Isoprenoide Flashcards
Allgemeines
Isoprenoide werde auch als Isoprene, Terpene oder Terpentine bezeichnet. Es handelt sich dabei um eine große Gruppe (ca. 50.000-70.000) von Naturstoffen, deren Struktur sich formal aus einzelnen Isopren-Einheiten zusammensetzt.
Isopren selbst ist ein C5-Körper, der in der Natur nicht frei vorkommt, sondern nur in Verbindungen.
Jede Isopreneinheit besitzt einen Kopf (am C1) und einen Schwanz (am C4). Isopren = 2-Mehtyl-1,3-butadien
Isoprenmoleküle können im Zuge ihrer Biosynthese auf 3 verschiedene Arten miteinander verknüpft werden:
- Kopf-Schwanz-Verknüpfung (K-S): C1 der einen Einheit mit C4 der anderen Einheit –> asymmetrisch
- Schwanz-Schwanz-Verknüpfung (S-S): Kondensation über die beiden C4-Enden –> symmetrisch
- Kopf-Kopf-Verknüpfung (K-K): Kondensation über die beiden C1-Enden)
Einteilung der Iosprenoide
Die Gurppeneinteilung orientiert sich nicht am biologischen Bildungsprinzip aus C5-Bausteinen. Basiseinheit bilden die aus 10 C-Atomen (also aus 2 Isopren-Einheiten) bestehenden Monoterpene. Nach der Anzahl der zum weiteren Bau verwendeten C5-Bausteine unterscheidet man in Sesquiterpene (sesqui lat. = eineinhalb), die Di-, Tri-, Tetra- und Polyterpene.
Innerhalb jeder Gruppe wird weiter in cycliche und acyclische Terpene unterteilt. Bei den cyclischen Vertretern trifft man eine weitere Unterscheidung nach der Zahl der Ringe im Molekül
Überblick über die Hauptgruppen der Iosprenoide
Die Einteilung erfolgt nach Zahl der C-Atome, wobei man von einem C10-Körper als Grundeinheit ausgeht. Die Grundeinheiten der jeweiligen Isoprenoidgruppe kommen über 1,4-Verknüpfungen (Kopf-Schwanz) zustande, die Dimerisierungen hingegen über 4,4-Verknüfungen (Schanz-Schwanz)
Strukturvielfalt der Terpene
Zu den Terpenen gehören Naturstoffe mit unterschiedlichsten physikochemischen Eigenschaften und unterschiedlichem chemischen Aufbau.
Innerhalb jeder einzelnen Gruppe treten als auch die verschiedensten Strukturtypen auf. Gründe für diese können sein:
- Ungewöhnliche Verknüpfungen von C5-Vorstufen: K-K, S-S, Rumpf-K, R-S
- Cyclisierung
- unterschiedliche Faltung von offenkettigen Vorstufen von Cyclisierung
- Einführung von funktionellen Gruppen (Alkohole, Aldehyde, Ketone, Carbonsäuren, Lactone)
- Bildung von Epoxiden
- Einführung von Heteroatomen (z.B. Terpenalkaloide mit N)
- Spaltung von cyclischen Verbindungen (seco lat. = schneiden)
- Umlagerungen (Methylgruppen werden verschoben)
Bei einigen Terpenen fehlen C-Atome (z.B. Steroidhormone), bei anderen wieder sind zusätzliche enthalten (z.B. Juvenilhormone).
Außerdem können Isoprenbausteine auch mit anderen Strukturen verbunden sein (z.B. Lysergsäure, Humulon, Chlorophyll, Vitamin E, Vitamin K, Ubichinon)
Isoprenregel
Die Isoprenregel von Ruschizka gibt an, wie die einzelnen Isopren-EInheiten miteinander verknüpft sind, normalerweise wird Kopf-Schwanz verknüpft, es gibt aber auch Ausnahmen (S-S, K-K).
DIe Ioprenregel besagt also, dass man durch schematische Ringöffnung eines Tresens acyclische Strukturformeln erhält, die sich formal in einzelne Isoprenbausteine zerlegen lassen. D.h. das Molekül lässt sich so in C4-Einheiten zerlegen, die in regelmäßigen Abständen eine Methylgruppe tragen.
Wenn bei dieser formalen Aufspaltung das C-Skelett dem des Isoprens entspricht, so spricht man von regulär aufgebauten Terpenen, andernfalls bezeichnet man ihren Aufbau als irregulär.
