immuno final 2 Flashcards
kel son les évènements centraux de la réponse T
L’activation et l’expansion clonale
lors de la phase d expension en koi se transforme le T naif
en T effecteur
T naif ya cmb
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spécifique d’un
antigène donné
T effecteur role
Éliminent l’agent infectieux
-cytokines
-cytotoxicit
cmt T naif devien T effecteur
contact ac antigene
lors de la contraction le T effecteur se tranf en koi
T memoiree par apopstose
T memoire role
Protègent contre une deuxième infection
-réponse plus rapide
-réponse plus efficace
SUCCÈS DE LA VACCINATION
Est-ce que l’interaction du RCT/CD3 avec le
complexe peptide-CMH est suffisante pour initier la
cascade de signalisation menant à l’activation du
lymphocyte T?
Quelle autre molécule joue un rôle clé?
A. LFA-1 (molécule d’adhésion)
B. Co-récepteur (CD4 ou CD8)
C. Cytokine
L’activation des lymphocytes T suite à la reconnaissance antigénique permet koi
la reprogrammation transcriptionnelle (via l’action de facteurs de transcription) de la cellule afin de mettre en branle la réponse T (prolifération et différenciation).
Toutes les voies de transduction de signaux commencent cmt
par des récepteurs qui détecte l’arrivée du signal
L’interaction du récepteur et du ligand produit des changements qui
mettent en mouvement une chaîne ordonnée d’évènements qui finalement modifie le processus visé.
cmt ya debu activation de LT
1- RECEPTEUR ligan
2-création de
-seconds messagers (par ex, ion calcium)
-dérivés de phospholipides membranaires (diacyl glycérol, DAG et inositol triphosphate, IP3),
-nucléotides cycliques (GTP
3-activation de protéines kinases et phosphatases (phosphorylation et déphosphorylation de résidus Y, S ou T)
4-induction de l’assemblage de composantes essentiels d’une voie de transduction du signal
5- cascade : enzyme w amplification
cki les composan essentiel pr une voie de transduction
protéines adaptatrices avec domaine SH2 et SH3.
SH2 site d’arrimage qui permet la liaison de Y phosphorylée.
SH3 lient des motifs riches en proline d’autres molécules
par ki est fai la transduction du signal
-implications de grosses et peptite protéines G; sont activés lorsque guanosine triphosphate (GTP) est lié et sont inactives lorsque guanosine biphosphate (GDP) est fixé. Par ex, petite protéine G, ras
ckoi la chaine alpha et bta et cd3
Chaine alpha/beta du RCT:unité de liaison, domaine intracytoplasmique trop court CD3:unité de signalisation
L’évènement clé pour l’activation LT est
la reconnaissance de l’antigène par le RCT et le co-engagement du co- récepteur CD4 ou CD8 avec le CMH.
reconnaissance fai koi o lck
Ceci amène lck à proximité des chaînes CD3 du RCT. Lck phosphoryle les résidus tyrosines des ITAM
cki ITAM
ITAM: »immunoreceptor tyrosine based activation motif » ou motif d’activation à tyrosine des récepteurs immuns. Ce motif est présent sur les chaînes CD3 et zeta du RCT
La phosphorylation des ITAM permet
de recruter ZAP-70 via son domaine SH2. Maintenant la proximité de lck permet de phosphoryler ZAP-70 (une tyrosine kinase) ce qui l’active
cki zap
protéine associé à zeta, 70 kDa
repete les etape d activation de lt
Déphosphorylation de Lck et Fyn par CD45
Gain d’activité par Lck et Fyn
Phosphorylation des ITAM du RCT/CD3
ZAP-70 se lie via son domaine SH2 aux ITAM phosphorylés de z
La proximité de Lck permet de phosphoryler ZAP-70
ZAP-70 est actif et peut enclencher la cascade de signalisation
activation ZAP 70 permet koi
la phosphorylation de molécules adaptatrices qui propageront le signal vers différentes voies de signalisation
cki les molecule adaptatrice
LAT, SLP-7
LAT phosphorylé permet koi
liaison de PLC GAMMA
PLC GAMMA lié lat fai koi
Ceci permet à
PLCgamma d’être phosphorylée et donc activée.
Ceci localise aussi PLCgamma à la
membrane où est son substrat PIP2. .
Ceci permet l’ hydrolyse du PIP2 (phospholipide membranaire) en IP3 et DAG.
