K15 Transplantation Flashcards
Forskellige typer Transplantationer
Transplantationsantigener = Major Histocompatibility antigener
Major Histocompatibility Complex (MHC)
Mennesker: HLA kompleks, human leukocyte antigen (HLA1=MHC1, HLA2=MHC2).
Autograft: Transplantation af eget væv, f.eks. hudtransplantation til sig selv. Mange cancerbehandlinger tager lymfocytter ud af værten, dyrker dem op og giver dem tilbage til patienten.
Allograft: Transplantation mellem genetisk forskellige individer (f.eks. nyre, tarm, lunger, blod)
Xenograft: Transplantation mellem forskellige arter (grise og mus. nøgne mus uden t celler har intet hår og kan ikke afstøde transplantationen.
Blod Transplantation i hunde - kræver hensyn til blodtyper der ikke hedder det samme som mennesker.
Anne marie christensen prof. i klinik på mindre husdyr etableres hundeblodbank i D
Afstødningsreaktioner
Afstødningsreaktioner
Hyperakut: Timer, Antistoffer hos recipient mod ABO, Rhesus, HLA antigener
Akut: Dage, CD4/CD8 T-celler
Kronisk: Måneder til år, Antistoffer mod HLA I i transplantatet
Hyperakut (minder type 2 hypersensitivitetsreaktion)
Preformede antistoffer angiber donorproteiner der ligner antigener
Type 2 hypersensitivity, antistofmedieret, ingen immunkomplekser
(minder om type 2 hypersensitivitetsreaktion).
Skyldes antistofmedieret afstødning og immunkompleksudfældning der okkluderer kar. Typisk pga ABO/rhesus systemet.
Reaktionen skyldes antistoffer rettet mod HLAantigener og kan opstå som følge af graviditet, transplantation eller blodtransfusion.
Akut (baseret på t celler, type 4 hypersensivititetsreatkion)
Idag DNA typer man vævstypeantigener og så ved man om organet fremkalder akut afstødningsreaktion.
.
Humoralt eller acute cell mediated (cytotoxiske CD8, NK, MF).
Antigen er ikke kroppens eget og angribes. Kan behandles med store mængder corticosteroider/immunusupressants.
(T-celler, type 4 hypersensitivitetseraktion)
Donororganet er levende og indeholder DC.
AA skyldes typisk HLA1/2 forskelle mellem donor og modtager. Selvantigenre som MHC1/2 variere i species (alloantigener). To forskellige typer af alloreaktioner sker i klinisk transplantation. Efter transplantation af et oran vil modtagerens immunsystem danner alloreaktioner rettet mod donorceller og danne akut afstødningsreaktion.
Kronisk (type 3 hypersensitivitets reatkion - kronisk).
antistof/celle medieret = fibrose og arvæv (kollagen) i kar.
Endotel der fibrosere og til sidst okkludere = stenose, anoxi, trombe. No treatment.
__________________________
Antistoffer specifikke for HLA I molekyler i transplantatet (endotel). Kronisk inflammation.
Immunkompelkser depositteres i blodkar i den transplanterdde nyre hvilekt resultere i rekruttiereign af inflamamtionceller. øget skade tillader immun effektors til at trænge ind i vævet. Der kan være tale om flere år før man ser dette. Det skyldse produktionen af antistoffer.e
Antistoffer specifikke for HLA I molekyler i transplantatet (endotel)
Kronisk inflammation
Forskellen på direct allo-regocnition (akut) og indirekte allorecognition
Direct allorecognition aktiverer CD4- og CD8-celler direkte ved donorcellens proteiner.
.
.
Indirect allorecognition sker, når donor dendritcellen dør og dens proteiner præsenteres på modtagerens MHC-molekyler. CD4-celler genkender dette, aktiverer B-celler, og antistoffer dannes, hvilket kan føre til kronisk afstødning.
