Hemostasia

Question 1

O que é hemostasia?

Answer 1

É o processo fisiológico encarregado de parar a hemorragia, ao mesmo tempo em que inicia a reparação dos tecidos!

Question 2

Em que processos se divide a hemostase?

Answer 2

a hemostasia é descrita em duas etapas, mas, na verdade, ambas acontecem ao mesmo tempo no organismo:

(1) Hemostasia Primária – aquela que estanca o sangramento, pela formação do trombo ou tampão plaquetário;
(2) Hemostasia Secundária – aquela que evita o ressangramento, pela formação de uma rede adesiva de fibrina que consolida o trombo (a partir daí chamado de coágulo).

Question 3

Características da plaqueta em repouso

Answer 3

Têm formato discoide, com a superfície pontuada por múltiplos “buracos”. Esses buracos são na verdade invaginações da membrana plasmática que dão origem ao sistema canalicular aberto, uma extensa rede de tubos mergulhada no citoplasma, cujo interior está em contato com
o meio externo. Suas funções são: (1) servir de
“cano de escape” para a exocitose dos grânulos
intracelulares; (2) constituir uma reserva interna
de membranas, que serão “regurgitadas” quando
a plaqueta se ativar; (3) armazenar receptores
de agregação plaquetária (inseridos nessas membranas internas), o que aumentará o poder adesivo da plaqueta “ativada”.

Question 4

Existem três tipos de grânulo no citoplasma plaquetário:

Answer 4

(1) Grânulos-alfa: presentes em maior número, contêm PROTEÍNAS. Há desde proteínas que aumentam a adesividade plaquetária (fator de von Willebrand, fibronectina, vitronectina e fibrinogênio), até participantes da cascata de coagulação (fator V). Não podemos esquecer que estes grânulos também secretam fatores de crescimento, como o PDGF (Platelet Derived Growth Factor). Outras proteínas, como o fator 4 plaquetário (neutralizador da heparina), favorecem indiretamente o processo de coagulação…
(2) Grânulos densos: armazenam agonistas da ativação plaquetária e do sistema de coagulação, como o ADP e o Cálcio, respectivamente.

(3) Lisossomos: contêm hidrolases cuja função ainda é desconhecida (talvez ajudem a ativar alguns fatores da coagulação).

Question 5

Organização do citosqueleto das plaquetas

Answer 5

Seus principais componentes são os filamentos de actina, entrelaçados no citoplasma, e a malha de espectrina, logo abaixo da superfície celular. Também existem filamentos contráteis de miosina dispersos pelo citoplasma. Esta rede proteica contrátil se “ancora” na membrana através da ligação a uma importante integrina (proteína transmembrana), que serve de ponte entre o citoesqueleto e a matriz extracelular: o receptor do fator de von Willebrand (fvW), também chamado de Glicoproteína Ib (GP Ib)...
A ligação entre matriz extracelular, fvW e o receptor deste último (a GP Ib) estabiliza o tampão plaquetário!

Question 6

Patologias associadas ao factor de von willebrand

Answer 6

A ausência ou disfunção do fator de von Willebrand ou seu receptor (a GP Ib) resulta em dois clássicos distúrbios da hemostasia primária: a Doença de von Willebrand e a Síndrome de Bernard-Soulier, respectivamente

Question 7

Como se formas as plaquetas?

Answer 7

Plaquetas são FRAGMENTOS CELULARES anucleados que “brotam” dos megacariócitos na medula óssea. Estes, por sua vez, são derivados de células-tronco da linhagem mieloide que foram estimuladas pela Trombopoietina produzida no fígado e na própria medula. Os megacariócitos passam por um processo de maturação chamado endomitose, no qual o DNA genômico é replicado várias vezes sem que haja divisão celular. Devido a esse processo, o núcleo do megacariócito fica GIGANTE, chegando a um poliploidismo de até 64 N (isto é, 64 cópias do genoma dentro de um mesmo núcleo). A finalidade é justamente amplificar o genoma… Quando grandes quantidades de DNA se acumularem começará uma fase de intensa síntese proteica, deixando o citoplasma repleto de grânulos destinados às plaquetas. A célula então emite prolongamentos digitiformes onde os grânulos serão “empacotados”, seguindo- se o desprendimento de pequenos discos plaquetários para a circulação sanguínea… A
vida média de uma plaqueta livre está em torno
de sete a dez dias.

