Imunomoduladores Flashcards
Distingue imunosupressores e imunoestimuladores?
Os imunosupressores suprimem as respostas imunes, sendo necessário em caso de transplantes ou doenças autoimunes, e os imunoestimuladores ampliam a resposta imune, em casos de cancro, infeções ou imunodeficiência
A talidomida tem ação ________ principalmente em doentes imuno-comprometidos.
Imunoestimuladora
Mecanismo de ação imunoestimuladora da talidomida:
Não é totalmente conhecido,
mas aumenta os níveis séricos de IL-2, e IFNg e as respostas específicas a antigénios em doentes com HIV → IL-2 é fundamental para a homeostasia e proliferação dos linfócitos T → aumento da resposta imune
• Inibição da angiogénese na medula óssea → Inibe a ação de VEGF sobre o recetor (VEGF tem atividade imunossupressora sobre DCs → bloqueio da expressão de CD80/CD86 → células T vão ter uma resposta reguladora e não efetora)
• Indução da apoptose e inibição da proliferação de células tumorais
• Diminuição de TNFa → diminui ICAM-1 e VCAM-1 → Inibição da adesão de células (tumorais) às células estromais da medula óssea
• Inibição da secreção de citocinas das células tumorais e estromais da medula óssea → Inibição dos circuitos de citocinas
IFN-a-2 é indicado no tratamento de uma variedade de tumores como:
→ Leucemia
→ Melanoma maligno
→ Linfoma folicular
→ Sarcoma de Kaposi
IFN-a-2 também pode ser usado no tratamento da hepatite__.
B
IFN-a-2 atua contra infeções víricas por:
Inibir a transcrição e aumentar a expressão de MHCI.
Mecanismo de ação de IFN-y-1b
→ Ativa células fagocíticas (DCs e macrófagos)
→ Induz a produção de ROS que param vários microorganismos - oxidação e destruição do que está a ser produzido
IFN-y-1b é indicado para:
→ Reduzir a frequência e gravidade de infeções associada a doença granulomatosa
→ Retardar a progressão da osteopetrose maligna
Mecanismo de ação imunoestimulador de IL-2:
- Promove a proliferação de linfócitos
- Promove a proliferação de eosinófilos
- Aumenta a citotoxicidade mediada por linfócitos
- Aumenta a atividade das células NK
- Induz a produção de IFN-y, TNF-a e IL-1
A IL-2 recombinante é usada no tratamento de:
Carcinoma renal com metastisação e em melanoma
Efeitos adversos de IL-2:
Efeitos cardiovasculares bastante marcados: perda do tónus vascular com extravasamento de proteínas para o espaço extravascular → Hipotensão e redução da perfusão dos tecidos
Estratégias de potenciação da resposta imune contra as células tumorais:
- Aumento da apresentação de Ags tumorais
- Administração de células efetoras
- Aumento da imunogenicidade dos Ags tumorais
- Aumento da suscetibilidade de células tumorais
- Adjuvantes (potenciar a proliferação/ maturação/ ativação de células efetoras)
- Bloqueadores dos mecanismos de subversão imunológica
Mecanismos de imunossupressão por parte dos tumores:
- Diminuição da expressão de MHC-I
- Libertação de mediadores com ação imunossupressora: PGE2, TGF-b, VEGF, IDO, IL-10, adenosina, NKG2D → diminuição da atividade das células T efetoras e/ou aumento da expressão de co-estimuladores negativos levando à polarização de Tregs.