Biosynthese von Isopentenylpyrophosphat
Für die Synthese des Ausgangsbausteins gibt es zwei verschiedene Wege, die beschritten werden können. Die beiden Wege laufen in verschiedenen Kompartimenten ab und führen zur Bildung unterschiedlicher Endprodukte.
Acetat-Mevalonat-Weg
klassischer Weg, im Cytoplasma von Pilzen, Pflanzen (Samenpflanzen) und Säugetiere
Bildung von Sesquiterpenen und Triterpenen
Das IPP wird hier aus Acetyl-CoA synthetisiert, wobei der Geschwindigkeit bestimmende Schritt die Reduktion des 3-HMG-CoA zur Mevalonsäure ist. Dieser Schritt wird von der HMG-CoA-Reduktase katalysiert (durch Stadien blockiert –> senken Cholesterinspiegel).
Die Mevalonsäure wird dann in Gegenwart von ATP zu IPP umgewandelt. Die Carboxylgruppe wird eliminiert, Wasser abgespalten und eine Doppelbindung ausgebildet. Die OH-Gruppe wird dann mit dem ATP phosphoryliert. Das IPDP ist die Ausgangssubstanz für alle Isoprenoide. Das entstandene IPP steht im Gleichgewicht mit dem Dimethylallylpyrophosphat (DMAPP), das DMAPP ist der Starter für die Polykondesation der einzelnen Isopteneinheiten.
Glycerinaldehyd-3-phosphat/ Pyruvat-Weg
Dieser Syntheseweg findet in den Plastiken (Chroloplasten, Leukoplasten) statt. Er wird von höheren Pflanzen, Grünalgen und Bakterien beschritten. Dieser Weg führt zur Biosynthese von Mono-, Di- und Triterpenen.
Beim Nicht-Mevalonsäure-Biosyntheseweg entsteht das IPP aus Glycerinaldehyd-3-phosphat und Pyruvat anstelle von Mevalonsäure.
Das IPP entsteht schlussendlich über mehrere Schritte, der genaue Reaktionsweg ist nur teilweise bekannt.
Biosynthese der Terpenoide
Das entstandene IPP reagiert mit DMAPP durch K-S-Verknüpfung zu einer C10-Einheit, dem Gernaylpyrophosphat (GPP). Das GPP ist die Muttersubstanz aller Monoterpene. Durch K-S-Kondensation mit einem weiteren Molekül IPP entsteht zunächst Farnesylpyrophosphat (FPP; C15), die Ausgangssubstanz für alle Sesquiterpene.
Zwei Moleküle FPP können in einer S-S-Reaktion zu Qualen, einem acyclischen C30-Körper reagieren, welches das Grundgerüst für die Triterpene und Steroide bildet.
Reagiert das FPP durch K-S-Verknüpfung mit eine weiteren IPP, so entsteht das Geranylgeranylpyrophosphat (GGPP), ein C20-Gerüst.. Das GGPP ist die Muttersubstanz aller Diterpene. Durch S-S-Verknüpfung von 2 Molekülen GGPP entsteht das 15-cis-Phytone, ein C-40-Körper, von dem dann Tetraterpene (z.B. Carotinoide) abgeleitet werden.
Durch K-S-Kondesation mit n weiteren IPP-MNolekülen entstehen die Polyterpene. Allen Kondensationen verlaufen über eine katholische Zwischenstufe, die durch Abspaltung eines H+ imd Ausbildung einer DB stabilisiert wird.
Merke: Alle cyclischen Terpene, die nach formaler Ringöffnung dieselbe Verteilung der Methylgruppen (also dieselben Verknüpfungen) aufweisen, wie die Muttersubstanz der jeweiligen Reihe sind regulär aufgebaut. Andernfalls spricht man von einem irregulären Aufbau.
Vorkommen der Isoprenoide
Isoprenoide kommen in allen Organismen vor, in größter Mannigfaltigkeit jedoch in grünen Pflanzen. Mehr als 22.000 natürlich vorkommende Isoprenoide sind in ihrer Struktur aufgeklärt. Es ist allerdings nur wenig über ihre biologische Funktion bekannt.
Bestimmte Carotinoide sind für den Photosyntheseprozess der Pflanze essentiell. Andere Isoprenoide, wie z.B. die Gibberelline fungieren als Hormone.