Question 8

Quais as fases da hemostasia prímaria?

Answer 8

A formação do tampão plaquetário no sítio de injúria vascular requer a integridade de três sistemas: adesão, ativação e agregação.

Question 9

Adesão Plaquetária

qual o principal substrato?

Answer 9

Quando ocorre uma lesão tecidual o endotélio dos vasos sanguíneos é rompido, expondo a “matriz subendotelial”, uma complexa rede de fibras. Das diversas fibras ali presentes, o colágeno desponta como o principal substrato para a adesão plaquetária.

Question 10

Adesão Plaquetária

Answer 10

Até bem pouco tempo atrás se acreditava que a
Glicoproteína Ia/IIa (GP Ia/IIa) fosse a grande responsável pela adesão plaquetária… No entanto,foi descoberto que outra proteína – a GP VI – é muito mais importante que a GP Ia/IIa nesse processo! Além de participar do fenômeno de adesão, garantindo que a plaqueta “role” sobre a área lesada, a ligação colágeno-GP VI também transmite os primeiros sinais de ativação plaquetária (o colágeno é o mais potente agonista plaquetário, graças ao papel de “receptor” exercido pela GP VI)…
Mas já vimos que quem faz o tampão plaquetário
permanecer “agarrado” ao colágeno é o fator de von Willebrand… . Se o fvW não existisse (ou seu receptor, a GP Ib), a força da corrente sanguínea arrastaria as plaquetas para longe do colágeno exposto (e o paciente sangraria sem parar). A adesão mediada pela GP Ia/IIa e pela GP VI, apesar de representar o primeiro contato com a matriz subendotelial, não é capaz de “segurar” as plaquetas de maneira duradoura e eficaz…

Question 11

Adesão Plaquetária

Importância do factor de
von Willebrand

Answer 11

Plaquetas circulantes têm que se “agarrar com força” ao colágeno subendotelial exposto na parede do vaso lesado… Sua superfície tem receptores de colágeno (GP Ia/IIa e GP VI),
mas eles sozinhos não geram tensão suficiente
para resistir ao fluxo de sangue, e a plaqueta semiaderida apenas “rola” sobre a área lesada…A ligação entre o colágeno, o fator de
von Willebrand e seu receptor (GP Ib) faz com
que a plaqueta pare de rolar e fique firmemente
presa!Como isso é possível?… Pelo fato de a GP Ib estar diretamente conectada ao citoesqueleto, sua ligação com o fator de von Willebrand (que se liga ao colágeno exposto) alinha as fibras de actina na direção da força exercida pelo sangue… A presença das moléculas de miosina permite certo grau de contratilidade ao citoesqueleto, o que garante a estabilidade do trombo plaquetário na medida em que ele passaa fazer força “contra a corrente” e literalmente “se segura” no colágeno subendotelial…

Question 12

Ativação Plaquetária

Quais são os principais agonistas plaquetários?

Answer 12

As plaquetas são estimuladas pelos agonistas plaquetários – inicialmente o próprio colágeno, mas também epinefrina e trombina.

O processo é uma verdadeira metamorfose, onde elas “regurgitam” membranas do sistema canalicular aberto ao mesmo tempo em que o conteúdo de seus grânulos é secretado. O consequente aumento na superfície de contato expõe receptores de adesão e agregação que antes estavam “guardados” no interior da célula..

Question 13

Ativação Plaquetária

Tromboxane A2

Answer 13

A estimulação pelos agonistas também induz a síntese de Tromboxane A2 (TxA2) pela enzima Ciclo-Oxigenase 1 (COX-1). O TxA2 amplifica a ativação plaquetária, fechando uma alça de retroalimentação positiva. Sua principal função é recrutar plaquetas ainda “em repouso” que estejam passando próximo à área lesada…

Question 14

Ativação plaquetária

Degranulação

Answer 14

(1) os grânulos densos liberam ADP, contribuindo para a ativação de novas plaquetas. Além disso, a serotonina liberada causa vasoconstrição,
o que ajuda a reduzir o sangramento;
(2) os grânulos alfa secretam proteínas, algumas com o objetivo de aumentar a adesividade plaquetária enquanto outras participam diretamente da cascata de coagulação. Também citamos a secreção de fatores de crescimento, iniciando o reparo tecidual.

