K5 T-lymfocyt genkendelse af antigen Flashcards
Beskriv TCR
TCR T celle receptorer består af to polypeptidkæder TCRα og TCR𝝱. Som konsekvens af genreararngement der sker under T celle udvikling expresses hver moden T celle en funktionel alfa chain og en funktionel beta chain.
Hver chain har en variabel region V region, og en konstant region K region.
MHC er vævstypemolekyle
B celler genkender altid struktur via BCR/antistof.
T celler genkender kun peptid præsenteret af MHC molekyler via TCR kompleks. TCR har variabetl domæne og specielt i enden er et super-variabelt domæne.
🐨Forstå hvordan TCR diversitet genereres
Essentielt samme mekanismer som for B celle diversitet. Efter antigenstimulering af T-cellens TCR fortsætter immunuglobulingenerne med at ændres mens gener der koder for TCR er de samme. T-cell receptor er kun for antigengenkendelse og ikke en opløselig mediator med effetkoer funktioner.
T-celle udvikles i thymus som er hvor T celle-receptorgener rearrangeres. Mekanismen for rearrangering er samme som B celle.
A-chain sker somatisk rekombination ved at joinge V og J = V-region exon.
TCR gen segmenter franjes i rekombination af RSS og de samme RAG kompleks (DNA modifying enzymes) cutter og slicer DNA. Under rekombination adderes nontemplated P go N nucleider som inseres i junctions mellem VDJ gener i Beta chain = junctional diversity.
Fremstilling af TCR - diversitet via genrearrangering: TCR består af alfa- og beta kæde. Variabiliteten sidder i enten mens resten er konstnat. Alfa kæden ligner den lette kæde go har mange J segemnter og mange V segmenter. 1 uda f J og V segmenter smeltes sammen hvilket giver stor tilfældighed. I splejnings-stedet er stor variation.
På betakæde er både V, D og J segmnet, først splejsets V og J og derefeter VJ og D. Disse danner TCR diversitet på tilfældighedsprincippet.
T cellen aktiveres af egne proteiner - problematik da der sker autoimmun sygdom
🐨Kende den skematiske struktur af TCR og CD3 komplekset
TCR: a+beta chain.
CD3: epsilon+gamma og epsilon+delta som er forbundet med ITAMS til vidersignalering.
Den junktionelle diversitet af nontemplated nucleotides skyldes diversitet i CDR3 i Tcellr eceptore alfa og beta klder.
Ekspression af TCR på T celle overflade
TCR-CD3 kompleks sidder sammen da CD3 forankret dem i membranen. Loops i den variable region reagerer med patogenet.
Mangel på TCR rearrangering = mangel op T lymfocytter.
🐨Kende den skematiske struktur af MHC Klasse I og MHC Klasse II
MHC molekyler binder og fremsviser peptider på celleoverfladen.
MCH1: intracellulært protein aktiverer CD8 T celler. Består af en alfa-kæde og beta2mikroglobulin del. Cd8 er dræber celler der er cytotoxiske - de dræber de inficerede celler.
MCH-2: ekstracellulært protein aktiverer CD4 T celler. Består af alfa og beta kæde. kun fagocyterende celler kan udtrykker MHC2 receptore. Klassiske makrfager, dendritiske celler.
Alle cller udtrykket MHC1 (vævstypemolekyler). Professionelle antigen præsenterende celler APC udtrykker MHC-2.
- OBS du skal kunne tegne MHC1/2 molekylke struktur primært!
Når patogen klippes i stykker fremvise patogen moelykelr på værtscellens overflade.
Vigtigt: TCR binder både til MHC og peptid.
🐨Forstå MHC Klasse I og MHC Klasse II molekylernes betydning for T-celle aktivering
MHC l præsentation: endogen, alle celler
Prortein - cytoplasma - proteasom - ER via TAP receptorkompleks - MHC kun stabil sammen med peptid - ER samler MHC og peptid - pakkes og føres med chaperonemolykelr til overfladen
.
MHC 2 præsentation - eksogen, APC
fagocytose/pinocytose/endocytose.
Antigen optages fra ECM - endosom - protease - peptidfragment - vesikel med MHC2. I ER blokerer invariant chain at MHC 2 optager proteiner (den hæmmes). I vesikel kløves invariant chain af lav ph og efterlader CLIP fragment. CLIP blokerer binding af peptider af MHC2 i vesikler. DM faciliterer firigivelse af CLIP så peptider kan bindes og føres til overflade.
.
.
MHC l præsentation
Protein nedbrydes i cytoplasma via proteasome (alle proteiner). cellens protein ødelægger proteiner til epptid fragments der transprotere proteinstykker til endoplasmatisk reticulum via TAP receptorkompleks.
MHC kompleks er kun stabilt efter interaktion med peptid. I ER vil MCH klasse 1 og peptidchain. Kun når MHC molekyel er samlet af beta2, alfakæde og proteinfragment bindes sammen bliver MHC1 stabilt og kan pakkes. Undervejs holdes de ‘fast’ af chaperonemolekyler (SOM tapasin!!!). MCH udtrykkes på overfladen.
