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Fármaco 2 > Imunomoduladores > Flashcards

Imunomoduladores Flashcards

1
Q

Distingue imunosupressores e imunoestimuladores?

A

Os imunosupressores suprimem as respostas imunes, sendo necessário em caso de transplantes ou doenças autoimunes, e os imunoestimuladores ampliam a resposta imune, em casos de cancro, infeções ou imunodeficiência

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2
Q

A talidomida tem ação ________ principalmente em doentes imuno-comprometidos.

A

Imunoestimuladora

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3
Q

Mecanismo de ação imunoestimuladora da talidomida:

A

Não é totalmente conhecido,
mas aumenta os níveis séricos de IL-2, e IFNg e as respostas específicas a antigénios em doentes com HIV → IL-2 é fundamental para a homeostasia e proliferação dos linfócitos T → aumento da resposta imune
• Inibição da angiogénese na medula óssea → Inibe a ação de VEGF sobre o recetor (VEGF tem atividade imunossupressora sobre DCs → bloqueio da expressão de CD80/CD86 → células T vão ter uma resposta reguladora e não efetora)
• Indução da apoptose e inibição da proliferação de células tumorais
• Diminuição de TNFa → diminui ICAM-1 e VCAM-1 → Inibição da adesão de células (tumorais) às células estromais da medula óssea
• Inibição da secreção de citocinas das células tumorais e estromais da medula óssea → Inibição dos circuitos de citocinas

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4
Q

IFN-a-2 é indicado no tratamento de uma variedade de tumores como:

A

→ Leucemia
→ Melanoma maligno
→ Linfoma folicular
→ Sarcoma de Kaposi

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5
Q

IFN-a-2 também pode ser usado no tratamento da hepatite__.

A

B

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6
Q

IFN-a-2 atua contra infeções víricas por:

A

Inibir a transcrição e aumentar a expressão de MHCI.

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7
Q

Mecanismo de ação de IFN-y-1b

A

→ Ativa células fagocíticas (DCs e macrófagos)

→ Induz a produção de ROS que param vários microorganismos - oxidação e destruição do que está a ser produzido

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8
Q

IFN-y-1b é indicado para:

A

→ Reduzir a frequência e gravidade de infeções associada a doença granulomatosa
→ Retardar a progressão da osteopetrose maligna

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9
Q

Mecanismo de ação imunoestimulador de IL-2:

A
  • Promove a proliferação de linfócitos
  • Promove a proliferação de eosinófilos
  • Aumenta a citotoxicidade mediada por linfócitos
  • Aumenta a atividade das células NK
  • Induz a produção de IFN-y, TNF-a e IL-1
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10
Q

A IL-2 recombinante é usada no tratamento de:

A

Carcinoma renal com metastisação e em melanoma

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11
Q

Efeitos adversos de IL-2:

A

Efeitos cardiovasculares bastante marcados: perda do tónus vascular com extravasamento de proteínas para o espaço extravascular → Hipotensão e redução da perfusão dos tecidos

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12
Q

Estratégias de potenciação da resposta imune contra as células tumorais:

A
  • Aumento da apresentação de Ags tumorais
  • Administração de células efetoras
  • Aumento da imunogenicidade dos Ags tumorais
  • Aumento da suscetibilidade de células tumorais
  • Adjuvantes (potenciar a proliferação/ maturação/ ativação de células efetoras)
  • Bloqueadores dos mecanismos de subversão imunológica
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13
Q

Mecanismos de imunossupressão por parte dos tumores:

A
  • Diminuição da expressão de MHC-I
  • Libertação de mediadores com ação imunossupressora: PGE2, TGF-b, VEGF, IDO, IL-10, adenosina, NKG2D → diminuição da atividade das células T efetoras e/ou aumento da expressão de co-estimuladores negativos levando à polarização de Tregs.
  • Expressão de ligandos que provocam anergia nas células efetoras (PD-L1, co-estimuladores negativos)
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14
Q

Exemplo de imunoestimuladores:

A
  • Talidomida
  • Citocinas recombinantes: IFN, IL-2
  • Imunização ativa (vacinas)
  • Imunização passiva (anticorpos)
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15
Q

Uso clínico de talidomida:

A

Tratamento de lepra e mieloma múltipla

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16
Q

Uso de anticorpos monoclonais na imunoterapia anti-tumoral:

A
  • Bloqueio de recetores cuja ativação impede a maturação das DCs (ex: VEGF)
  • Bloqueio de recetores cuja ativação promove a proliferação/sobrevivência de Tregs (ex:CD25)
  • Bloqueio de recetores cuja ativação promove a anergia/esgotamento das T efetoras (ex: CTLA-4 e PD-1)
  • Ligação a antigénios tumorais de forma a torná-los mais visíveis para o sistema imune (ex: CD20, CD52)
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17
Q

Exemplos de ac monoclonais anti CD25 e o porquê da sua utilização:

