Insuline Flashcards
Longueur insuline et du gêne qui code
Faible
3 exons dont seulement 2 qui codent (gène unique)
Gène codant pour l’insuline sur quel chromosome
Chromosome 11
Csq des mutations (par substitution ou délétion) sur le gène
Formes inactives ou absence de sécrétion d’insuline
=> PNDM (permanent néonatal diabetes mellitus) = intolérance au glucose car on ne produit pas d’insuline active
Dans quelles cellules le gène codant pour l’insuline est-il présent ?
… la transcription du gène s’effectue ?
Toutes les cellules
Cellules bêta des îlots de Langerhans grâce aux éléments du promoteur proximal et au contexte métabolique
Quels facteurs de transcription situés sur le promoteur proximal du gène permettent la production d’insuline ?
PDX1 et neuroD1
Quel est le marqueur de sécrétion de l’insuline ? Il relie également les chaînes alpha et bêta
Peptide C
Quelle est la séquence peptidique immédiatement traduite à partir des ARNm ?
Nb d’AA ?
Pré-proinsuline
110
Quel peptide adresse la pré-proinsuline vers le compartiment sécrétoire (adg) ?
Peptide signal
Comment passer de la pré-proinsuline à la proinsuline à l’insuline active ?
Clivage du peptide signal au niveau des RE
Oxydation (formation de ponts disulfures), packaging (adressage dans les compartiments de sécrétion), libération du peptide C par des endopeptidases avec la maturation finale, carboxypeptidase avec clivage ultime
=> chaîne alpha et bêta sous forme active
Insuline active : nb de chaînes peptidiques (avec nb d’AA) reliées par …
2 (alpha et bêta) : 21 et 30 AA
Ponts disulfures
PRINCIPAL niveau de régulation pour la sécrétion d’insuline active
Régulation de la libération des granules sécrétoires : bcp + rapide que le nv de glycémie
Comment les cellules bêta mesurent-elles les taux de glucose circulants ?
GLUT2 (transport facilité de glucose) = grande capacité de transport mais affinité modérée (il faut donc des grosses concentrations de glucose pour qu’il fonctionne)
Signal de satiété énergétique
Augmentation du rapport ATP/ADP
L’ATP produite en post-prandiale par le glucose bloque des canaux …
Ceci entraine une … de la cellule
Cette … entraine une … qui nous amène à une …
Durée de ce phénomène
Potassiques (spécifiques des cellules bêta)
Dépolarisation
Entrée de calcium
Dégranulation et libération d’insuline
Qqs minutes
2 types de mutations des canaux potassiques et csq
Mutations par perte de fonction => diabète néonatal
Mutations par gain de fonction => hyperinsulinisme permanent
2 pools d’insuline : caractéristiques
1- mobilisable très rapidement
2- relargué de manière + progressive et plus tardive
Cf point sur les régulations cours
RAS
Insulinémie à jeun
Entre 2 et 25 mUI/L
Demi vie insuline
10 min
Lieux du catabolisme de l’insuline
Foie et reins
Récepteur à insuline : type de récepteur
Récepteur protéique, membranaire à activité TK
Hétérodimère avec 2 chaînes alpha extracellulaires et 2 chaînes bêta transmembranaires associés par des ponts disulfures
Rôle chaînes alpha
Rôle chaînes bêta
Site de fixation de l’insuline
Transduction du signal avec un site de liaison ATP et un site catalytique à activité TK (riches en en résidus tyrosine) capable de s’autophosphoryler
Combien de gènes codent pour les chaînes alpha et bêta du récepteur ?
Un seul
Expression du récepteur à l’insuline
Ubiquitaire avec foie, muscles et TA +++
L’autophosphorylation permet le recrutement de …
Substrats : récepteurs à insuline IRS1
Seconds messagers : PI3 kinase qui permet la phosphorylation d’un PIP2 en PIP3 qui sont sur le feuillet INTERNE de la membrane.
Les groupements PIP3 permettent de recruter …
Des protéines et enzymes comme l’Akt
Phosphorylation de l’Akt permet …
D’activer son activité enzymatique (protéine kinase B donc elle va phosphorylation d’autres substrats)
Substrat de l’Akt et action
AS160 : agit sur les vésicules intracellulaires qui contiennent les transporteurs de glucose de haute affinité comme GLUT4
Des échanges de … permettent la relocalisation de … : entraine quoi ?
GTP vers GDP
GLUT4
Entrée massive de glucose
Durée des modifications par phosphorylation
Dizaines de secondes à qqs minutes
Actions de l’insuline en plus de l’hypoglycémie
Prolifération de la division cellulaire => synthèse protéique donc effet anabolique
Lipogénèse
Glycogénogénèse
Inhibition de la néoglucogénèse et de la cétogénèse
Principe global de la division cellulaire
Activation des MAP kinases (Raf1, Mek1 et Erk) grâce à l’activation de Ras
Erk permet l’activation de la transcription du gène cible
Enzyme limitante de la lipogénèse
Acétyl CoA carboxylase (synthèse de malonyl CoA) régulée par des mécanismes de (dé)phosphorylation
Condition pour que l’Acétyl CoA carboxylase soit active
Déphosphorylée
Enzyme de la phosphorylation de l’acétyl CoA carboxylase
Enzyme de la déphosph
Kinase (+ par catécholamines et glucagon)
Phosphatase
L’insuline régule … étapes de la lipogénèse
Toutes = production de la malonyl CoA, production de AG saturés et désaturation des AG
insuline et SREBP1c
L’insuline le régule positivement à tous les niveaux
Principe global de la glycogénogénèse
Insuline agit sur Akt qui agit sur GSK-3 (inactive phosphorylée) qui va phosphoryler la glycogène synthase (inactive phosphorylée)
Donc GSK-3 régule négativement la glycogène synthase
==> glycogène hépatique
Enzyme limitante néoglucogénèse
PEPCK (oxaloacétate —> PEP) régulée au niveau transcriptionnel par l’insuline
Action de l’insuline sur la néoglucogénèse
Phosphoryle FOXO1 (f de transcription) qui devient inactif donc plus de PEPCK donc plus de néoglucogénèse
