K14 IgE medieret immunitet og allergi Flashcards
Beskrive de overordnede principper i de 4 hypersensitivitetsreaktion (I-IV)
Type 1) Sker når antistoffer af IgE bindes til særlig receptor Fc-epsilon på mastceller. Ved binding til to antistoffer samtidig induceres reaktion og signal til mastcellen der leder til frigivelse af granula i mastcellen som vil degranulere. Bioaktive komponenter.
Type 2) Sker faciliteret af IgG antistoffer. Når små molekyler som i sig selv iikke kanindueer immunrespons blvier rekative og indgår i kemisk reaktion med proteiner (eks proteiner på overfladen af RBC) som penicillin. Immunforsvaret kan ikke genkende samlingen af protein og små moleklyer og immunreaktion sker. Binding til komplekset inducerer derfor makrofagaktivering og fagocytose. Makrofagen begynder derfor at fagocyter kroppens egne celler = vævsskade.
Type 3) Sker faciliteret af IgG antistoffer. Induceret IgG antistof mod fremmede proteiner, typisk hvis der sprøjtes fremmede proteiner indi kroppen som eks insulin, hormoner el. andet medicin. El. antistof mod slangegift.
Type 4) Ikke baseret på antistoffer, men T celler. Eksempel er eks nikkelallergi. Mange har smykker med nikkel og tæt på hud frigiver smykker nikkel som kan bindes til proteiner og når det optages af dendritiske celler vil det peptid der præsenteres ligne et fremmed peptid og give immunreaktion.
Kaldes Delayed type hypersensitivitetsreaktion, fordi der typisk går 3-4 dage.
Særligt for Type I reaktionen skal I:
Type 1 reaktionen er IgE medieret allergi og forsvar mod patogener.
Hvad er Allergi? Et uhensigtsmæssigt immunrespons mod et normalt harmløst antigen.
Hvad er atopi? En prædisponering for allergi (bestemt af gener og omgivelser. Er man prædisponeret for at få allergi hvis man har bestemte genvarianter hvis man lever steder der er for rent/beskyttet tidlig opvækst.
Almindeligste årsager til hypersensitivitetsreaktioner: 4 typer allergener
Inhalation (pollen, støvmider), injiceret (insektgift, drugs), Fordøjede (peanut, skaldyr), kontakt (planteolie, metal - da de kan afgive divalente metalioner).
Forklare rollen af IgE, mastceller, TNFa , histamin og leukotriener
IgE (immunoglobulin E): IgE-antistoffer produceres ved første eksponering for et allergen. Disse antistoffer binder sig til receptorer på mastceller og basofile celler, sensibiliserer dem for allergenet og skaber en immunologisk hukommelse.
Mastceller: Aktiverede mastceller frigiver mediatorer som histamin og leukotriener ved gentagen eksponering for allergenet. Disse mediatorer bidrager til de inflammatoriske og allergiske reaktioner ved at påvirke blodkar, glat muskulatur og andre celler i omgivelserne.
TNF-alfa (tumor necrosis factor alfa): TNF-alfa, en proinflammatorisk cytokin, aktiveres og bidrager til den tidlige fase af allergisk reaktion. Den stimulerer andre inflammatoriske mediatorer og regulerer bevægelsen af immunceller til det berørte område.
Histamin: Histamin, frigivet fra mastceller og basofile celler, forårsager vasodilation, øget vaskulær permeabilitet og glat muskelkontraktion. Dette resulterer i typiske allergiske symptomer som kløe, hævelse og bronkokonstriktion.
Leukotriener: Leukotriener, også frigivet fra mastceller, bidrager til allergiske symptomer ved at forårsage øget vaskulær permeabilitet, bronkokonstriktion og rekruttering af immunceller til det berørte område.
Forklare rollen af IgE, mastceller, TNFa , histamin og leukotriener i en STRAKSREAKTION
Straksreaktion: skyldes histamin og TNFalfa især der påvirker væv til at der kan komme øget influx og indstrømning af blod samt at histamin øger inflammation. Ved straks-reaktionen kan luftens PEFR være maksimal og man kan føle sig kvalt. Straks-reaktion: IgE medieret degranualtion af mastceller i huden - histamin - mediatore - øget permeabilitet i loakle blodkar - ødem - øget blodflow, op til 30 min og intetnintet varies. efter 6-8 timer ses en anden reaktion: late fase reaktionen der sker i site of infection/injection - mere widespread, swelling pga leukotriener, kemokiner og cytokiner frigives af mastceller efter IgE medieret aktivering. I astma bliver airways inflammeret, konstriktion, blokeret muchos.