MHC-1 binder peptid på 8-10 aminosyre. Større trimmes til N terminal.
Proteiner klippes til proteaser så de kun er 8-10 aminosyre lange.
MHC ll præsentation af peptid
Optages udefra via fagocytose, pinocytose og endocytose. Makrofager, monocytter, dendritiske celler samt B celler. Neutrofiler kna lave masser fagocytose - men dere slevetid efter aktivering er 4-6 timer - det tager min 24 timer i interaktion ml TCR og MHC før cellen aktiveres. Neutrofilen kan derfor ikke bruges til aktiveren af udtrykkelse af MHC-ll molekyler.
MCG ll lavs i ER med invariant chain som skabelonpeptid. Proetiner kommer ind udefra og præsenteres til cellen. I cytoplasma i en vakuple nedbryder endosomale proeteraser der nedbryder det til epptidfragfments.
MHC ll transportes til endosom/lysosom
Fagosom med ekstracellulært protein, der nedbrydes til epptid via cathepsiner - fusionere med MHC-ll endosom.
Invariant chain CLIP udskfites med peptid - MHC ll/peptid kompelks transporteres til celleoverfladen.
MCH klasse 1 venter på med chaperoenr på peptidsrtykek - binder og bliver stabilt. MCH klasse 2 får først peptidfragmetner langt senere men er heller ikke stabilt medmindre det er bundet til lille stykke protein. Derfor bindes altif til CLIP molekye der fugnere som surrogat og stbiliterer MHC moelkyler. INvariant chain med CLIP ødelægges og klippes i stuykker hvorefter cellen nu optager peptidstykker og endotsomer fra nedbrudgt patogen og endosomet bliver surt hvilekt aktivere rproeteaser som klipper invariant chain CLIP. Når antigen peptid skal bindes på fjernes CLIp fragment via hjælpe molekyler. Antigen fragment sættes på og MHC transproteres til membranoverflade på værtscelle.
Hvad er betydningen af MHC Klasse I og MHC Klasse II molekyler for T-celle aktivering?
MHC Klasse I præsenterer endogene antigener og aktiverer CD8+ T-celler, mens MHC Klasse II præsenterer eksogene antigener og aktiverer CD4+ T-celler. Relevante receptorer inkluderer CD8 og CD4.
🐨Forstå hvorledes MHC Klasse I og MHC Klasse II molekyler præsenterer antigen
Præsentation af protein udefra el. fra cellen selv. Udtrykker alle celler ikke MHC cleler dræbes de af NK celler, således opretholdes alle ‘raske’ celler konstant. Det er et tilfædigt udsnit af dele i cellen der klippes ud og fremvises - men ikke noget specifikt for patogenet der inficerer cellen. MCH molekyler kan ikke genkende patogene moelkyler og fremviser dem - det er istedet cellens egne proitener ved nedbrydning der fremvises.
MHC l præsentation
Protein nedbrydes i cytoplasma via proteasome (alle proteiner). cellens protein ødelægger proteiner til epptid fragments der transprotere proteinstykker til endoplasmatisk reticulum via TAP receptorkompleks.
MHC kompleks er kun stabilt efter interaktion med peptid. I ER vil MCH klasse 1 og peptidchain. Kun når MHC molekyel er samlet af beta2, alfakæde og proteinfragment bindes sammen bliver MHC1 stabilt og kan pakkes. Undervejs holdes de ‘fast’ af chaperonemolekyler (SOM tapasin!!!). MCH udtrykkes på overfladen.
MHC-1 binder peptid på 8-10 aminosyre. Større trimmes til N terminal.
Proteiner klippes til proteaser så de kun er 8-10 aminosyre lange.
MHC ll præsentation af peptid
Optagelse af ekstracellulære proteiner sker gennem fagocytose, pinocytose og endocytose af celler som makrofager, monocytter, dendritiske celler og B-celler.
Neutrofiler er effektive fagocytter, men deres levetid efter aktivering er kort, og det tager mindst 24 timer af interaktion mellem T-celle-receptoren (TCR) og MHC (Major Histocompatibility Complex) før aktivering af MHC-II molekyler. Derfor kan neutrofiler ikke bruges til at initiere udtrykkelse af MHC-II molekyler.
MHC-II-molekyler er lavet i endoplasmatisk reticulum (ER) og har et skabelonpeptid kaldet invariant chain. Ekstracellulære proteiner optages udefra og præsenteres til cellen.
I cytoplasmaen brydes de endosomale proteiner ned til peptidfragmenter af endosomale proteaser.
MHC-II-molekyler transporteres til endosomer/lysosomer.
Endosomer, der indeholder ekstracellulære proteiner, nedbrydes til peptider ved hjælp af enzymer som cathepsiner og fusionerer derefter med MHC-II-endosomer.
Invariant chain CLIP erstattes med peptid, og MHC-II/peptidkomplekset transporteres til celleoverfladen, hvor det kan præsentere peptiderne for aktivering af T-celler.