Question 15

Ativação plaquetária

Reações enzimáticas

Answer 15

Ativação plaquetária – Quando os agonistas plaquetários se ligam a seus receptores, ocorre o estímulo à fosfolipase C, uma enzima que hidrolisa o fosfatidilinositol (PIP2) em dois componentes: inositol trifosfato (IP3) e Diacilglicerol (DAG). O primeiro induz liberação de cálcio no citoplasma, a partir de estoques intracelulares, e também fosforila e ativa a miosina, a proteína contrátil do citoesqueleto. Como resultado, a plaqueta muda o seu formato e degranula. O DAG estimula a Proteína Quinase C (PKC), que fosforila e ativa a GP IIb/IIIa. Outra enzima (fosfolipase A2), igualmente ativada pelos agonistas plaquetários, hidrolisa a Fosfatidilcolina (FC) e libera Ácido Araquidônico (AA), precursor do Tromboxane A2 (TXA2). Este último é secretado e age na própria plaqueta como agonista – retroalimentação positiva – além de “recrutar” plaquetas circulantes em repouso. Para formar TXA2 a partir do ácido araquidônico a Ciclo-Oxigenase 1 (COX-1) deve estar em plena atividade (drogas como o AAS inibem esta enzima).

Question 16

Que que forma a ativação plaquetária participa na hemostase secundária?

Answer 16

O processo de ativação plaquetária participa diretamente da cascata de coagulação (hemostasia secundária)!!! Estamos nos referindo à exposição do fosfolipídio plaquetário, ou fator III, na membrana do trombócito ativado.
Esta molécula (fosfatidilserina) funciona como um “gancho” no qual vão se prender as principais enzimas da cascata de coagulação…
Isso faz com que estas reações bioquímicas se desenvolvam próximas à superfície do trombo, garantindo que a rede de fibrina seja formada em volta dele e aumente sua estabilidade e coesão…

Question 17

Anti-inflamatórios não esteroidais e Plaquetas

Answer 17

A síntese de tromboxane A2 pela COX-1 amplifica o processo de ativação plaquetária e recruta plaquetas para a área de lesão. O AAS (ácido acetilsalicílico) “acetila” a molécula de COX- -1, causando um bloqueio irreversível pelo resto da vida da plaqueta. Assim, após uma dose adequada, o AAS pode reduzir a formação de trombos pelos próximos 7-10 dias… Os demais AINEs induzem bloqueios reversíveis da COX-1, permitindo a secreção de TxA2 pela mesma
plaqueta após a suspensão da droga. Agora você já pode entender as seguintes recomendações:
(1) suspender o AAS 7-10 dias antes de uma cirurgia; (2) suspender os outros AINEs 48h antes de uma cirurgia… Mas atenção! Além dos fármacos também existem suplementos alimentares e ervas medicinais capazes de exercer efeito antiplaquetário!!! Os principais exemplos são os suplementos de ácidos ômega 3 (óleo de peixe) e o Gingko biloba, que idealmente também devem ser suspensos antes de uma cirurgia…

Question 18

Bloqueadores do receptor de ADP (receptor p2y12)

Answer 18

Diversos antiplaquetários atuam por esse mecanismo, diminuindo o recrutamento de plaquetas inativas para a área de formação do trombo: Ticlopidina (Ticlid®), Clopidogrel (Plavix®), Prasugrel (Effient®), Ticagrelor (Brillinta®) e Cangrelor (este último o único de uso intravenoso). A ticlopidina é o agente menos potente e mais antigo de todos, sendo ministrado em duas tomadas diárias. Seu mais temível efeito colateral é a agranulocitose que, todavia, ocorre em < 1% dos pacientes. Os demais diferem essencialmente em suas propriedades farmacocinéticas… Quanto tempo antes de uma cirurgia eletiva devemos suspender esse tipo de medicamento? Recomenda- se suspender os bloqueadores do receptor de ADP 5-7 dias antes do procedimento!