- Expressão de ligandos que provocam anergia nas células efetoras (PD-L1, co-estimuladores negativos)
Exemplo de imunoestimuladores:
- Talidomida
- Citocinas recombinantes: IFN, IL-2
- Imunização ativa (vacinas)
- Imunização passiva (anticorpos)
Uso clínico de talidomida:
Tratamento de lepra e mieloma múltipla
Uso de anticorpos monoclonais na imunoterapia anti-tumoral:
- Bloqueio de recetores cuja ativação impede a maturação das DCs (ex: VEGF)
- Bloqueio de recetores cuja ativação promove a proliferação/sobrevivência de Tregs (ex:CD25)
- Bloqueio de recetores cuja ativação promove a anergia/esgotamento das T efetoras (ex: CTLA-4 e PD-1)
- Ligação a antigénios tumorais de forma a torná-los mais visíveis para o sistema imune (ex: CD20, CD52)
Exemplos de ac monoclonais anti CD25 e o porquê da sua utilização:
Daclizumab, Basiliximab
• CD25 (cadeia alfa do recetor para IL-2) é fortemente expresso pelas Tregs. O seu bloqueio com Ac anti CD25, vai levar à depleção das Tregs, criando um ambiente favorável à ação das CTL e à maturação das DCs
Uso clínico de Ac anti CD25 imunoestimulador:
Em ensaios clínicos para criar um ambiente tumoral favorável à ação de outras imunoterapias (ex: vacinação de DCs, antigénios tumorais)
Possiveis alvos nas células T possíveis de imunomodelação com Ac monoclonais:
Ativação de recetores que estimulam a ativação e proliferação com anticorpos agonistas: CD28, OX40, GITR, CD135, CD27, HVEM
Inibição de recetores que levam à sua anergia com anticorpos bloqueadores: CTLA-4, PD-1, TIM-3, BTLA, VISTA, LAG-3
Exemplos de Ac anti CTLA-4 e o seu mecanismo de ação:
Ipilimumab e Tremelimumab
• CTL-4 é expresso pelas células T e liga se a CD80/86 nas DCs (coestimulação negativa), levando à depleção e anergia das células T → O seu bloqueio favorece a co-estimulação positiva na apresentação antigénica, potenciando a polarização de CTLs e Th1, que contribuem para a destruição do tumor
Uso clínico de Ac anti-CTLA4:
Aprovado: melanoma metastático
Em ensaios: cancro da próstata e da bexiga
Exemplos de Ac anti PD-1 e PD-L1 e o seu mecanismo de ação:
Nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab
• PD-1 é um recetor transmembranar expresso pelas células T que interage com PD-L1, expresso por APC e sobre-expresso em células tumorais, inibindo a ativação e expansão das células T CD8+ e promovendo a apoptose das células T ativadas → o bloqueio de PD-1 e/ou PD-L1 promove, assim, a expansão das CTLs e, consequentemente, a destruição do tumor.
Uso clínico de Ac anti PD-L1/PD-1:
→ Melanona metástico → Cancro do pulmão → Cancro renal → Cancro da bexiga → Cancro da cabela e pescoço → Cancro dos ovários → Linfomas
Procedimento de vacinas de células dendríticas
- Colheita de células mononucleares de sangue periférico
- Geração de células dendríticas imaturas através de exposição a citocinas
- Carregamento dessas células DCs imaturas com antigénios de tumor
- Maturação das DCs
- Injeção de uma vacina com essas células maturas
- Resposta das células efetoras (T e NK)
Lições de 20 anos de ensaios clinicos com vacinas de DCs:
→ as vacinas são seguras
→ induzem respostas anti-inflamatórias efetivas (CTL, Th1 e NK)
→ os critérios objetivos não são um parâmetro adequado para aferir a efetividade das vacinas de DCs, sendo que a taxa de sobrevida será mais adequado
→ a escolha do subtipo de DCs usadas é um parâmetro fundamental
→ Para além de induzir imunidade é necessário bloquear os mecanismos de imunossupressão tumorais
Vacina de DCs aprovada:
Provenge para o cancro da próstata hormonoresistente
Novos protocolos terapêuticos em imunoterapia:
- Imunoterapias combinadas (vacinas DCs + Ac monoclonais)
- Imunoterapias + Terapias convencionais (Radio e quimio)
Exemplos de imunossupressores:
- Glucorticoides
- Inibidores da calcineurina
- Agentes antiproliferativos/ antimetabólicos
- Anticorpos monoclonais
Exemplo de um glucocorticoide e mecanismo da sua ação imunossupressora:
Metilprednisolona
- Causam rápida diminuição transitória do nº de linfócitos
- Inibem a ativação do NF-kB → apoptose linfócitos T ativados
- Inibição da ativação de CTL
- Inibição da produção de IL-2 → diminuição proliferação linfócitos
- Bloqueio quimiotaxia monócitos e neutrófilos
Uso clínico dos glucorticoides:
- Combinação com outros imunossupressores para evitar rejeição de órgãos
- Doenças auto imunes: artrite reumatoide, lupus eritematoso sistémico, psoríase, esclerose múltipla
Efeitos adversos dos glucocorticoides:
Atraso crescimento em crianças, necrose avascular óssea, osteopnia, aumento risco de infeções, atraso cicatrização, cataratas, hiperglicemia, hipertensão, síndrome de Cushing
Exemplo de inibidores de calcineurina e seu mecanismo de ação:
Ciclosporina, tacrolimus
- a ciclosporina forma um complexo com a ciclofilina e o tacrolimus com a FKBP12 → ambos os complexos interagem com a calcineurina inibindo a sua atividade de fosfatase → impedimento da fosforilação do NFAT e a sua translocação para o núcleo → diminuição da tradução de IL-2 → inibição da atividade dos linfócitos T
Os inibidores da calcineurina são extensamente metabolizados pelo ____ e os metabolitos excretados através da ________.