Tierische Organismen enthalten ebenfalls Isoprenoide, sie werden entweder mit der Nahrung aufgenommen oder biosynthetisiert. Charakteristische Isoprenoide des Tierreichs sind Cholesterin und Steroidhormone.
Weitere interessante isoprenoide sind Pheromone (Insektenlockstoffe) sowie Cantharidin.
Medizinische Bedeutung: die stärker lipophilen Mono- und Sesquiterpene finden sich häufig als Bestandteil von ätherischen Ölen.
Einige Terpene haben Bedeutung als Rohmaterial für Lebensmittel- und Parfümindustrie (ÄÖ) bzw. auch für die Lack- und Gummiindustrie.
Gewinnung der Isoprenoide
Terpene, v.a. Mono-, Sesqui- und Diterpene können aus Pflanzenteilen oder ÄÖ durch Wasserdampfdestillation, Extraktion oder Chromatographie gewonnen werden. Dabei liefern die jugendlichen Pflanzen typischerweise Treppen-kohlenwasserstoffe, die älteren Pflanzen zunehmend sauerstoffhaltige Derivate, wie Alkohole, Aldehyde und Ketone.
Eigenschaften der Isoprenoide
Die meisten Terpene sind schlecht wasserlöslich. Über andere physikalische oder chemische Eigenschaften lassen sich aber keine allgemein gültigen Aussagen treffen.
Klassifizierung von Isoprenoiden
Die Terpene sind eine Untergruppe der Terpentine. Die Terpentine sind Terpene, bei denen in späteren Schritten der Biosynthese C-Atome ausgeschleust werden. Ihre C-Atom-Anzahl ist folglich nicht mehr durch 5 teilbar. Die Zugehörigkeit zu den Terpenen begründet sich in einer gemeinsamen Biosynthese, nicht aber in gemeinsamen Eigenschaften. Generell wird bei den Terpenen zwischen acyclischen, mono-, bi- und tricyclischen Terpenen unterschieden.
Monoterpene
Monoterpene sind aliphatische, mono-, bi-, tricyclische Terpene, die zumindest formal aus 2 Isopren-EInheiten gebildet werden.
Vorkommen von Monoterpenen
Die Vorbereitung der Monoterpene ist vorwiegend auf das Pflanzenreich beschränkt (als Zwischenprodukt auch bei Tieren). Es sind über 900 Monoterpene bekannt.
Eigenschaften von monoterpenen
Die meisten Monoterpene sind flüchtig (mit Wasserdampf) und finden sich vor allem in ätherischen Ölen. Sie sind lipophil und niedermolekulare Vertreter aus der Familie der Terpene. (ÄÖ: Phenylpropane, Monoterpene, Sesquiterpene; nicht flüchtig: iridoide, Cantharidin (spanische Fliege), Pyrethrine)
Im typischen Fall sind die einzelnen C5-Bausteine regulär verknüpft, d.h. K-S. Dadurch bedingt stehen im “fertigen” Naturstoff die methylgruppen an ganz bestimmten, vorausberechenbaren Positionen. Ein solcher Naturstoff ist regulär aufgebaut.
Anwendung von Monoterpenen
Monoterpene finden vielfältige Anwendungen in der Pharmazie, Lebensmittel-, Parfüm- und Lackindustrie. Sie werden dabei sowohl in reiner Form als auch in Gemischen (z.B. Balsamen) eingesetzt.
Die wichtigsten nicht flüchtigen Monoterpene sind das Cantharidin und Pyrethrine. Cantharidin kommt in der spanischen Fliege (schillernder Käfer) vor. Es wurde früher vor allem als Aphrodisiakum eingesetzt. Allerdings traten dabei schwerwiegende Nebenwirkungen auf (irreversible Schäden der Niere). Heute ist die Anwendung von Cantharidin wegen seiner hohen Toxizität obsolet.
Eine weitere wichtige Rolle spielen die Monoterpene die den Pheromonen. Pheromone befinden sich in den tierischen Sekreten, die von männlichen und weiblichen Tieren abgegeben werden, um andere Individuen der gleichen Art anzulocken, dadurch wird die Fortpflanzung sichergestellt.