A

Daclizumab, Basiliximab
• CD25 (cadeia alfa do recetor para IL-2) é fortemente expresso pelas Tregs. O seu bloqueio com Ac anti CD25, vai levar à depleção das Tregs, criando um ambiente favorável à ação das CTL e à maturação das DCs

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18
Q

Uso clínico de Ac anti CD25 imunoestimulador:

A

Em ensaios clínicos para criar um ambiente tumoral favorável à ação de outras imunoterapias (ex: vacinação de DCs, antigénios tumorais)

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19
Q

Possiveis alvos nas células T possíveis de imunomodelação com Ac monoclonais:

A

Ativação de recetores que estimulam a ativação e proliferação com anticorpos agonistas: CD28, OX40, GITR, CD135, CD27, HVEM

Inibição de recetores que levam à sua anergia com anticorpos bloqueadores: CTLA-4, PD-1, TIM-3, BTLA, VISTA, LAG-3

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20
Q

Exemplos de Ac anti CTLA-4 e o seu mecanismo de ação:

A

Ipilimumab e Tremelimumab
• CTL-4 é expresso pelas células T e liga se a CD80/86 nas DCs (coestimulação negativa), levando à depleção e anergia das células T → O seu bloqueio favorece a co-estimulação positiva na apresentação antigénica, potenciando a polarização de CTLs e Th1, que contribuem para a destruição do tumor

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21
Q

Uso clínico de Ac anti-CTLA4:

A

Aprovado: melanoma metastático

Em ensaios: cancro da próstata e da bexiga

22
Q

Exemplos de Ac anti PD-1 e PD-L1 e o seu mecanismo de ação:

A

Nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab
• PD-1 é um recetor transmembranar expresso pelas células T que interage com PD-L1, expresso por APC e sobre-expresso em células tumorais, inibindo a ativação e expansão das células T CD8+ e promovendo a apoptose das células T ativadas → o bloqueio de PD-1 e/ou PD-L1 promove, assim, a expansão das CTLs e, consequentemente, a destruição do tumor.

23
Q

Uso clínico de Ac anti PD-L1/PD-1:

A 
→ Melanona metástico
→ Cancro do pulmão
→ Cancro renal
→ Cancro da bexiga 
→ Cancro da cabela e pescoço
→ Cancro dos ovários
→ Linfomas
24
Q

Procedimento de vacinas de células dendríticas

A
  1. Colheita de células mononucleares de sangue periférico
  2. Geração de células dendríticas imaturas através de exposição a citocinas
  3. Carregamento dessas células DCs imaturas com antigénios de tumor
  4. Maturação das DCs
  5. Injeção de uma vacina com essas células maturas
  6. Resposta das células efetoras (T e NK)
25
Q

Lições de 20 anos de ensaios clinicos com vacinas de DCs:

A

→ as vacinas são seguras
→ induzem respostas anti-inflamatórias efetivas (CTL, Th1 e NK)
→ os critérios objetivos não são um parâmetro adequado para aferir a efetividade das vacinas de DCs, sendo que a taxa de sobrevida será mais adequado
→ a escolha do subtipo de DCs usadas é um parâmetro fundamental
→ Para além de induzir imunidade é necessário bloquear os mecanismos de imunossupressão tumorais

26
Q

Vacina de DCs aprovada:

A

Provenge para o cancro da próstata hormonoresistente

27
Q

Novos protocolos terapêuticos em imunoterapia:

A
  • Imunoterapias combinadas (vacinas DCs + Ac monoclonais)

- Imunoterapias + Terapias convencionais (Radio e quimio)

28
Q

Exemplos de imunossupressores:

A
  • Glucorticoides
  • Inibidores da calcineurina
  • Agentes antiproliferativos/ antimetabólicos
  • Anticorpos monoclonais
29
Q

Exemplo de um glucocorticoide e mecanismo da sua ação imunossupressora:

A

Metilprednisolona

  • Causam rápida diminuição transitória do nº de linfócitos
  • Inibem a ativação do NF-kB → apoptose linfócitos T ativados
  • Inibição da ativação de CTL
  • Inibição da produção de IL-2 → diminuição proliferação linfócitos
  • Bloqueio quimiotaxia monócitos e neutrófilos
30
Q

Uso clínico dos glucorticoides:

A
  • Combinação com outros imunossupressores para evitar rejeição de órgãos
  • Doenças auto imunes: artrite reumatoide, lupus eritematoso sistémico, psoríase, esclerose múltipla
31
Q

Efeitos adversos dos glucocorticoides:

A

Atraso crescimento em crianças, necrose avascular óssea, osteopnia, aumento risco de infeções, atraso cicatrização, cataratas, hiperglicemia, hipertensão, síndrome de Cushing

32
Q

Exemplo de inibidores de calcineurina e seu mecanismo de ação:

A

Ciclosporina, tacrolimus
- a ciclosporina forma um complexo com a ciclofilina e o tacrolimus com a FKBP12 → ambos os complexos interagem com a calcineurina inibindo a sua atividade de fosfatase → impedimento da fosforilação do NFAT e a sua translocação para o núcleo → diminuição da tradução de IL-2 → inibição da atividade dos linfócitos T

33
Q

Os inibidores da calcineurina são extensamente metabolizados pelo ____ e os metabolitos excretados através da ________.

