IV- 50 Dysfonctionnements corticosurrénaliens : SYNDROME DE CUSHING

Question 1

Définition du syndrome de CUSHING

Answer 1

Ensemble des manifestations cliniques et biologiques secondaires à une hypersécrétion non freinage d’hormones glucocorticoïdes par la zone fascuci-ulée du corte surrénales entraînant

• une hypercortisolémie
• une hypercortisolurie.
• syndrome à prédominance féminine
• peut avoir :
  ✯ une origine centrale = ACTH dépendant (85% des cas)
  Les surrénales sont stimulées du fait d’une sécrétion excessive et inappropriée d’ACTH
  → Maladie de CUSHING (80-85% des cas) : adénome hypophysaire corticotrope
  Sécrétion d’ACTH eutopique.

→ Syndrome de CUSHING paranéoplasique (10 à 15% des cas) : tumeur endocrine
Sécrétion d’ACTH ectopie.

L’ACTH étant une hormone stimulant la synthèse du cortisol, de l’aldostérone et des androgènes, ces 3 hormones se trouvent sécrétées en excès lors d’un syndrome de Cushing d’origine centrale.

 ✯   une origine périphérique = ACTH non-dépendant (15% des cas) La sécrétion surrénalienne de cortisol est indépendante et autonome de l'ACTH → Adénome corticosurrénalien : tumeur bénigne unilatérale (60% des cas) : hypercotisolisme pur → Corticosurénalome malin (40% des cas) : sécrétion endogène, de minéralocorticoïdes et de glucocorticoïdes → Atteinte bilatérale primitive des surrénaliennes (1% des cas)

Question 2

Signes cliniques de syndrome de CUSHING

Answer 2

Le cortisol exerce une action sur :
• métabolisme lipidique :
Provoquant (lorsqu’il et sécrété en excès) une anomalie de la répartition des graisses entraînant une obésité fascio-tronculaire : faciès lunaire, bouffi, érythrosique, prise de poids, boules graisseuses de Bichat, nuque en bosse de bison, abdomen distendu en besace.

 •  métabolisme protidique Augmentation du catabolisme protidique ayant pour conséquence :  - amyotrophie : diminution de la force musculaire - hyper catabolisme cutané : ecchymose ,alopécie, vergetures larges et pourpres, retard de cicatrisation

 •  métabolisme glucidique Effet hyperglycémiant : diabète secondaire

 •  métabolisme phosphocalcique :  Catabolisme osseux avec pour conséquences : douleurs osseuses, fractures spontanées, ostéoporose cortisonique, ostéonécroses aseptiques.

Le cortisol à forte concentration a des effets minéraocorticoïdes à lui seul.

→ La sécrétion excessive de minéralocorticoïdes a pour conséquence une HTA par rétention hydrosodée.

→ La sécrétion excessive de stéroïdes sexuels a pour conséquence une hyperandrogénisme surrénales avec HYPOGONADISME D’ORIGINE CENTRALE : amménorrhée, baisse de la libido, troubles de la fonction érectile, hirsutisme, acné

Question 3

Biologie

Answer 3

✯ NFS

• polyglobulie modérée : le cortisol stimule l’érythropoïèse
• leucocytose, neutrophilie, éosinopénie : le cortisol entraîne une démargination des leucocytes
• lymphopénie : action immunosuppressive du cortisol
• thrombocytose

✯ IONOGRAMME
- hypokaliémie
- hyperkaliurèse
- hypernatrémie
- hyponatriurèse
→ augmentation de la synthèse des canaux Na+/K+ ATP+ dépendant du tube contourné discal donc augmentation de la réabsorption du sodium et de la sécrétion du potassium
→ inhibition de la sécrétion d’ADH par le cortisol favorisant l’hypernatrémie par hémoconcentration

• alcalose métabolique modérée
  → Favorisée par l’hypokaliémie
  → La sécrétion d’aldostérone stimule la synthèse de la pompe H+/K+ ATPase du canal collecteur favorisant la fuite de protons dans les urines.