Question 19

Agregação Plaquetária

Answer 19

A formação de um trombo firme, bem aderido, e com várias camadas compactas de plaquetas, consegue “estancar” o sangramento em curto espaço de tempo!
Agregação é um fenômeno mediado pela Glicoproteína IIb/IIIa (GP IIb/IIIa ou integrina
alfaIIb-beta3) - utilizando o fibrinogênio como “ponte” para ligar uma plaqueta à outra. Antes do processo de ativação, a GP IIb/IIIa é incapaz de ligar fibrinogênio. A ativação plaquetária promove uma alteração conformacional desses receptores, que passam a interagir fortemente com o fibrinogênio circulante, permitindo agregação e, consequentemente, a formação de um trombo mais coeso.

Question 20

Agregação Plaquetária

E qual doença genética está associada à redução ou disfunção da GP IIb/IIIa?

Answer 20

É a Trombastenia de Glanzmann

Só pra você ter uma ideia, a superfície de uma plaqueta em repouso tem cerca de 40.000 cópias da GP IIb/IIIa inativa. Após o processo de ativação plaquetária, além destas moléculas se tornarem funcionais, seu número sobe para 80.000 (aumento de 100%)… Mas de onde surgem tantas moléculas? Ora, da reserva interna de membranas (o sistema canalicular berto que mencionamos anteriormente)! Considerando que o trombócito é uma célula pequena, os números citados indicam que no estado “ativo” a superfície plaquetária tem grande poder de agregação!

Question 21

Antagonistas da GP II b/III a

Answer 21

Um dos maiores avanços na terapia de reperfusão coronariana foi o desenvolvimento dos antagonistas da GP IIb/IIIa. Estudos preliminares demonstraram que ratos transgênicos em que o gene deste receptor foi
propositalmente “deletado” (knock out mice) simplesmente não formavam trombos, pois suas plaquetas eram incapazes de se agregarem…
Existem três formulações no mercado, todas de uso intravenoso: Abciximab (Reopro®), um anticorpo monoclonal contra a GP IIb/IIIa; Tirofiban (Aggrastat®), uma molécula não peptídica que bloqueia a ligação com o fibrinogênio; Eptifibatide (Integrilin®), um heptapeptídeo não imunogênico com função semelhante ao tirofiban. Alguns antagonistas de uso oral chegaram a ser testados (para uso crônico), porém, houve aumento na mortalidade!!! A principal complicação destas drogas, dada sua grande eficiência antiplaquetária, é a hemorragia..

Question 22

HEMOSTASIA SECUNDÁRIA

finalidade

Answer 22

O sistema de coagulação é representado por um conjunto de proteínas plasmáticas, inicialmente inativas (zimogênios), as quais ativam umas às outras numa sequência determinada.
Tal processo faz com que o número de moléculas ativadas aumente exponencialmente (por exemplo: um fator ativa 10 moléculas de outro fator, e cada uma dessas ativa mais 10, e assim por diante – efeito de “cascata”). Desse modo, até mesmo pequenos estímulos pró-coagulantes podem resultar na produção de uma quantidade maciça de fibrina… Os monômeros de fibrina se polimerizam e formam uma “rede” em volta do plug plaquetário, acumulando também hemácias e leucócitos: é o chamado trombo
vermelho, geralmente formado na circulação
venosa.O trombo branco é composto quase
que exclusivamente por plaquetas (pouca fibrina),
e predomina na circulação arterial.

Question 23

HEMOSTASIA SECUNDÁRIA

Factor VIII onde é produzido?

Answer 23

TODOS os fatores de coagulação são sintetizados no fígado, EXCETO O FATOR VIII! Hoje sabemos que este último é sintetizado no endotélio

Question 24

HEMOSTASIA SECUNDÁRIA

Quais os factores dependentes de Vit K?

Answer 24

É interessante destacar que alguns fatores de coagulação necessitam de modificações pós- -sintéticas para funcionar adequadamente. Estamos nos referindo aos fatores “dependentes de vitamina K”, que constituem o chamado Complexo Protrombínico.
Que fatores são esses? São os fatores II, VII, IX, X, além das proteínas C e S (que na verdade são anticoagulantes). E no que consiste esta
modificação? A vitamina K é necessária para a carboxilação dos resíduos de ácido glutâmico dessas moléculas.

Question 25

Hemostasia Secundária

Onde ocorre?

X-ase formadas?