Beskrive forskellige behandlingsformer der kan hæmme transplantat afstødning, herunder Kortikosteroid og Cyclosporin
(5 typer)
HLA matching: Som oftest et eller flere HLA loci som ikke matcher => immunsupprimering ved hjælp af forskellige lægemidler: ofte finder man ikke fulstædnig match og man laver derfor immunsupression af donoren via:
1) Corticosteroider = immunsuprimmerende
2) Cytotoxiske midler = dræber proliferende t celler der reagere på alloantigen.
3) Mikrobielle stoffer, cyclosporin A hæmmer T celle aktivatore
4) Kimære antistoffer blokere IL2 receptor
5) CTLA4 - bloekrer B7 for T celle
Corticosteroider
Alle celler har steroidreceptorer og derfor virker behandling bredt. Bundet til Hsp90. TIlføger man steroid går steroid ind og frigøre receptor fra hsp90 (som inhibeCytotoxiske midlerre) og flyttes indi nucleus hvor komplementet virker som upstream-regulatorisk element og igangsætter transkription af gener.
Hæmmer NFκB: Transkriptionsfaktor som er vigtig for
Cellulær aktivering og cytokinproduktion
Bruges før transplantation og ved akut afstødning. Ikke kontinuert
OBS. påvirker metaboliske (diabetes medicininduceret) og har mange negative effekter.
Man bruger det kun før operation.
Cytotoxiske midler
Cytotoxiske midler: Hæmmer DNA replikation, Dræber prolifererende lymfocytter som er blevet aktiverede af alloantigener fra transplantatet
1. Azathioprin: Efter transplantation (kræver stimulering med alloantigen og deraf følgende proliferation af lymfocytter)
2. Cyclofosfamid: Transkription og celledeling; før og efter transplantation, Blæretoksisk
3. Metotrexat: Graft versus host disease ved knoglemarvstransplantation
Cyclosporin A og tacrolimus: Hæmmer signal fra T-celle receptor => ingen aktivering af NFAT = ingen transkription af gener nødvendige for T-celle aktivering (IL-2). Det hæmmer altså aktivering af faktor der skal aktivere gener.
Effekt af cyclosporin og tacrolimus:
T lymofcytter: Reduceret ekspression af cytokiner: IL2,3,4, GM-CSF, TNF-alfa. Reduceret celledeling pga nedsat IL2. Reduceret ca2+ afhængig exocytose af cytotoxiske granuler. Inhibition af antigen drevet apoptose.
B lymfocytter: Inhibition af celledeling fordi T celle cytokiner er fraværrende. Inhibition af antigen-driven celledeling. Induktion af apoptose efter B celle aktivering.
Granulocytter: reduceret ca2+ afhængig exocytose af granuler
Allogent
Fjerner hele pateinten eget hæamtopoetiskee væv og man fjerne leukocytter, makrofager, dendritceller, b og t celler etc - alle nogle der skal præsentere antigen. DEr skal være forligenndelighe for HLA1 og HLA2. Når man har transplanceret cellerne ind i patientne kan: nye cller sættesi knoglemarven, prolifere, cirkulere i væv, perifere lymfenkuder hvor der sker effektiver på cd4 og cd8 som kan skade vævet. typisk vil det væv der prolfierer hurtigt skadet: hud, tarm, lever. Dette kalder man graft-vs-host: nye celler angriber værten som er en kimera.
Grad 4: hdu falder af, abdominal smerter etc. Kurven her viser at kigger man på HLA1/2 mismatch er det næsten letalt hvis man ikke mathcer HLA1/2. Den ideele donoer er en genetisk identisk tvilling el. søskende der har samme gener.
Autolog knoglemarv: - kommer nok ikke til eksamen sagde hun
Man kan tage (cancerpatien) knoglemarvceller ud, gemme dem go fjerne patientnes egne celler ved bestråling så der ikke er nogle cancerceller behandles el. voldsom cytotoxisk behandling der ødelægger hæmatopoetisk system. Man renser nu knoglemraven op, renser celler gop og fjerner cancer og så indsætter man dem igen.