✯ GLYCEMIE ET LIPIDEMIE
- hyperglycémie
→ Stimulation de la néoglucogenèse et de la glycogénolyse au niveau hépatique
→ Diminution de la pénétration périphérique du glucose au niveau cellulaire
→ Inhibition de la sécrétion d’insuline

• hypoprotidémie
• hypoalbuminémie
  → hypercatabolisme protidique dont les acides aminés sont dirigés vers la néoglucogenèse
• hypercholestérolémie
• hypertriglycéridémie
  → Inhibition de la lipogenèse au profit de la lipolyse → syndrome de Cushing peut être à l’origine d’une dyslipidémie secondaire
• hypocalcémie possible associée à une hypophosphorémie
• hypercalciurie
  → Augmentation de la calciurie et diminution de l’absorption digestive de calcium.
  → Effet anti vitamine D du cortisol => diminution de la formation osseuse et des réserves en calcium.

Question 4

Diagnostic biologique du syndrome de Cushing

Answer 4

→ Dosages statiques de dépistage
• dosage de la cortisolémie
- réalisée à 8h du matin: rythme nycthéméral => pic de sécrétion du cortisol à 8h
- Les valeurs du cortisol obtenues au cours de la journée doivent être comparées à cette valeur maximale pour mettre en évidence la rupture de ce rythme nycthéméral : élévation absolue du cortisol tout au long de la journée.

 •  2 à 3 mesures de la cortisurie des 24h  - toujours associées à une mesure simultanée de la créatinurie.

 * le cortisol salivaire effectué à minuit est augmenté 
 * les hormones stéroïdes urinaires sont augmentées

→ Exploration dynamique
• test de freinage à la dexaméthasone
- test de freinage minute : négatif → test de dépistage
- test de freinage faible : négatif → confirme la sécrétion non freinable du cortisol
- test de freinage fort : utilisé uniquement dans le syndrome ACTH dépendant = diagnostic étiologique :
* positif dans la maladie de Cushing
* négatif dans le syndrome néoplasique

Ces tests à la DXM reposent sur le principe de rétrocontrôle négatif qu’exerce physiologiquement le cortisol sur l’axe hypothalamo-hypophysaire. Dans le cas du syndrome de Cushing, cette sécrétion de cortisol est non freinable : absence de rétrocontrôle négatif.

Des tests dynamiques uniquement positifs dans la maladie de Cushing permettent ainsi la distinction, en associant avec le test fort à la DXM, entre une sécrétion hypophysaire et ectopique de cortisol.
Il s'agit du 
     •  test au CRH
     •  test à la lysine vasopressine
     •  test à la métopirone

La distinction entre syndrome ACTH dépendant et ACTH indépendant se fait par la mesure de l’ACTH qui sera uniquement augmentée dans la maladie de Cushing et le syndrome paranéoplasique avec une élévation plus marquée dans le syndrome paranéoplasique.

Question 5

Diagnostic différentiel du syndrome de CUSHING

Answer 5

• prise de corticoïdes de synthèse +++ : cas le plus fréquent
• autres causes iatrogène : oestrogènes (faux hypercortisolisme par augmentation de la synthèse de transporteurs du cortisol sanguin), inhibiteurs d’enzymes hépatiques
• obésité : répartition androïde des graisses, faciès érythrosique, est de freinage faible négatif mais aucun signe clinique
• dépressions endogènes graves : ACTH modérément augmenté, test de freinage faible négatif mais aucun signe clinique
• alcoolisme chronique : faciès erythrosique, amyotrophie, test de freinage faible négatif. Le diagnostic différentiel se fait par un test de sevrage.

Question 6

Prise en charge

• maladie de Cushing
• tumeurs surrénaliennes
• tumeur endocrine avec sécrétion ectopie d’ACTH

Answer 6

✯ maladie de Cushing
- en cas de microadénome : chirurgie hypophysaire localisée
- en cas de macroadénome : chirurgie hypophysaire étendue + radiothérapie
- en cas d’échec ou de forme sévère de syndrome de Cushing : traitement transitoire par anticortisoliques et/ou surrénalectomie bilatérale
Les anticortisoliques utilisés sont
• l’Op-DDD = mitotane
• le kétonazole
• métyrapone : syndrome de Cushing ACTH-indépendant
↪ bloquent directement la sécrétion surrénalienne de cortisol +/- aldostérone

✯ tumeurs surrénaliennes

• adénome surrénales : chirurgie surrénalienne unilatérale + traitement transitoire par anticortisolques en cas de forme sévère
• corticosurrénalome malin : chirurgie localisée si possible

✯ tumeur endocrine avec sécrétion ectopie d’ACTH

• chirurgie ou chimiothérapie ou radiothérapie en fonction de la tumeur
• à défaut traitement par anticortisoliques au long cours ou surénalectomie bilatérale.