Phlegmone kommen als Lockstoffe z.B. bei Ameisen, Schmetterlingen, Bienen, usw. vor. Sie werden auch als Sozialhormone bezeichnet. Zum Teil werden Pheromone heute auch in der Landwirtschaft als sogenannte Hormonfallen eigesetzt um Insektenschädlinge zu vernichten.
regulär aufgebaute Monoterpene
Bei den regulär aufgebauten Monoterpenen sind die beiden Isopreneinheiten K-S verknüpft. Die Ausgangsverbindung ist also das GPP. Es sind aber trotzdem sehr viele unterschiedliche Strukturen möglich, da sich die Ketten unterschiedlich cyclisiseren können (mono-, di- und tricyclisch)
Grundstrukuturen Monoterpene
3,7-Dimethyloctan, p-Menthan, Thujan, Pinan, Caran, Bornan
jeweils unterteilt in: Kohlenwasserstoffe, Alkohole und Carbonylverbindungen
Acyclische Monoterpene
Die acyclischen, linearen Monoterpene entstehen direkt aus dem GPP durch Hydrolyse der Phosphatester-Bindung. Pyrophosphat wird abgespalten und es entsteht das 3,7-Dimethyloctan, aus welchen dann weitere andere acyclische Monoterpene entstehen können. Das 3,7-Dimethyloctan kommt selbst in der Natur nicht vor. Es ist aber der Grundtyp für andere lineare, offenkettige Monoterpene.
Das GPP ist weiters Ausgangssubstanz für Iridoide sowie eine Zwischenstufe bei der Bildung von Squalen. Tieren bilden Geranyl-PP und nicht Neryl-PP.
z.B. Myrren, Ocimen, Cosmen, Linalool, Geraniol, Nerol, Citronellol, Lavendulol
cyclische Monoterpene
Die cyclischen Terpene entstehen hingegen nicht unmittelbar aus dem GPP, sondern aus linalyldiphosphat.
Die eigentliche Mutterverbindung aller cyclischen Monoterpene ist das Neryldiphosphat. Die Doppelbindung ist hier cis-konfiguriert, damit sich C1 und C6 so nahe wie möglich kommen. Neryldiphosphat wird dann zu Linalyldiphosphat. Das Neryl-PP kommt nur in Pflanzen vor.
Die Entstehung der cyclischen Monoterpene ist noch nicht vollständig geklärt. Was man weiß, ist, dass aus dem GPP das Linalyl-PP entsteht, welches sich zu einem Ring zusammenschließt. Es entsteht als Zwischenstufe das alpha-Terpinylkation, aus welchem alle weiteren cyclischen Monoterpene hervorgehen. Stabilisiert wird das Kation entweder durch Abspaltung von H+ oder durch die Aufnahme von OH-.
Sekundäre Reaktionen, wie Hydroxylierungen, Dehydrierungen und weitere C-C-Verknüpfungen, führen zu der großen Mannigfaltigkeit an monocyclischen und bicyclischn Monoterpenen.
z.B. ausgehend von alpha-Terpinylkation:
- Abspaltung von H+ an C10 (Limonen)
- Abspaltung von H+ am C4 (Methoden)
- Abspaltung von H+ am C3 (Caren)
Irregulär aufgebaute Monoterpene
Naturstoffe, deren Methylverzweigungen nicht an den, der Isoprenregel entsprechenden, Stellen sitzen, sind irregulär aufgebaut. Ein irregulärer Aufbau kann zweierlei Ursachenhaben: die Kondensation der Isporenenheiten erfolgt nicht K-S, sonder zwischen z.B. C4 und C2 oder C4 und C3. Es kann aber auch sein, dass eine zunächst regulär aufgebaute Kette sekundär modifiziert wird, indem z.B. Methylgruppen wandern, z.BV. 1,2-Verschiebungen.
So wird eine irreguläre Biosynthese vorgetäuscht. Aus der Strukturformel eines irregulären Terpens lässt dich nicht ablesen, ob bereits die Kette irregulär aufgebaut wurde oder ob es sich um eine sekundäre Modifikation handelt. Durch S-R-Verknüpfung (3, 4) entsteht ein Cyclopentanring.
Der Cyclopentanring ist aber nicht stabil, es gibt verschiedene Möglichkeiten zur Ringöffnung.