Da man ikke kan rense ordenligt op ser man tit cancer-reawakening.
Hæmopoetiske stamceller (CD34 overflademarkør)
Navlesnorsblod: god kilde til stamceller som mange forældre bruger ved fødsel.
Allogen knoglemarv: Sund HLA-identisk søster eller bror (”Goldstandard”)
Fjerne T-celler før transplantationen=> man kan nedsætte graft-vs-host hvis man fjerner t celler. Men fjerner man t celler sker der ikke ordenlig etablering af nye hæmatopoetiske celler - større risiko for cancer - donorceller angriber recicpeitnens celler.
– Nedsætter GVHD
– Dårligere anslag (engraftment)
– Større risiko for relaps af cancer
– Alloreaktive T-celler hjælper til med at fjerne rest leukæmiceller:
Graft-versus-Leukemia (GVL)
Crispr-gennembrud giver håb for organtransplantation fra grise til mennesker:
Før vi kommer så vidt, at læger kan transplantere organer fra grise ind i mennesker, skal vi have løst to problemer:
For det første skal de løse det immunologiske problem, at menneskekroppen vil afstøde griseorganer, da immunforsvaret vil se det som noget fremmed, der skal bekæmpes
For det andet har alle organismer virus-DNA i deres eget genom, og hvis et menneske modtager et hjerte fra en gris, kan dette virus-DNA blive en del af vores arvemateriale og potentielt medføre farlige sygdomme.
Eksempelvis kan virus-DNA gå ind i cancergener og give kræft.
Virusgenerne kan via cellernes genetiske maskineri til at lave flere virus.
grise har retrovira i genom
En af de hyppigste komplikationer ved organtransplantation er afstødningsreaktioner.
Beskriv mekanismen bag: Hyperakut afstødning, Akut afstødning, Kronisk afstødning.
Afstødningsreaktioner
Hyperakut: Timer, Antistoffer hos recipient mod ABO, Rhesus, HLA antigener.. HVIS MAN ALLEREDE HAR ANTISTOFFER MOD DONORorganet!
Type 3 hypersenstivitetsreaktion. Hyperakut afstødning er antistofmedieret og kan skyldes forskellige blodtyper (ABO og rhesus). Kan skyldes antistoffer mod eks. HLA1 (som udtrykkes på endotelceller i donororganets kar) eller HLA2 (på endotelceller ved inflammation). Kan forekomme ved graviditet, efter transplantation el. multiple blodtransfusioner. Afstødning sker hurtigt inden for et par timer.
Akut: Dage, CD4/CD8 T-celler.
Type 4 hypersensitivitetsreaktion. Eksempel: Donornyre indeholder levende dendritceller og i det øjeblik de stimuleres af inflammation i blod pga organtransplantation til syg patient vandre dendritcellerne (der har alm protein fra donor-nyrecellerne) til regionale lymfeknuders t celle områder og aktiverer recipiente lymfocytter CD4/CD8 med proteinstumper af alm. nyreceller. CD8 migrerer og slår celler i donornyren ihjel.
Idag vævstyper man antigener for at forudsige om der fremkaldes en akut afstødningsreaktion.
Kronisk: Måneder til år, Antistoffer mod HLA I i transplantatet.
Type 3 hypersensitivitetsreatkion. Antistoffer mod specifikke HLA1 molekyler i transplantat-endotelet.
Immunkomplekser depositeres i blodkarrene i donornyren og der forekommer straks rekruttering af inflammationsceller. Øget skade tillader immuneffektors at trænge indi vævet - der kan være tale om flere år før man ser dette.
Graft vs Host reaktion
Ses typisk i knoglemarvstransplantatinoer hvor man erstatter en patients celler med donorceller.
Kan også ske i alm. transplantatinoer hvor T-celler i donororganet føres til den nye krop. Her krydsreagerer de med recipientens væv og prolifere rtil cytotoxiske CD8 celler der angriber patienten selv. Tager lang tid.
