IMUNODEFICIÊNCIAS DO SISTEMA COMPLEMENTO Flashcards
Relembrando o sistema complemento:
O sistema complemento é constituído por PROTEÍNAS e atua em cascata.
Essas proteínas atuam umas nas outras, dividindo-as em fragmentos maiores (B) e menores (a).
Possuem funções como:
- Opsonização (C3b) - preferencialmente de bactérias extracelulares
- Anafilotoxinas (C3a, C4a e C5a) - peptídeos pró-inflamatórios
- MAC (C5b+C6+C7+C8+C9) –> morte do mo por osmose
- Eliminação de imunocomplexo (proteínas de decaimento, CR1)
- CR1-> leva o imunocomplexo ao Baço pra destruição
Proteína de Decaimento (DAF) -> impede a deposição de imunocomplexos na membrana
Pode ser ativado através de 3 vias
- Via clássica: ativada por imunocomplexos
–> depende da resposta imune adaptativa
–> via mais demorada - Via alternativa: autoclivagem de C3
–> independe da adaptativa
–> resp imune inata
–> via rápida - Via das lectinas: ligante de manose (MBL)
–> independe da adaptativa
–> resposta imune inata
–> via rápida
Imunodeficiência primária do sistema complemento.
- Autossômica recessiva (comum consanguinidade)!!!!
- Apenas deficiência de PROPERDINA: Autossômica dominante.
- INFECÇÕES DE REPETIÇÃO POR BACTÉRIAS ENCAPSULADAS, como:
S. pneumoniae
H. influenza b
N. meningitidis - Doenças por imunocomplexos (por deposição) -> falha das proteínas reguladoras
- Por mais que não atue diretamente em MO intracelulares, pode ter alguns escapes, pois algumas proteínas do sistema complemento regulam a ação de LT e LB.
- Quanto mais próximo ao início da cascata, maior é a repercussão do defeito.
- VIA CLÁSSICA
inclui falhas em: C1, C2 e/ou C4
-> relacionada com DOENÇAS AUTOIMUNES - DEFICIÊNCIA DE C3, fator I e H (da via alternativa) -> infecções por bactérias piogênicas (que produzem pus)
- Deficiência via comum: fator D, B e properdina (da via alternativa)
–> infecções por NEISSERIA
-Deficiência na via de LECTINA
–> infecção de repetição
DIAGNÓSTICOS:
CH50 ou CH100 -> investiga MAC (medida da hemólise das hemacias opsonizadas em laboratório do soro do paciente)
-> soro de paciente saudavel: sistema complemento ativa a via classica, forma mac adequadamnte e há lise da maioria das hemacias.
-> soro de paciente com IDcomplemento: nao há a formação adequada de MAC, não há hemólise de hemácias significativa
TRATAMENTO:
- antibioticoprofilaxia para infecções
- IMUNIZAÇÃO PARA NEISSERIA
- Imunização em geral (ao menos que a ID seja muito grave, dai suspender as atenuadas)
Por que deficiência na VIA CLÁSSICA pode causar doenças autoimunes?i
DEFICIENCIA NA VIA CLÁSSICA
inclui falhas em: C1, C2 e/ou C4
-> relacionada com DOENÇAS AUTOIMUNES
Os componentes da via classica são necessários para que haja a formação da C3 convertase (C2a + C4b), e, assim, a formação de C3a e C3B.
C3b vai ser responsável pela opsonização do imunocomplexo, e pela sua ligação com o CR1 do eritrócito, que levará à destruição do imunocomplexo pelo baço.
Caso não haja 1 dos componentes da via clássica, não há formação do C3b, e, consequentemente, não há ligação com o CR1 e a destruição do imunocomplexo, ACUMULANDO IMUNOCOMPLEXOS.
Esses imunocomplexos vão DEPOSITAR EM NOSSOS TECIDOS, principalmente onde o fluxo sanguíneo é mais lento, causando respostas imunes LOCAIS em células saudáveis, as degradando -> inflamação crônica –> doença auto-imune!
- vasculite
- lúpus
- glomerulonefrite
…
Doenças autoimunes
Qualquer falha que culmine em deficiência de C3b tem grandes probabilidades de causar doença autoimune.
-> relação da C3b com a eliminação de imunocomplexo
-> reação inflamatória da deposição de imunocomplexo nos tecidos saudáveis
Deficiência na via clássica. Envolve que proteínas? O que pode causar?
Via clássica envolve: C1, C2 e C4
- menor ativação do sistema complemento
- prejuízo da resposta imune
- redução do metabolismo dos complexos imunes (pode causar autoimunidade)
Deficiência de C3
A mais grave!
C3 está presente e tem papel CRUCIAL em todas as vias.
Papéis do C3:
- C3a é anafilotoxina (papel pró-inflamatório: bacterica e quimiotaxia)
- formação da C5 convertase (C2a+C4b+ C3b) -> forma MAC (no final)
- opsonização
- ligação com CR1 -> destruição de imunocomplexos
Resultados da deficiência de C3:
- redução da opsonização e da fagocitose, consequentemente
- menor capacidade bactericida ( C3a é anafilotoxina)
- redução da quimiotaxia ( C3a é anafilotoxina)
- prejuízo da resposta imune
- redução do metabolismo dos complexos imunes (favorece autoimunidade) - C3b se liga a CR1
Deficiência na via alternativa.