Initiering af allergisk reaktion:
Birkepollen/allergen inhaleres og føres til luftveje. En del af pollen føres ind og blodet og ind i lymfeknuden hvor TH2 hjælper T celle sende cd4 signalet til b cellen så b cellen som bindes til allergenet aktiveres og bliver til plasma producerende IgE celle.
IgE molekyler til cirkulation - bindes godt til mastceller via Fc-eR1.
Næste gang man møder birkepollen sker reaktionen på allergenet, da mastcellerne med bundne allergen reagerer. Birkepollen - luft - bronkier - opløses i vand/blod - aktivering af T og B celle foregår i lymfeknuden!
Forklar oral tolerance mod mad
Normal danner man ikke antigener mod noget man spiser. Normalt når man indtager noget i mave-tarm kanal dannes oral-tolerance. Fordi vi har mødt proteiner første gang gennem tarmen reagerer systemet med at lave regulatoriske proteiner så man ikke begynder at danne antistoffer og immunreaktion.
Der laves regulatorisk T- celle respons mod fødevare proteiner som optages.
Nogle reagere hvis de har været introduceret før immunforsvar var modent
Kunne beskrive rollerne af mastceller, eosinofile og basofile i den allergiske reaktion og/eller i initieringen af den allergiske reaktion.
Basofile (granulocytter) kræver GF IL3, IL5 og Gm-CSF. Kombination af TGF-beta og IL2 promovere modning af basofile og suppression af eosinofile. De basofile initiere Th2 respons i sekundært lymfoidt væv hvor de sekrere IL4 og IL13. Cytokinerne danner et miljø som polariserer T-celler til at lave Th2 respons. Basofile udtrykker CD40 ligand, der binder til CD30 på antigen stimulerede B celler.
Ligesom mastceller har basofile celler receptorer for IgE-antistoffer. De kan også blive aktiveret af allergener, der binder sig til IgE på deres overflade. Udførelse af allergisk reaktion: Når basofile celler aktiveres, frigiver de histamin og andre mediatorer, der bidrager til de allergiske symptomer. Effekter: Basofile celler bidrager til den generelle inflammatoriske respons ved at øge vaskulær permeabilitet og fremme rekruttering af andre immunceller til stedet for allergeneksponering.
I kombination med IL4 og IL13 ændres immunoglobulin isotypen og B-celler modnes til plasmaceller der danner IgG3 eller IgE. Når først patogenspecifikt IgE er sekreret, bindes den irreversibelt til Fc-epsilon-RI på basofile GN (= memory celler). Anden gang man møder patogenet aktiverer de basofile det sekundære respons.
Størstedelen af B-celler isotype-switch (somatisk mutation) til IgG3 og få til IgE, da de forlader det germinal center.
Ændring fra IgG isotyper sker i en rækkefølge af C-regionen gener i den tunge kædes lokus. Først til IgG3, IgG2, IgG4.
Mastceller findes i alt vaskulariseret væv (undtagen retina og CNS),hvor de aktiverer immunrespons ved traume eller infektion. Mastcellers granuler indeholder histamin, heparin, TNF-alfa, chondroitin sulfate, proteaser og andre nedbrydende enzymer og inflammatoriske mediatorer. Mastceller har mange receptorer; Fc-epsilon-RI, TLR, Fc-receptorer for IgA og IgG, samt andre receptorer der trigger cytokin frigivelse som rekruttere andre T-effektor-celler, neutrofile, eosinofile til infektionssitet. Eosinofile celler udskiller stoffer, såsom eosinofile cationiske proteiner og cytokiner, der hjælper med at bekæmpe parasitter og bidrager til den inflammatoriske respons ved allergi.
De cirkulerende IgE molekyler bindes til receptorerene på mastcellernes Fc-epsilon-RI. Mastcellen kan holde på IgE i flere år og være klar med receptor som kan binde til allergen/parasit næste gang den møder dem.
Mastcelle degranulering og release af inflammatoriske mediatorer påvirker væv forskelligt:
Hjerte og vaskulære system: øget kapillær permeabilitet og ødem/væskeansamling i væv. Swelling af væv inkl. tunge. Tab af blodtryk og endsat oxygen til vævet, irregulære hjerterytmer, anafylaktisk chok og tab af hukommelse.