:
Ces seconds messagers initient 3 voies de signalisation kel est la premiere
IP3 permet l’augmentation du calcium intracellulaire qui mène à l’activation
d’une calmoduline phosphatase dépendante,
la calcineurine qui déphosphosphoryle le facteur de transcription NFAT
deuxieme voie role
DAG reste au niveau de la membrane et active PKC (protéine kinase C;
sérine/thréonine kinase) qui phosphoryle différents substrats qui libère le FT
NFkB afin qu’il puisse aller au noyau
3e voie role
Le DAG fixe et active RasGRP/Sos. Ceci mène à l’activation de la petite protéine
G ras. Ras inactif échange son GDP contre GTD, devient actif. Ceci active la voie
des MAP kinases (succession de phosphorylation par une cascade de protéine
kinase). En résulte la phosphorylation des FT Fos et jun qui forme l’hétérodimère
AP1 qui permet la transcription de gènes nécessaires à la prolifération cellulaire et
la production d’IL-2
NFAT ET NFKB ds noyau fon koi
NFAT et NFKB entre au noyau et activent divers gènes y compris IL-2
cmt NFAT active IL-2
NFAT dimérise avec AP1: se lie à l’enhancer de l’IL-2
Aussi besoin de NFKB
L’action des trois FT NFAT, AP-1 et NFKB permet
’induire le programme requis
pour la prolifération et la différenciation des cellules T CAR GENE CLE C IL-2
La cyclosporine inhibe KOI
la déphosphorylation de NFAT ce qui bloque l’activation des
T;
cyclosporine utilisé ou
puissant immunosuppresseurs utilisés en clinique pour la survie des greffons
Est-ce que la signalisation via RCT/CD3 est
suffisante pour enclencher la réponse des
lymphocytes T naïfs?
Non car risque d’activer des cellules T autoréactives qui auraient échapper à la
sélection négative
kel autre signal on a besoin pr active un LT autre ke reconnaissance
La costimulation permet de s’assurer que la cellule T répond dans un contexte de
danger. Les CPA vont fournir la co-stimulation seulement dans un contexte infectieux.
co stimulation requise pr kel cellule
Ici on parle de cellules T naïves. La costimulation via CD28 n’est pas requise pour les
cellules T effectrices et mémoires.
CD28 est exprimé par ki
est constitutive sur les lymphocytes T sur resting et activated cells et envoi un signal pos
CTLA4 exprimé chez ki
T cell activé et envoi un signal neg
donc L’expression de CTLA4 est induite suite à l’engagement du RCT
B7 est exprimé par kel cellule
-cell dendritic
-macrophage activé
-cellule b activé
signal de costimulation fai koi
Le signal de costimulation entre en synergie avec les signaux couplés au RCT pour
augmenter la production d’IL-2 et la prolifération des T
en absence de co stimulation keskon retrouve
. En son absence il n’y a pas
de réponse T
Forme de B7 existante
B7.1 ou CD80 et B7.2 ou CD86
niveau moleculaire de co stimul? recheck
amplifie et aide à la cascade de signalisation du RCT
slide 15
nouvelle approche du cancer
slide 16
anergi ckoi
état d’inactivation marqué par l’incapacité des cellules T à proliférer en
réponse à un Ag.
Le choix entre l’expansion clonale ou l’anergie est déterminé par
r la présence ou
absence de costimulation.
explique experience slide 17
en conc ss b7 kon a supresser plusieur foi= pas rep T
cmt on pe fournir la costimulation
On peut fournir la costimulation en cros-linkant CD28 à l’aide d’un Ac
ou en trans
la costimulation permet l expension clonal
vrai
cmt on a une expension clonal
Les cellules T deviennent blastiques et entrent en G1
Font plusieurs cycles de division environ 48h après la reconnaissance ag
Transcription de l’IL-2 et son récepteur
IL-2 amène prolifération et différenciation des T
La costimulation augmente
la demi-vie de l’ARNm de l’IL-2
differenciation en effecteur existe?
Il y aura aussi différenciation en effecteurs sous l’action de cytokines polarisantes ainsi que des
changements dans l’expression de molécules de surface (entre autre pour permettre
l’entrés dans le tissu infecté
a koi ser la differentiation en effecteur
(acquisition de fonctions effectrices afin
d’éliminer l’agent infectieux)
a koi ser le changemen d expression de molecule en surface
(entre autre pour permettre
l’entrés dans le tissu infecté)