- CYP3A
- Bilis nas fezes
Uso clínico da ciclosporina e tacrolimus:
Usados em conjunto com glucocorticoides e azotioprina na diminuição da rejeição de transplantes de rim, fígado, coração e outros órgãos. Usada em artrite reumatóide e psoríase
Efeitos adversos dos inibidores de calcineurina:
Disfunção renal e hipertensão; tremor, cefaleias, alterações motoras, hirsutismo, hiperlipidemia e hiperplasia da gengiva; infeções
Exemplo de agentes antiproliferativos e mecanismo de ação:
Sirolimus e Everolimus
- Inibem a ativação e proliferação de linfócitos a jusante do IL-2 e de outros fatores de crescimento (ex: IGF) → formam um complexo com a FKBP12 que posteriormente inibe a mTORC, essencial à progressão do ciclo celular
Sirolimus e Everolimus:
- ___% de ligação às proteínas plasmáticas
- extensamente metabolizados pelo ______ e transportado pela _______
- excreção nas ______.
- 40
- CYP3A4 … glicoproteína P
- fezes
Uso clínico de Sirolimus e Everolimus
- Indicado para profilaxia da rejeição de transplantes de órgãos geralmente com combinação com dose reduzida de inibidor de calcineurina e glicocorticoides
- em doentes com alto risco de nefrotoxicidade associada a inibidores da calcineurina são usados em combinação com glicocorticoides e microfenolato para evitar dano renal permanente
- sirolimus é também incorporado em stents para inibir a proliferação celular local e oclusão de vasos sanguíneos
Efeitos adversos de sirolimus e everolimus:
Aumento dos níveis séricos de colesterol e triglicerídeos; anemia, leucopenia, trombocitopenia, úlcera na boca, hipocalémia, proteinúria e alterações GI
Mecanismo de ação da azatioprina:
Reage com nucleófilos dando origem a 6-MP que posteriormente dá origem a vários metabolitos que inibem a síntese de novo de purinas
Uso de clínico de azatioprina e efeitos adversos:
- Indicado como adjuvante para a prevenção da rejeição de órgãos e na artrite reumatóide grave
- Depressão da medula óssea com leucopenia, trombocitopenia e anemia; aumento da suscetibilidade a infeções, hepatotoxicidade, alopecia, pancreatite e aumento do risco de neoplasias
Interações com outros fármacos e azatioprina:
Inibidores da xantina oxidase, como o alopurinol reduzem o efeito da azatioprina
Exemplos agentes antimetabólicos:
Microfenolato mofetil e azatioprina
Mecanismo de ação do micofenolato mofetil:
Pro farmaco rapidamente hidrolisado em ácido microfenólico → inibidor reversível não competitivo da inosina monofosfato desidrogenase → inibição da síntese de novo de nucleótidos de guanina → inibição seletiva da proliferação de linfócitos T e B
Efeitos adversos e uso clínico de micofenolato mofetil:
- Efeitos adversos: leucopenia, aplasia pura dos glóbulos vermelhos, diarreia e vômitos; aumento do risco de infeções
- Uso clínico: Profilaxia de rejeição de transplantes, normalmente é usado em combinação com glucocorticoides e um inibidor da calcineurina, mas não com azatioprina; tratamento combinado com o sirolimus é possível, apesar de possíveis interações.
Exemplos de anticorpos monoclonais usados como imunossupressores:
Anti CD25 e anti TNFa
Mecanismo de ação imunosupressor de anti CD25:
- Liga-se à cadeia alfa do recetor de IL-2 nas células T diminuindo a sua ativação
- diminui os números de NK
- diminui a expressão de CD40L nas DCs o que se traduz numa diminuição da ativação das células T específicas de antigénios
Uso clínico imunossupressor e efeitos adversos de anti CD25?
- efeitos adversos: reações anafiláticas, muito raramente acarreta aumento de risco de infeções
- uso clínico: indicado na prevenção de transplantes
Mecanismo de ação de Anti TNFa:
Previnem a ligação do TNF-a ao seu recetor bloqueando os seus efeitos pro inflamatórios e de ativação de inúmeras células do sistema imune (imunidade inata e adaptativa)
Uso clínico e efeitos adversos de anti TNFa:
- efeitos adversos: febre, urticária, hipotensão, aumento do risco de infeções e de linfomas
- uso clínico: doença de Crohn, artrite reumatoide, espondilite alquilosate, psoriase e artrite posiriatica