Pyrethrine
Ein Beispiel für irregulär aufgebaute Monoterpene sind die Pyrethrine. Bei den Pyrethrinen bleibt der Cyclopentanring stabil, wird nicht geöffnet. Es handelt sich um Naturstoffe, die für die Insektizide Wirkung von Pyrethrum verantwortlich sind. Sie kommen alle in verschiedenen Chrysanthemen-Arten vor. Chemisch gesehen handelt es sich um optisch aktive Ester als der Chruysanthemumsäure (Monocarbonsäure) oder der Pyrethrinsäure (Dicarbonsäuren) und den Hydroxyketonen Pyrethrolon, Cinerolon und Lasmolon (5er-Ringe). Pyrethrine sind also Ester mit der Chrysanthemumcarbonsäure als Säurekomponente und mit alkylsubstiutierten 4-Oxo-2-cyclopenten-1-olen als Alkoholkomponente. Die Pyrethrine sind Kontaktinsektizide. Für Insekten, Milben und Würmer wirken sie stark giftig als Muskel- und Nervengift. Für Menschen sind die natürlichen Insektizide nicht giftig, da si nicht resorbiert werden.
Definition Iridoide
Iridoide sind natürlich vorkommende Substanzen - es handelt sich um biogenetische Abkömmlinge der Monoterpene. Iridoide sind durch ein Methylcyclopentan-Pyran-Kohlenstoff-Grundgerüst (Ringsystem 5er-, 6er-Ring) gekennzeichnet (auch abgewandelt), sowie mindestens 2 O-Funktionen im Molekül.
Formal lassen sich alle Iridoide von der Halbacetalform des Iridodial ableiten, welches der einfachste Grundkörper der Iridoide ist. Das Iridodioal wurde erstmal im Sekret von Ameisen der Gattung Iridomymex (Termiten) gefunden, später aber auch in Pflanzen.
Die Iridoides lasen sich nach formaler Öffnung der Bindungen zwischen C3 und C9 und zwischen C1 ud 2-O in ein reguläres, acyclisches Monoterpen zerlegen.
Modifikationsmöglichkeiten bei Iridoiden
Typisch: Molekülgerüst der Iridoide aus 10 C-Atomen. Doch neben den C10-Iridoiden (z.B. Loganin) gibt es auch Vertreter mit 9 oder auch 8 C-Atomen, wenn bei der Biosynthese C1-Bruckstücke, vermutlich als CO2 eliminiert werden. Eine weitere Modifikation besteht in der oxidativen Aufspaltung des Cyclopentanrings ( = Secoiridoide). Für die Secoiridoide trifft die Definition für Iridoide zwar nicht mehr zu, sie werden aber aufgrund ihrer biosynthetischen Verwandtschaft doch noch zu den Iridoiden im weiteren Sinn gezählt.
Iridoglykoside
Die Iridoide liegen im Gegensatz zu den meisten anderen Monoterpenen vorwiegend als Iridoglykoside (meist Glucoside) vor, d.h. die Oh-Gruppe der Halbacetalform des Iridodials ist glykosidisch mit einem Zucker (meist Glucose) verknüpft. Durch den Zuckerrest werden die Iridoglykoside polarer und somit in Wasser und Ethanol löslich. Echte Monoterpene (reguläre und irreguläre) sind lipophil und werden in den Exkreträumen (Öldrüsen/ Ölbehälter) abgelagert, wohingegen Iridoide im Zellsaft gelöst sind und somit in allen Organen der Pflanze gespeichert werden können. Die Glykosidierung führt zur Stabilisierung des Lactonrings (Iridoide sind nur als Glykoside stabil, sonst eher instabil). Mit Säuren oder spezifischen Enzymen kommt es aber zu einer Hydrolyse des Glykosids, d.h. das Glykosid wird aufgespalten und es entsteht der Zucker und Aglykon (Iridoid), das zu einer schwarzen Masse polymerisiert (z.B. schwarze bis blau-schwarze Flecken entstehen bei schlechter Trocknung von Folium Plantaginis)
Biosynthese der Iridoide
- Hydroxylierung des GPP, es entsteht das 10 Hydroxygeraniol
- Isomerisierung (trans wird zur cis)
- Die beiden OH-Gruppen werden dann zu Aldehyd oxidiert und so entsteht das Iridodial, welches in verschiedenen Formen vorliegt (Dialdehydform, Enolform, Halbacetalenolform)
- Ringschluss, das bicyclische Grundgerüst der Iridoide entsteht (Halbacetalenolform der Iridodoals)
Die Biosynthese der Iridoide geht, so wie bei allen Monoterpenen von GPP aus
Unterteilung der Iridoide
C10-Iridoide: Ericales, Lamiales, Scrophulariaceae, Dispsacales, gentianales, Oleales, Loasales
C8-/C9-Iridoide: Ericales, Lamiales, Scrophulariales
Valepotriate (in Baldrian): Epoxidgruppe, sehr reaktiv, Stabilisierung über Vereiterung (Reste sind verestert)
C-10 Iridoide
C10-Iridoide sind allgemein als Glykoside verbreitet, es gibt aber auch nicht-glykosidische C10-Iridoide
Beispiele: Loganin, Verbenalin
C9-Iridoide
Beispiele: Aucubin, Harpagid, Harpagosid, Procumbid
Secoiridoide
Secoiridoide entstehen durch Aufspaltung des Cyclopentanringes. Ein neuerlicher Ringschluss führt zu einem delta-Lactonring. Verknüpfungen der Secoiridoide mit Glucose führen zu Secoiridoidglykosiden.