A
  • CYP3A

- Bilis nas fezes

34
Q

Uso clínico da ciclosporina e tacrolimus:

A

Usados em conjunto com glucocorticoides e azotioprina na diminuição da rejeição de transplantes de rim, fígado, coração e outros órgãos. Usada em artrite reumatóide e psoríase

35
Q

Efeitos adversos dos inibidores de calcineurina:

A

Disfunção renal e hipertensão; tremor, cefaleias, alterações motoras, hirsutismo, hiperlipidemia e hiperplasia da gengiva; infeções

36
Q

Exemplo de agentes antiproliferativos e mecanismo de ação:

A

Sirolimus e Everolimus
- Inibem a ativação e proliferação de linfócitos a jusante do IL-2 e de outros fatores de crescimento (ex: IGF) → formam um complexo com a FKBP12 que posteriormente inibe a mTORC, essencial à progressão do ciclo celular

37
Q

Sirolimus e Everolimus:

  • ___% de ligação às proteínas plasmáticas
  • extensamente metabolizados pelo ______ e transportado pela _______
  • excreção nas ______.
A
  • 40
  • CYP3A4 … glicoproteína P
  • fezes
38
Q

Uso clínico de Sirolimus e Everolimus

A
  • Indicado para profilaxia da rejeição de transplantes de órgãos geralmente com combinação com dose reduzida de inibidor de calcineurina e glicocorticoides
  • em doentes com alto risco de nefrotoxicidade associada a inibidores da calcineurina são usados em combinação com glicocorticoides e microfenolato para evitar dano renal permanente
  • sirolimus é também incorporado em stents para inibir a proliferação celular local e oclusão de vasos sanguíneos
39
Q

Efeitos adversos de sirolimus e everolimus:

A

Aumento dos níveis séricos de colesterol e triglicerídeos; anemia, leucopenia, trombocitopenia, úlcera na boca, hipocalémia, proteinúria e alterações GI

40
Q

Mecanismo de ação da azatioprina:

A

Reage com nucleófilos dando origem a 6-MP que posteriormente dá origem a vários metabolitos que inibem a síntese de novo de purinas

41
Q

Uso de clínico de azatioprina e efeitos adversos:

A
  • Indicado como adjuvante para a prevenção da rejeição de órgãos e na artrite reumatóide grave
  • Depressão da medula óssea com leucopenia, trombocitopenia e anemia; aumento da suscetibilidade a infeções, hepatotoxicidade, alopecia, pancreatite e aumento do risco de neoplasias
42
Q

Interações com outros fármacos e azatioprina:

A

Inibidores da xantina oxidase, como o alopurinol reduzem o efeito da azatioprina

43
Q

Exemplos agentes antimetabólicos:

A

Microfenolato mofetil e azatioprina

44
Q

Mecanismo de ação do micofenolato mofetil:

A

Pro farmaco rapidamente hidrolisado em ácido microfenólico → inibidor reversível não competitivo da inosina monofosfato desidrogenase → inibição da síntese de novo de nucleótidos de guanina → inibição seletiva da proliferação de linfócitos T e B

45
Q

Efeitos adversos e uso clínico de micofenolato mofetil:

A
  • Efeitos adversos: leucopenia, aplasia pura dos glóbulos vermelhos, diarreia e vômitos; aumento do risco de infeções
  • Uso clínico: Profilaxia de rejeição de transplantes, normalmente é usado em combinação com glucocorticoides e um inibidor da calcineurina, mas não com azatioprina; tratamento combinado com o sirolimus é possível, apesar de possíveis interações.
46
Q

Exemplos de anticorpos monoclonais usados como imunossupressores:

A

Anti CD25 e anti TNFa

47
Q

Mecanismo de ação imunosupressor de anti CD25:

A
  • Liga-se à cadeia alfa do recetor de IL-2 nas células T diminuindo a sua ativação
  • diminui os números de NK
  • diminui a expressão de CD40L nas DCs o que se traduz numa diminuição da ativação das células T específicas de antigénios
48
Q

Uso clínico imunossupressor e efeitos adversos de anti CD25?

A
  • efeitos adversos: reações anafiláticas, muito raramente acarreta aumento de risco de infeções
  • uso clínico: indicado na prevenção de transplantes
49
Q

Mecanismo de ação de Anti TNFa:

A

Previnem a ligação do TNF-a ao seu recetor bloqueando os seus efeitos pro inflamatórios e de ativação de inúmeras células do sistema imune (imunidade inata e adaptativa)

50
Q

Uso clínico e efeitos adversos de anti TNFa:

A
  • efeitos adversos: febre, urticária, hipotensão, aumento do risco de infeções e de linfomas
  • uso clínico: doença de Crohn, artrite reumatoide, espondilite alquilosate, psoriase e artrite posiriatica

Fármaco 2 (10 decks)

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