A via alternativa é composta por C3, fator I, fator H, fator D e properdina.
- DEFICIENCIA NA VIA ALTERNATIVA:
- Menor ativação do complemento
- Consequentemente menor produção de MAC e menor resposta imune
- Deficiencia de PROPERDINA: gera maior vulnerabilidade à infecções por NEISSERIA
(INFECÇÕES MENINGOCÓCIAS)
Fator H:
Fator D:
Fator I: inibe C3b -> C3bi = regulação da via
Properdina: estabiliza a ligação de C3b + Bb (C3 convertase) - deficiência na properdina causa ligação INSTÁVEL -> dificuldade de ativação.
Clivagem espontanea de C3 em C3a e C3b
C3b se deposita no microorganismo, atraindo o fator B
Fator B é clivado pelo fator D, em fator Ba e Bb
Fator Bb + C3b = C3 CONVERTASE DA VIA ALTERNATIVA
*properdina atua tornando a ligação C3b + Bb mais estável
CLIVA MAIS C3 —> em C3a e C3b
Outro C3b se liga ao dímero C3b + Bb —> C3b + Bb + C3b = C5 CONVERTASE DA VIA ALTERNATIVA
C5 CONVERTASE cliva C5 em C5a e C5b
C5b + C6 + C7 + C8 + C9 = MAC
—> Lise por osmose!!!
Deficiência da via comum.
A via comum é a via compartilhadas por todas as vias (clássica, alternativa e lectina), e a sua deficiencia se da pela ALTERAÇÃO DA ANAFILOTOXINA C5, gerando:
- diminuição da quimiotaxia
- menor capacidade bactericida, principalmente relacionadas à infecções por NEISSERIA (meningitidis e gonorrhoeae)
Deficiencia do fator I da via alternativa
Fator I e H –> reguladores da via alternativa
Fator H é cofator do Fator I
Fator I é responsável regulação negativa da C3 convertase (converte C3b em C3bi ou C3d), necessária para que não haja esgotamento desta e desregulação da via.
Deficiência do fator I:
- localizada no cromossomo 4
–> HIPERCATABOLISMO DE C3: ativação desenfreada da via alternativa e DEFICIÊNCIA SECUNDÁRIA DE C3 (que vai gerar td aquilo)
–> diminui opsonização
–> aumento de infecções por bactérias encapsuladas
- Aplicar fator I: verificar se paciente evolui bem, se sim, problema era no fator I.
Angioedema Hereditário
Angioedema: edema na derme ou subcutâneo associado à falha da ação da C1-INH (C1 esterase inibitória): promove a regulação da resposta inflamatória, regulando negativamente a via clássica do sistema complemento, por meio da INIBIÇÃO das subunidades C1r e C1s. Vai clivar C2 e C4.
-> impede que haja ação exacerbada!
Falha dessa proteína vai causar ativação desenfreada da via clássica do complemento –> respostas inflamatórias exacerbadas
* a vasodilatação ocorre devido à consequência indireta dessa falta de inibição, que causa o acúmulo de bradicinina, agente vasodilatador
FALHA NA C1-INH –> atividade desregulada de C1s –> quebra exagerada de C4 e C2 –> Cininas
–> SEM URTICÁRIA
–> não histaminérgico
–> edema no subcutâneo, nas vias aéreas superiores (se evoluir para edema de glote pode levar à óbito) e no trato gastrointestinal (possível confundir com casos de abdome agudo - causa de laparotomia branca)
–> Herança Autossômica Dominante
QD:
- Edema de repetição, deformante, sem urticária, de instalação rápida, localizado em pele e mucosas
- Duração dos episódios: 2 A 3 DIAS
- Não doloroso e não pruriginoso
- Pode ser desencadeado por: stress, traumas, tpm, menstruação, exercício intenso
- episodios mais graves na infância
DIAGNÓSTICO:
- Dosar C1-INH: verificar quantidade e qualidade funcional
- Dosar C4 e C2 durante episódios agudos: vão se mostrar diminuídos.
*falha na C1-INH causa consumo exagerado de C2 e C4, diminuindo seus níveis.
TRATAMENTO:
- infusão de plasma fresco purificado ou de C1-INH purificado
PREVENÇÃO:
- Andrógenos DANAZOL ou STANAZOL (aumentam transcrição de C1-INH) - não pode dar para crianças e adolescentes
- Agentes anti-fibrinolóticos: bloqueam a plasmina (que resulta em cininas) - auxiliam contra o angioedema
NA CRISE AGUDA:
- icatibanto (antagonista seletivo dos receptores de B2 da bradicinia) –> inibe vasodilatação
- inibidor de C1 esterase purificado (Berinert)
*NÃO FUNCIONA: Epinefrina, anti-histaminicos e nem corticóides
Urticaria aguda
- Urtica: lesão na pele com vermelhidão, prurido e elevação
- dura até 6 semanas
- associada INFECÇÃO
- se descartado infecção, considerar ALERGIA
Angioedema isolado, sem urtica:
- Pode ser o hereditário ( nao histaminergico, falha na proteina C1-INH e liberação de cininas - vasodilatadores)
Angioedema adquirido:
manifestação tardia (mais que 40 anos)
pode ser por inibição de C1-INH ou por paraneoplasia