Die wichtigsten Secoiridoide sind die Gentianaceenbitterstoffe, wie z.B. Gentiopicrosid oder Amarogentin.
Drogen mit Secoiridoidgylkosiden verwendet man aufgrund ihres bitteren Geschmacks.
Valepotriate
Valepotriate sind Iridoide, deren Hydroxygruppe mit Isovaleriansäure und Essigsäure verestert sind sowie eine Epoxidring aufweisen.
Valepotriate entstehe durch Vereiterung der reduzierenden Carbonylgruppe und Ausbildung eines Epoxidringes. Valepotriate besitzen teilweise mutagene Eigenschaften und sind toxisch. Die Valepotriate sind im Allgemeinen keine Glykoside und noch keine Secoiridoide
Indolalkaloide
Die Indolalkaloide entstehen durch Verknüpfung von Secoiridoiden mit Tryptamin (Einbeziehung in den Tryptophanstoffwechsel)
Sesquiterpene
Das C-Gerüst der Sesquiterpene besteht aus 15 C-Atomen. Es handelt sich um mono-, di- oder tricyclische Terpene, die aus drei Isopreneinheiten gebildet werden. Auch hier kann man, wie bei den Monoterpenen zwischen regulär aufgebauten und irregulär aufgebauten Sesquiterpenen unterschieden, wobei ein irregulärer Aufbau z.B. durch Wanderung von Methylgruppen oder durch sekundäre Spaltung von Ringen zustande kommt.
Die Sesquiterpene sind mit mehreren tausend Vertretern und über 1000 verschiedenen Ringskeletten die umfangreichste Gruppe der Terpene. Über ihre Aufgabe in der Pflanze ist allerdings noch sehr wenig bekannt.
Die Einteilung der Sesquiterpene kann nach unterschiedlichen Gesichtspunkten erfolgen, z.B. nach der Zahl der Ringe (acyclisch, mono-, di- oder tricyclisch), nach den funktionellen Gruppen (Sesquiterpenkohlenwasserstoffe, Sesquiterpenalkohole, Sesquiterpenlactone) oder auch nach biosynthetischen Gesichtspunkten und´ter Berücksichtigung der Farnesolvorstufe und der Cyclisierungsweise.
Die stofflichen Eigenschaften hängen wesentlich von der Art und Anzahl der O-Funtkionen ab, mit denen das Sesquiterpenskelett substituiert ist.
Biosynthese der Sesquiterpene
Das Ausgangsmolekül für alle Sesquiterpene ist das Farnesylpyrphosphat. Das FPP wird selbst auch GPP und IPP über eine K-S-Verknüpfung gebildet (unter Abspaltung von PP)
Acyclische Sesquiterpene
Acyclische Sesquiterpene werden gebildet, indem vom FPP das Pyrophosphat hydrolytisch abgespalten wird (z.B. Farnesol).