Answer 25

Já vimos no estudo da hemostasia primária a existência de um fosfolipídio (geralmente a fosfatidilserina), que confere à superfície das plaquetas ativadas propriedades pró-coagulantes.
O fosfolipídio plaquetário serve como um “gancho” no qual se prendem os fatores de coagulação com resíduos carboxilados.
Desse modo são formadas enzimas multimoleculares imprescindíveis para a cascata de coagulação: a tenase (X-ase, ou ativador do fator dez, do inglês “factor ten”) e a protrombinase (ativador da protrombina).

Question 26

Hemostasia Secundária

Mas por que se formam complexos enzimáticos
na superfície das plaquetas?

Answer 26

Existem duas razões… Primeiro, a velocidade da reação de coagulação aumenta milhares de vezes na presença dessas enzimas multimoleculares.

Segundo, a formação do coágulo deve ser restrita ao sítio de injúria vascular, o que será facilitado se a coagulação se processar na superfície do trombo plaquetário…

Question 27

Hemostasia Secundária

Antagonistas da vitamina K

Answer 27

Os cumarínicos, cujo principal exemplo é o Warfarin, inibem a reação de carboxilação dependente de vitamina K. O resultado final é o bloqueio na formação das Tenases (intrínseca e extrínseca) e da Protrombinase…

Question 28

Hemostase Secundária

A via intrínseca

Qual o exame que a avalia?

Answer 28

A via intrínseca é desencadeada pelo contato do sangue com uma superfície que tenha cargas elétricas negativas (vidro, caolin, colágeno). O exame utilizado para avaliá la é o Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada, o “PTTa”.

Question 29

Hemostase Secundária

A via intrínseca ( cascata)

Answer 29

Nestas superfícies, o Cininogênio de Alto Peso Molecular (CAPM) ativa o fator XII (fator de Hageman), que por sua vez converte a pré-calicreína (PK) em calicreína (K). A calicreína aumenta a formação do fator XII numa alça de retroalimentação positiva… O fator XIIa também converte o fator XI em fator XIa. Este último, a partir do fator IX (fator anti-hemofílico B ou fator de Christmas), forma o fator IXa. Na superfície das plaquetas, utilizando seu componente fosfolipídico, e na presença de cálcio ionizado e do fator VIIIa, o fator IXa ativa o fator X (fator de Stuart). Esse complexo multimolecular é chamado de Tenase da via intrínseca! O produto dessa reação é o fator Xa. O fator VIII é ativado pela trombina (que será formada adiante).

Question 30

Hemostase Secundária

A via extrínseca

Onde se inicia?

Exame?

Answer 30

A via extrínseca é iniciada com a liberação do Fator Tecidual (TF, de “Tecidual Factor”), que está localizado nas células subendoteliais (músculo liso, fibroblastos) e entra em contato com o sangue em caso de lesão do endotélio.

O exame que mede a eficiência desta via é o Tempo e Atividade da Protrombina, o famoso “TAP”.

Question 31

Hemostase Secundária

A via extrínseca ( cascata)

Answer 31

Na membrana celular, o fator VII (pró-convertina) se liga ao TF na presença de cálcio ionizado, convertendo-se em fator VIIa. O complexo TF-fator VIIa ativa o fator X (fator de Stuart), produzindo o fator Xa. Essa é a Tenase da via extrínseca! O fosfolipídio plaquetário e o cálcio ionizado também participam na formação deste complexo enzimático multimolecular…

Question 32

Hemostase Secundária

Via comum?

Answer 32

Ambas as vias convergem para a “via final comum” a partir do momento em que o fator X é ativado.

O fator Xa também se liga ao fosfolipídio plaquetário para converter o fator II (protrombina) em fator IIa (trombina), na presença de cálcio ionizado e de um cofator – o fator Va. Esse complexo multimolecular é chamado de Protrombinase! Uma grande quantidade de trombina será formada nesse momento, devido ao mecanismo de amplificação da “cascata da coagulação”. A trombina transforma o fibrinogênio plasmático (fator I) em monômeros de fibrina, que se combinam para formar um polímero (rede de fibrina).
A trombina também ativa os fatores V (pró-acelerina), VIII e XIII, além de ser um potente ativador plaquetário. As ligações fibrina-fibrina são estabilizadas (tornam-se covalentes) pela ação do fator XIIIa (fator estabilizador de fibrina). A rede de fibrina reveste e estabiliza o plug plaquetário, finalizando o processo hemostático.