Immunoglobulin subtyper og opbygning
De fem Immunglobulin isotyper: IgE har en lang Fc-del. IgE har en længere tung kæde end de fleste andre antistoffer og stedet for 4 domæner har den 5. Derfor danner den ikke normal Y form men lavet et knæk (og ligner en reje). Det gør at når antstoffer binder til Fc-epsilonR1 på overfladen af mastceller bindes den i knækket mellem domæne 2 og 3. ER der to IgE antsistoffer der bindes tæt nok på hinanden kan de to receptore stimulerer hinanden og medføre degranulering af mastcellen.
Specifikt for IgE molekyler: Den tunge kæde findes i forskellige varianter, under normale omstændigheder vil my og delta delen udtrykkes og så er der stopcodon - hvis cellen modnes i lymfeknuden ved affinitetsmodning og klasseskift vil cellen springe my og delta ud så når der klippes ned til epsilon-gensekvensen af den tunge kæde så der dannes IgE antistoffer. Det kan ske tidligt i immunresponset. I senere faser dannes mere IgG1 og IgG4 særligt hvis der er tale om TH2 respons (som pga parasit). IgG4 kan afhjælpe respons mod parasit, så den ikke bliver så voldsom.
Affinitetsmodning og isotypeswitch sker i primære follikler.
Når b celler er aktiveret til dark zone - proliferation og klasseswitch og affinitetsmodning - light zone hvor det testes om den bindes godt/bedre til antigen og få hjælp af t celle - bliver den til IgE celle forlader den lymfeknuden. De fleste IgE forlader hurtigt lymfeknuden og bliver til plasmaceller, der danner masser af IgE.
Dark zone: centroblasts express CXCL4 and CXCL5. Low expression in BcR
Light zone: Centrocytes express CXCL5 and BcR (Affinity matured & isotype switched)
Mantle zone: small naive B- cells waiting to become activated
Forklare forskel på straksreaktion og late-phase reaktion
Den allergiske reaktion: IgE medieret allergisk sygdom:
Symptomer på allergi ses først efter at en person allerede har lavet primær respons på patogen og væv mastcellerne er tungt armeret med allergenspecifikt IgE. En person er SENSITIV for allergenet. Kun protein-allergener provokerer en type 1 hypersensitivitetsreaktion.
Histamin kan binde til mange typer væv; eks krampe i muskelceller, øget mukusdannelse i epitel, øget blodplade aggregation, flere eosinofile til området.
Straksreaktion: skyldes histamin og TNFalfa især der påvirker væv til at der kan komme øget influx og indstrømning af blod samt at histamin øger inflammation. Ved straks-reaktionen kan luftens PEFR være maksimal og man kan føle sig kvalt. Straks-reaktion: IgE medieret degranualtion af mastceller i huden - histamin - mediatore - øget permeabilitet i loakle blodkar - ødem - øget blodflow, op til 30 min og intetnintet varies. efter 6-8 timer ses en anden reaktion: late fase reaktionen der sker i site of infection/injection - mere widespread, swelling pga leukotriener, kemokiner og cytokiner frigives af mastceller efter IgE medieret aktivering. I astma bliver airways inflammeret, konstriktion, blokeret muchos.
Late fase reaktion: Skyldes leukotriener der virker 100 gange bedre og cyto- og kemokiner der virker bedre i området som reagere på stimuli. BLiver man ved med at blive udsat for allergien, ligger man konstant i late fase - anden overflade i lungerne efter lang tids infektion.
Forskellige symptomer alt efter hvor allergien foregår:
Effect of IgE mediated reaction depends on the site of activation
Fødevare allergi: øget væskesekretion og peristaltik = kaste op og dirre. Allergener kan dog trænge ind under epitelcellelag og derfor får man normalt typiske reaktioner som øget peristaltik, øget mukosproduktion og vandudtræknign.
Luftvejsallergi: nedsat diameter og øget mukos sekretion = sværere at trække vejret
Blodkar allergi: sprøjtes noget ind i blodkar vil epitelceller være permeable - dyk i blodtryk pga ødem - anafylaktisk shock. Når det sker er øget permeabilitet ESSENTIELT at give epinephrin inden for få minutter som afhjælper fatale reaktion og blodtryksfald
Angive karakteristika for Type 1 allergener (inhalation og fødevare)
Almindeligste årsager til hypersensitivitetsreaktioner: 4 typer allergener: 1) Inhalation (pollen, støvmider), 2) injiceret (insektgift, drugs), 3) Fordøjede (peanut, skaldyr), 4) kontakt (planteolie, metal - da de kan afgive divalente metalioner).