Cyclische Sesquiterpene
Cyclische Sesquiterpene können hingegen nicht direkt aus dem FPP entstehen, welches als Muttersubstanz der Sesquiterpene gilt. Die drei Isporeneinheiten, die diesen Grundkörper aufbauen können sich nämlich geometrisch unterschiedlich addieren, so dass stereoisomere Farnesylderivate entstehen. Das 2-trans-6-cis-FPP isomerisiert zu Nerolidyldiphosphat und zu 2-cis-6-trans-FPP (DB in Position 2 ist cis anstatt trans konfiguert, so kann Ringschluss erfolgen). Es wird dabei PP eliminiert und intermediär bilden sich katholische Zwischenprodukte, die dann durch Abspaltung einem Protons stabilisiert werden (eine Isomerase wandelt nach Aspaltung von PP den trans-Alkohol über das Aldehyd in einen cis-Alkohol um; diese Isomerase gibt es nur in grünen Pflanzen und Pilzen).
Der Grund für diese große Mannigfaltigkeit der cyclischen Sesquiterpene ist, dass die Muttersubstanz der Sesquiterpene, das FFP also in vier verschiedenen Diastereomeren vorliegen kann (auch unterschiedliche Geometrie der DB)
2-trans-6-trans: Daraus entsteht Squalen, Triterpene, Steroide; Cyclisierung nicht möglich, da zu weit voneinander entfernt.
2-cis-6-trans: Bisabolantyp, Caryophyllantyp, Humulan
2-cis-6-cis: Cadinentyp, Eudesmantyp
2-trans-6-cis: Guajantyp/ Azulen, Germacrantyp
Abscisinsäure
Die Abscisinsäure ist ein weit verbreitetes, vorwiegend hemmend wirkendes Pflanzenhormon. Sie ist ein Antagonist der Auxine und Gibberelline (fördern beide das Längewachsztum) sowie auch der Cytokinine (fördern die Zellteilung). Damit inhibiert die Abscisinsäure also Wachstum und Samenkeimung, induziert die Samenruhe und fördert Blatt- und Fruchtfall (Winterruhe). Die Abscisinsäure ist ein regulär aufgebautes Sesquiterpen.
Sesquiterpenlactone
Innerhalb der Gruppe der Sesquiterpenlactone sind vor allem die Sesquiterpenlactone von pharmazeutischem Interesse. Bis heute sind über 3000 natürlich vorkommen de Vertreter dieser Stoffklasse bekannt. Über 90% davon kommen in der Familie der Asteraceen vor. Vereinzelt findet man Sesquiterpenlactone aber auch in Apiaceen, Lamiaceen, Magnoliaceen, Lauraceen und auch in Lebermoosen.
Allergenes Potential durch exocyclische Doppelbindungen –> mit S-haltigen Stoffen Verbindungen –> kovalente Bindung (Allergie, evtl. Kreuzallergie)
Entstehung der Sequiterpene
Die Sesquiterpene entstehen durch oxidative Veränderungen von Germacran-Kohlenwasserstoffen (auch von Eudesman, Guajan und Pseudoguajan - hat Methylgruppe im Gegensatz zu Guajan nich am C4 sondern am C5).
Am C12 des germacran-Grundgerüsts wird eine zusätzliche O-Funktion eingeführt, es wird hufoxidiert zu COOH und an Position 6 und 8 erfolgt Hydroxylierung.
Biogenese der Germacranolide
Zunächst wird die katholische Vorstufe durch Abgabe eines Protons stabilisiert, nun kann das Molekül an den markierten Stellen oxidiert werden. Nun können die COOH-Gruppe und die OH-Gruppe kondensieren , wodurch es zur Ausbildung eines Lactonrings kommt (intramolekularer Ester). Da die Einfachbindung, an welcher sich die COOH-Bindung befindet, frei drehbar ist, kann die COOH-Gruppe entweder mit der OH-Gruppe an C6 oder mit jener an C8 kondensieren.
- bei einer Verknüpfung mit der OH-Gruppe an C6 spricht man von einem angulären Sesquiterpenlacton
- bei einer Verknüpfung mit der OH-Gruppe an C8 spricht man von einem linearen Sesquiterpenlacton.
Der Lactonring kann mit jedem Grundgerüst immer linear oder angulär verknüpft sein, es gibt also immer zwei Möglichkeiten (für Germacranoline, Eudesmanolide, Guaianolide, Pseudoguaianolide)
Eigenschaften der Sesquiterpenlactone
Es handelt sich um bei Raumtemperatur durchwegs kristalline Verbindungen. Sie sind nicht flüchtig und schmecken bitter oder scharf. Sie sind biologisch aktiv und haben eine vielfältige pharmakologische Wirkung. Sie kommen v.a. in Blattgewebe vor.