Beskriv rollen af chaperoner i MCH klasse 1 aktiveirng
Chaperoneprotien er de proteiner der kan transportere pritner over ene memmran - det er vigitgt for MHC 1 klasse aktivering da MHC1 molekylerne ikke har nogen invariant chain som MHCll, og istedet venter i ER på at blive præsenteret et peptidfragment gennem chaperoneprteoiner TAP ind i ER.
.
.
.MCH klasse 1 venter på med chaperoenr på peptidsrtykek - binder og bliver stabilt. MCH klasse 2 får først peptidfragmetner langt senere men er heller ikke stabilt medmindre det er bundet til lille stykke protein. Derfor bindes altif til CLIP molekye der fugnere som surrogat og stbiliterer MHC moelkyler. INvariant chain med CLIP ødelægges og klippes i stuykker hvorefter cellen nu optager peptidstykker og endotsomer fra nedbrudgt patogen og endosomet bliver surt hvilekt aktivere rproeteaser som klipper invariant chain CLIP. Når antigen peptid skal bindes på fjernes CLIp fragment via hjælpe molekyler. Antigen fragment sættes på og MHC transproteres til membranoverflade på værtscelle.
Opsummering af afsnittet
TCR genkender peptider bundet til MHC
Peptider dannes ved intracellulær nedbrydning (patogener eller egne proteiner)
CD8 celler genkender peptider bundet til MHC I => cytosol pathway => intracellulære infektioner
CD4 celler genkender peptider bundet til MHC II=> endocytose vesikler/fagosomer => ekstracellulære infektioner
MHC II findes på professionelle antigenpræsenterende celler
Krydspræsentation: Præsentation af extracellulære antigener via MHC-I (professionelle antigen præsenterende celler som ikke er virusinficerede) => stimulation af CD8 celler
I MHC er det proteasomet og i MCH 2 er det cathepsiner der nedbryder proteinerne. VIGTIG FORSKEL
🐨Gøre rede for begrebet MHC polymorfisme og dets betydning (vigtigt)
MCH molekyler præsentere peptider.
MCH l: HLA-A, HLA-B, HLA-C
MCH-ll: HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR
Hos svin hedder MHC: SLA.
MCH genstruktur: består af 2 ens kromosomer. MHC molekyler udtrykkes fra begge kromosomer: Ko-dominant udtryk. Antal forskellige MCH-1 molekyler på en celle er 6: HLA-a,b,c på det ene kromosom og a,b,c på det andet.
Der findes over 1000+ versioner af både a, b og c hvilket beytder at der skabes enorm stor variation i MHC molekyler. eks kan man arve b512 fra far og b122 fra mor.
.
.
Mennesker har mange MHC-molekyler, men de har to sæt MHC-gener, et sæt fra hver forælder, der koder for MHC-molekylerne. Disse gener findes på kromosom 6. Inden for hvert af disse gener kan der være flere forskellige alleler, hvilket bidrager til MHC-polymorfismen. Polymorfisme refererer til variationen inden for disse gener, hvilket resulterer i forskellige versioner af MHC-molekylerne.
MHC-polymorfisme er vigtigt, fordi det giver enkeltpersoner mulighed for at have forskellige kombinationer af MHC-alleler, hvilket øger den samlede diversitet inden for en befolkning. Dette er afgørende for immunsystemets evne til at håndtere et bredt spektrum af patogener. Da MHC-molekylerne spiller en nøglerolle i at præsentere antigener for T-lymfocytter, øger polymorfisme immunsystemets evne til at genkende og bekæmpe forskellige mikrober.
Polymorfi i MCH molekyler
er vigtigt da patogener vil undgå at have specifikt variant af MHC molekyler hvis de ikke er varierede i værtsceller. Heldigvis er der stor variation i MCH-1 molekylerne så bakteireriknoe ikke selektivt kan overrumple værtsceller ved at ændre genom ved mutationer/rekombination.
Er det normalt der er polymorfi i MCH molekyler
Samme gen koder for samme molekyler. derfor er det essentielt at der er stor polymorfi ved 2000 forskellige b varianter og patogener kan derfor ikke lave sig om til kun ikke bindse til a123 men skal specialisere sig over 2000+ varianter hvilket umuliggør den mutation af patogener.
Mange forskellige MHC alleler hos en art er vigtigt da… smitte blandt tasmanske djævle ofte sker som følge af lavt allel antal i populationen. VEd at uddø så pulje af MHC moelykelr er meget de samme. De dør derfor alle ofte af ansigtstumorere. Noramlt translpamnteres tumore ikke pga forskelige MHC moelkyelr men da dyrenen er så genetisk ens virker transplanstatet og tumore smittes igennem spyt så dyrene får tumore. De kan desuden ikke klare virus, da de alle har samme MHC klasse 1 molekyler.
I Zoo har man avlsplan for at få flere MHC klasse 1 molekyler til.
Hvordan opretholdes MHC diversitet?
Mange hunmus dufter til hanmus urin og vil helst parres med hanmus der udtrykker MHC alleler forskelligt fra hendes egne. Kvinder selekterer deres patrtner efter deres MHC molekyler. Det er 100% sikkert i dyr og særligt i mus. Parres man på kryds af MHC allelelr opretholdes polymorfien.