Question 33

Hemostase Secundária

E como o sangue coagula na vida real?

Factores menos importantes para a coagulação?

Answer 33

Acredita-se que o primeiro evento seja a exposição do fator tecidual! Recentemente se descobriu a existência de micropartículas circulantes, oriundas da membrana de monócitos/ macrófagos, que contêm fator tecidual e iniciam a coagulação ao se combinarem com plaquetas ativadas. Isso parece ser importante para potencializar as pequenas quantidades de TF que surgem quando o endotélio vascular é lesado…

Nem todos os constituintes da via intrínseca são necessários para a coagulação in vivo. De fato, pacientes que apresentam deficiências congênitas de fator XII, pré-calicreína, ou mesmo cininogênio de alto peso molecular, simplesmente não apresentam nenhum distúrbio hemorrágico, apesar de terem o PTT alargado!

Question 34

Hemostase Secundária

Mas se a via intrínseca não é importante para a coagulação “in vivo”, como explicar os graves distúrbios hemorrágicos decorrentes da deficiência hereditária do fator VIII (hemofilia A) e do fator IX (hemofilia B), dois fatores da via intrínseca?

Answer 34

O fator VIIa (da via extrínseca) também ativa o fator IX, que por sua vez ativa o fator X, na presença do fator VIIIa (tenase da via intrínseca). Isso quer dizer que a via extrínseca ativa a enzima mais importante da via intrínseca, retroalimentando positivamente o sistema (gerando trombina). Este fenômeno é crucial para a continuidade do processo, já que a tenase da via extrínseca (TF + VIIa) é rapidamente inativada pelo TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor), bloqueando a continuidade desta via. Logo, se houver deficiência dos fatores IX e VIII, um grave distúrbio da coagulação se instala (hemofilia)…

Question 35

AS CÉLULAS ENDOTELIAIS

Função na homeostasia

Answer 35

O endotélio é um dos maiores ÓRGÃOS do corpo, revestindo uma superfície interna de aproximadamente 500 m2, estimando-se seu peso total em torno de 1 kg. Está representado por uma monocamada de células na interface entre o sangue e os tecidos, a qual é dotada de diversas propriedades, incluindo a regulação da trombogênese

Endotélio íntegro
Seu funcionamento mantém a fluidez do sangue!
A simples presença de uma célula endotelial metabolicamente ativa é capaz de promover o bloqueio dos três passos da hemostasia primária (adesão, ativação e agregação plaquetária).
Como se isso não bastasse, ela também consegue interromper a cascata da coagulação (hemostasia secundária)… Por fim, o endotélio está tão empenhado em cumprir essa tarefa que continuamente secreta agentes fibrinolíticos endógenos, o que garante a “poda” do coágulo caso ele se forme nas proximidades!

Question 36

AS CÉLULAS ENDOTELIAIS Endotélio íntegro

Inibição da hemostasia primária

Answer 36

em seu metabolismo basal o endotélio produz Óxido Nítrico e Prostaciclina (PGI2). Ambos têm meia-vida curta (segundos) e, portanto, não chegam a se afastar muito das proximidades de onde são secretados!
Quando a plaqueta se aproxima da parede do vaso ela entra em contato com um microambiente “carregado” desses inibidores, e fica irresponsiva aos agonistas. Na membrana luminal do endotélio ainda existe um receptor que funciona como “ADPase” (CD 39), transformando o ADP – um dos grandes ativadores do processo hemostático – na molécula de Adenosina, um dos maiores inibidores da função plaquetária…
As plaquetas são facilmente “irritáveis”, sendo ativadas por diversos tipos de “provocação”…
O endotélio demonstra grande habilidade em manter as plaquetas “tranquilas”, garantindo, contudo, o desencadeamento de reações “furiosas” apenas quando elas forem necessárias…

Question 37

“Desligamento” plaquetário

(dipiridamol)