☞ En cas de surrénalectomie bilatérale, un traitement substitutif par hydrocortisone ou fludrocortisone devra être entrepris;

Question 7

Mitotane

Answer 7

= Op DDD
dérivé de l’insecticide DTT
MECANISME D’ACTION
- inhibe les cytochromes P450scc (side chainclevage) porteur de l’activité 20-22 lyase et du CYP11B1 porteur de l’activité 11-hydroxylase
- a une action cytotoxique retardée vis-à-vis des cellules corticosurrénaliennes réticulofasciculées puis glomérulées.
- puissant effet inducteur enzymatique au niveau du foie qui aboutit à l’accélération du métabolisme hépatique des stéroïdes et tout particulièrement du cortisol en dérivés 6ß-hydroxylés.

L’o,p’DDD agit lentement, l’effet thérapeutique n’apparaissant en général qu’après plusieurs semaines, et s’accumule dans le tissu adipeux, ce qui explique sa demi-vie très longue.

EFFETS INDESIRABLES
- nombreux, en général dose-dépendants, et limitent l’utilisation de l’o,p’DDD.
- Les plus invalidants et fréquents sont digestifs (nausées, vomissements, diarrhée, inflammation muqueuse, inconfort épigastrique) ou neurologiques (somnolence, confusion asthénie, paresthésies, ataxie, vertiges).
- Cholestase biologique est fréquente
- Hypercholestérolémie aux dépens du low density lipoprotein (LDL)-cholestérolet une hypertriglycéridémie sont très fréquents.
- Allongements du temps de saignement sont très fréquemment rapportés
- Une gynécomastie est rencontrée chez environ un tiers des hommes traités
, ainsi qu’une leucopénie. Une anémie et une thrombocytopénie sont des effets secondaires fréquents

PRECAUTIONS D’EMPLOI
L’accélération du métabolisme hépatique des corticoïdes exogènes oblige, en cas d’insuffisance surrénale, à utiliser des doses substitutives d’hydrocortisone plus importantes que celles classiquement utilisées dans d’autres causes d’insuffisance surrénale. L’o,p’DDD augmente également la synthèse hépatique de CBG et la surveillance des patients traités repose donc sur la mesure du cortisol urinaire ou du cortisol salivaire.

CONTRE-INDICATIONS
Ses effets tératogènes contre-indiquent son utilisation chez la femme enceinte et justifient une contraception fiable pendant les 2 ans qui suivent l’arrêt du traitement

Question 8

Kétonazole

Answer 8

MECANISME D’ACTION
- antifongique imidazolé qui inhibe rapidement la stéroïdogenèse surrénalienne au niveau des cytochromes P450scc (side chain clevage) porteur de l’activité 20-22 lyase, P450c17 porteur de l’activité 17α-hydroxylase et du CYP11B1 porteur de l’activité 11β-hydroxylase.
Il permet, à la dose de 400 à 1 200 mg/j, de contrôler à court terme, dans plus de 80 % des cas, l’hypercortisolisme des syndromes de Cushing d’origine hypophysaire, ectopique ou surrénalienne.
- possède une action antiandrogénique, intéressante chez la femme et l’enfant, et il ne compromet pas la stéroïdogenèse ovarienne

INTERACTION MEDICAMENTEUSE
- À cause de son activité inhibitrice sur plusieurs cytochromes, son association à plusieurs médicaments est contre-indiquée, notamment avec la simvastatine, l’atorvastatine.

EFFET INDESIRABLE

• le plus redouté : hépatite fulminante : surveillanc erégulière du bilan hépatique
• trouble digetsif
• céphalée, vertige
• gynécomastie et une oligospermie peuvent s’observer surtout lors des traitements à dose élevée

Question 9

Métyrapone

Answer 9

Uniquement en cas de syndrome de Cushing ACTH-indépendant
Sa prescription est souvent associée à d’autres traitements anticorticosurrénaliens ou associée à la radiothérapie

MECANISME D’ACTION
- inhibe rapidement la 11β-hydroxylase.

EFFETS INDESIRABLES
ses effets indésirables sont nombreux :
- nausées, vomissements, douleurs abdominales, rash, sensations vertigineuses, sédation, céphalées
- aggravation de l’hyperandrogénie
- HTA, hypokaliémie.