Mange allergener er små opløselige proteiner fundet i tørrede partikler af materiale af planter eller dyr. Eks. tørre fæces af husmiden Dermatophagoides pteronyssinus. Når partiklerne inhaleres og fanges i mukos i eks respiratorisk epitel - antigen representative cells in mucosa - proteinerne er processeret og præsenteret af MHC klasse 2 til CD4 T(fh)-2-celler der er follikulære hjælpe-t-celler soms timuerle type 2 immunrepons hvor allergent specifikt IgE lavet og sekreret af plasmaceller og bindes titl mastcellens Fc-epsilon-RI.
Noget tyder på at mange proteiner der findes i katteallergener el. græs og pollen ligner nogle af de stoffer man finder på parasitter. For at protein virker som allergen skal det være robust og kunne klarer sig inde i kroppen og føres til lymfeknude, være lille så den kan trænge ind i væske og føres med kroppen. Nogle har også enzymer/inhibitorer så nogle har nemmere ved at komme ind over overfladen da de kan klippe i overfladeprotiener og trænge ind under cellelagene.
parasit infektioner
Når man inficeres med parasit dannes CD4 celler (TH2 celler) som danner cytokiner (IL3-13). Der dannes antistof IgE, IgG1 og IgG4. Dette aktiverer eosinofile, basofile og mastceller. typisk TH2 respons som giver anledning til fysiologiske ændringer. Mastceller frigiver histamin, heparin og tnf alfa. Histamin bindes til muskel, nerve og epitelceller giver 1) øget mukos og slimdannelse 2) øget vanddannelse og 3) kramper som nys, hoste el. kraftige peristaltiske bevægelser så man får diarre el. opkast.
Th1 induces phagocytosis, Ig production etc: antimicrobial response - men giver ikke skade på væv som TH2 reaktion. Th1 celler danner interferon gamma der aktiverede makrofager så de bliver mere effektive. Desuden får de b celler til at danne IgG.
Th2 induces physiological changes (expel multicellular organisms)- TH2 respons: Il13 påvirker epitelceller til turnover, så epitel struktur bliver flad. IL13 øger mukusproduktion. Desuden danner TH2 celler IL5 der rekrutterer eosinofile til området. Il4 får b celler til at danne IgE og Il9 rekruttere mastceller til det inficerede område.
Hvilken effekt (Th1/2) respons har parasitten på immunresponset?
Parasit: TH2: Når hund får parasitter ved optagelse når den eks. spiser græs med embryonerede larve-æg på. I tarmen udvikles æg til parasit der sætter sig i tarmen og danner æg. Parasitter er store flercellede organismer der ligner kroppens væv så meget, at faogcytose ikke er muligt. Kroppen sørger derfor for at parasitten ikke kan hænge fast i tarmslimhinden.
TH2 medieret immunrespons mod helminths giver
stærkt parasit specifik IgE respons
Mukosal mastcelle hyperplasia
Øget tilstræmnign af eosinofile til området som kan udsende giftige stoffer - problemet er når giften påvirker lokalområdet.
Ændringer i peristaltik
Flere goblet celler
Hyperplasi af tarmkrypternes villi, når den bliver flad pga afstødning af celler kan parasitten ryge ud med fæces
Vægttab pga opretholdelse af kropsfunktioner foruden parasitisk afstødning.
Parasittens æg giver anledning til TH1 respons.
IgE rolle i parasitinfektion
IgE kan lave karakteristik knæk på Fc-epsilon R1 receptoren.
Der findes en anden Fc-epsilonR2. Denne binder på en helt anden måde. Ikke lige så høj affinitet, men den binder til IgE molekyler på andre steder Fc-E-R2 kan binde til 3 molekyler og dermed inhiberer immunrespons.
Receptoren klippes af enzym på overfladen af cellen og sendes ud i cirkulation hvor den bindes til IgE antistoffer som så ikke kan binde til FceR1 og hindre stærkt immunrespons.
FceRII on B-cells binds IgE with low affinity, but can bind 3 IgE. Binds preferently complexes. Promotes generation of IgE producing plasma cells
FceR2 kan krydsbindes med B-celle og co-receptor= differentiere af B-celle til IgE secernerende plasmacelle.
Therapeutiske anti-IgE - før de når at binde til receptoren bindes de af anti-IgE og man hindrer receptor binding og at man forværre en allergisk reaktion.
Lavede man hvilket som helst anti IgE antistof, ville den kunne krydsbinde til overfladen af mastceller.
