen på lymfeknuden. Her secernerer de
follikulære dendritiske celler CXCL13, hvilket også er et kemokin, der får B-cellerne til at vandre ind i
folliklerne. B-cellerne sætter sig på follikulære dendritiske celler, som har nogle lange ”arme” som Bcellerne binder sig til. Det er både mature og immature B-celler, der cirkulerer igennem sekundære
lymfoide væv på denne måde. Dvs. at de immature B-celler konkurrerer med de mature B-celler om
pladsen. Immature B-celler kan stimuleres af de follikulære dendritiske celler til at blive mature. De mature
(naive) B-celler fortsætter cirkulationen indtil de møder deres antigen, eller dør efter ca. 100 dage.
Immature B-celler som ikke kommer ind i de lymfoide follikler, dør efter ikke så lang tid. Denne
tilvalgsproces kaldes positiv selektion
Hvad er processen, hvor modne naive B-celler aktiveres af antigen-specifikke T-hjælperceller, og hvordan fører dette til dannelse af plasmaceller og hvilehukommelsesceller i germinale centre?
Modne neive B celler møder specifikek antigener -> tilbageholdes i T cell area og aktiveres af antigen specifikek t-hjælperceller som igangsætter prolifertion og differentation.
1) aktiverede B cells migerer til primære follikler og derfra til sekundære follikler med germinale centre.
2) B cells proliferer i centroblaster.
3) centroblaster modnes til langsomt delenede centrocytter.
4) celler der overlever selektionsprocessen proliferere og migrere til andre sites og differentere til plasmaceller
5) Senere udvikler germinale centre resting memory B cells.
Beskriv i korte træk forskel på b celle udvikling i knoglemarv vs i sekundært lymfoidt væv
I knoglemarv:
Stamcelle - tidlig pro b celle - sen prob celle - umoden b celle med IgM.
Sekundære lymfoide organer:
umoden b celle - moden b celle med høj IgD - antigenaktiveret b lymfoblsast -> enten antigensekrende plasmacelel eller b memorycell som forbereder kroppen for fremtidige infektioner.
🤎Forklare hvorledes dannelse af BCR er koblet til B celle udvikling
- Lymfoid progenitor celle bindes til stromaceller der hjælper udvikling via VLA4 integrin og CAM.
- Early pro-B-cell kan modtage stamcellefaktor fra stromacellen.
- Den late-pro-b-celle får IL7 receptor. VHDJ.
- 1) Checkpoint med surrugatletkæde 50% dør. DEn tunge kæde er den sværeste at lave da der kun er 1 lokus. Når en korrekt tung kæde er dannet udsendse signal der hæmmer RAG1/2 og den lette kædes dannelse starter.
- Small præB-celle: RAG = VJL. FØrst dannes en kappa-light-chain og derafter en lambda. 85% lykkedes med at danne en let kæde. 2/3 immunuglobuliner har kappalight og 1/3 har lambda.
- 2) Checkpoint: Kan cellen lave en funktionel lightchein? Kan letkæden binde til dne tunge bliver cellen umoden. Ellers prøver den igen eller undergår apoptose.
- Umoden B celles BCR udtrykkes i membranen via proteiner Iga/Igb.
🤎Forklare betydningen af surrogat letkæde - done
Kun et genlokus udtrykkes i en b celle. B cellerne med en ny kæde er dem man kalder præ-B celler.
ProBcellen skal vide om den tunge kæde kan bindes til en let kæde og der dannes en surrogat-letkæde med to proteiner: Vpreb, og lambda 5. VpreB minder om V region i letkæde og lambda5 minder om C-regionen i en letkæde. (V=variabel, C=constant).
Er den tunge kæde god til at binde, går den sammen i ER med surrugatletkæden+Iga+igb=præ-B-celle receptor.
Dette er første checkpoint i B-cellemoddning.
Når surrugatledkæden bindes stopper transkription af RAG = ikke mere soamtisk rekombination = allelic exclusion så kun et allel bruges og det andet kondensere.
🤎Beskrive hvornår og hvordan negativ selektion af B-celler finder sted og BETYDNING AF SURRUGAT LETKÆDE
1) Checkpoint med surrugatletkæde 50% dør. DEn tunge kæde er den sværeste at lave da der kun er 1 lokus. Når en korrekt tung kæde er dannet udsendse signal der hæmmer RAG1/2 og den lette kædes dannelse starter.
,
.
Negativ selektion er hvor autoreaktive B-celler sorteres fra. Central selektion i knoglemarv og perifer selektion i blodbanen.
I den negative selektion tjekkes alle tunge kæder for deres binding til lette kæder.
ProBcellen skal vide om den tunge kæde kan bindes til en let kæde og der dannes en surrogat-letkæde med to proteiner: Vpreb, og lambda 5. VpreB minder om V region i letkæde og lambda5 minder om C-regionen i en letkæde. (V=variabel, C=constant).
Er den tunge kæde god til at binde, går den sammen i ER med surrugatletkæden+Iga+igb=præ-B-celle receptor.
Dette er første checkpoint i B-cellemoddning.
Når surrugatledkæden bindes stopper transkription af RAG = ikke mere soamtisk rekombination = allelic exclusion så kun et allel bruges og det andet kondensere
🤎Forklare begrebet ’receptor-editing’
Klonal deletion: Reaktiv B-celle fjerner gamle receptor og prøver danne ny letkæde (lambda), eller undergår apoptose og tilbageholdes i knoglemarven.
Virker letkeden stadig ikke prøves nye kombinationer af letkædegen-rearrangement (receptorediting). Multipliceiteten af V go J segmenter i kappa og lmabda gener giver stor kapacitet for receptorediting.
Uundgåeligt forburger B-cellen på et tidspunkt alle sine muligheder og dør ved apoptose, hvorefter den fagocyteres af markfoager. DEn selektive elimination af selvreaktive receptore fra B-cell repetoiret kaldes klonal deletion.
Hvad er primære og sekundære lymfoide organer? Giv gerne nogle eksempler. Beskriv hvordan antigener kommer fra vævet til lymfeknuden.
Primære lymfoide organer: Thymus, knoglemarv
Sekundære lymfoide organer: lymfeknuder, milt, peyer pletter, mesenterielle lymfeknuder
B lymfocyt udvikling: danne tung kæde, dernæst receptor der fugner emed surrogatkæde, derefter dannes let kæde, check om let kæde fungere, check om b celle med let og tung kæde kan reagerer på noget i knoglemarv og sidst udsendelse til blodbanen. reagerer den kan den rearangere sin lette kæde, kan den ikke undergår den apoptose, Kommer den ud og ragere bliver den enten anerg eller begår apoptose.
,
Gennemgangssvar: antigen til lymfeknude. patogen, inficeret celle, fagosom, makrofag, blodkredsløb
Dendritter drikker vævsvæske via pinocytose for at sikre sig at der ikke er infektion. Idet den har pinocyteret kan den præsenteret antigener og tiltrække T celler. Vandrede dendritceller til lymfeknude.