In Arzneizubereitung sind sie wegen ihrer Reaktionsfreudigkeit meist wenig stabil.
Wirkungsspektrum der Sesquiterpenlactone
- antitumoral
- antimikrobiell
- antiphlogistisch (entzündungshemmend)
- antiarthritisch
- antihyperlypidämisch (Blutfettwerte senkend)
- cardiotone Wirkung (Arnika als Dopingmittel für Bergsteiger)
- z.T. hohe allergene Potenz
Biologische Aktivität von Sesquiterpenlactonen
Das charakteristische Strukturmerkmal der meisten Sesquiterpenlactone ist eine alpha-Methylen-gamma-Lacton-Gruppe. Viele Lactone enthalten auch a,-ungesättigte Carbonyl- oder Epoxidgruppen. Diese funktionellen Gruppen sind reaktive Bindungstellen für biologische Nucleophile (z.B. Aminogruppen). Davon kann ein Großteil der biologischen und pharmakologischen Wirkungen abgeleitet werden.
Viele Wirkungen, sowie auch die Allergene Wirkung beruhen auf der alkylierenden Potenz der Sesquiterpenlactone. Sie können nämlich kovalent an die nucleophilen Gruppen der Aminosäurereste von Proteinen (z.B. SH-Gruppen) binden und so zu einem Sesquiterpen-Protein-Konjugat gebunden werden. Die Wirkung der Sesquiterpenlactone dürfte also vielfach aus die Alkylierung von Proteinen (Enzymen) zurückzuführen sein (v.a. an der SH-Gruppe)
Stark allergen wirkende Sesquiterpenlactone
besitzen aber häufig auch eine sehr starke erwünschte Wirkung
Germacranolide: Parthenolid, Costunolid, Taraxinsäureglucosid
Eudesmanolide: Santamarin, Reynosin, Alantolakton
Guaianolide: Helenalin, Desacetalchamissonolid, Dehydrocostuslacton
Diterpene
Diterpene sind formal aus 4 Isopreneinheiten aufgebaut, d.h. es handelt sich um Moleküle mit 20 C-Atomen. bis heute kenn man ca. 2000 Diterpene, wobei fast ausschließlich cyclische Diterpene vorkommen.
Acyclische Diterpene
Acyclische Diterpene sind sehr selten, aber sehr wichtig. Ein Beispiel für ein wichtiges aliphatisches Diterpen ist das sehr häufig vorkommende Phytol. Phytol spielt als Esterkomponente des Chlorophylls und als Bestandteil von Vitamin K und Vitamin E eine bedeutende Rolle.
Biosynthese der acyclischen Diterpene
Acyclische Diterpene entstehen durch trans- oder cis- Addition von IPP an trans-trans-FPP.
Die cis-Addition findet in erster Linie in Hefen und im Tierreich (Säugetieren) statt, wohingegen eine trans-Addition vor allem in Pflanzen erfolgt.
Es entsteht das Geranylgeranyl-PP, welches der allgemeine Vorläufer aller Diterpene ist.
Cyclische Diterpene
je nach Vorhaltung (Stereochemie) ergeben sich 2 verschiedene Biosynthesewege –> zwei Hauptgruppen
Makrocyclische Diterpene (lower terpens)
Di-, tri- und tetracyclische Diterpene (higher terpens)
Biosynthese der makrocyclischen Diterpene
Hier greift eine Doppelbindung am C an, an dem das Diphosphat gebunden ist und die Pyrophosphatgruppe wird abgespalten. Dadurch kommt es zum Ringschluss (nucleophiler Angriff).
Biosynthese der cyclischen Diterpene
Bei dieser Gruppe der Diterpene erfolgt die Cyclisierung durch Protonierung der Doppelbindung, wobei dicyclische Perhydro-Naphthalen-Derivate entstehen (es sind jeweils zwei enantiomere Formen möglich). Die cyclischen Diterpene liegen hauptsächlich als Säuren vor und haben vielfältige Eigenschaften. Daneben können sie auch als Kohlenwasserstoffe und als Alkohole vorkommen.
Hier läuft die Reaktion elekrophil ab: am vom Pyrophosphatrest am weitesten entfernten Ende wird ein Proton abgespalten –> Cyclisierung