Answer 37

A prostaciclina e o óxido nítrico promovem aumento de AMPc e GMPc no citoplasma trombocitário. Estes mensageiros ativam quinases intracelulares, promovendo a fosforilação e inativação de proteínas envolvidas no processo de ativação plaquetária. Uma droga que “imita” esse processo é o Dipiridamol (Persantin®), que inibe a fosfodiesterase (bloqueando a degradação de AMPc e GMPc)! O aumento dos níveis citosólicos de nucleotídeos cíclicos “desliga” a plaqueta, que se torna irresponsiva aos agonistas…

Question 38

AS CÉLULAS ENDOTELIAIS Endotélio íntegro

Inibição da hemostasia secundária:

Answer 38

cinco substâncias normalmente sintetizadas pelo endotélio concorrem para “cortar as vias” da coagulação em quase todos os seus passos…

1. Trombomodulina
2. Proteína C e S
3. Heparan-sulfato
4. Inibidor da Via do Fator Tecidual (TFPI)

Question 39

AS CÉLULAS ENDOTELIAIS Endotélio íntegro

Inibição da hemostasia secundária:

A Trombomodulina

Answer 39

A Trombomodulina, expressa na superfície luminal, forma um complexo com a trombina quando esta última é sintetizada (na cascata de coagulação). Tal complexo ativa a Proteína C, também presente na membrana plasmática, que passa a degradar os fatores VIIIa (via intrínseca) e Va (via final comum).

Question 40

AS CÉLULAS ENDOTELIAIS Endotélio íntegro

Inibição da hemostasia secundária:

A Proteína S

Answer 40

A Proteína S era tradicionalmente considerada um cofator da proteína C… Sem dúvidas ela tem esta função, mas hoje sabemos que ela também pode inativar, de maneira independente, os fatores Va, VIIIa, e a protrombinase (fator Xa).

Question 41

AS CÉLULAS ENDOTELIAIS Endotélio íntegro

Inibição da hemostasia secundária:

Moléculas de Heparan-sulfato

Answer 41

Moléculas de Heparan-sulfato (um proteoglicano) revestem a superfície do endotélio e ativam a antitrombina III circulante (o mesmo cofator da heparina). Tal interação acelera a hidrólise, pela AT III, dos fatores dependentes da vitamina K (II, VII, IX, X), interrompendo tanto a via extrínseca quanto a via intrínseca e a via final comum.

Question 42

AS CÉLULAS ENDOTELIAIS Endotélio íntegro

Inibição da hemostasia secundária:

O Inibidor da Via do Fator Tecidual (TFPI)

Answer 42

O Inibidor da Via do Fator Tecidual (TFPI) inibe o complexo Fator Tecidual-VIIa-Xa, e corta a via extrínseca “pela raiz”!

Question 43

AS CÉLULAS ENDOTELIAIS Endotélio íntegro

Estímulo à fibrinólise:

Answer 43

diversas formas de “estresse”, como exercício, hipóxia, acidose, aumento da pressão venosa e a própria trombina promovem a liberação de tPA (Ativador
Tecidual do Plasminogênio) pelas células endoteliais
saudáveis… O tPA transforma o plasminogênio em plasmina, o principal agente fibrinolítico endógeno!
Apenas o plasminogênio ligado à rede de fibrina é transformado em plasmina!!! O plasminogênio que circula livre no plasma não é ativado, pois o tPA tem muito mais afinidade pelo complexo plasminogênio fibrina…
Isso permite uma fibrinólise extremamente seletiva: apenas onde houver coágulo! Após cumprir sua missão, a plasmina é inativada pela alfa-2-antiplasmina, que circula normalmente no plasma..

Question 44

A Biofísica a e a “saúde” do endotélio

Answer 44

O fluxo pulsátil de sangue submete a célula endotelial a três tipos de força física: (1) Distensão radial; (2) Tração longitudinal; e (3) Atrito de superfície (shear stress). Este último promove alterações no citoesqueleto que desencadeiam a formação de segundos-mensageiros intracelulares, os quais atuam em regiões do genoma cuja função é ativar a transcrição gênica (shear stress responsive elements). Diversos genes são assim expressos, e seus produtos são fundamentais para o adequado cumprimento de todas as funções endoteliais (por exemplo, a síntese de óxido nítrico, prostaciclina, moléculas de adesão, fatores de crescimento etc.)…

Question 45

Resistência à proteína C

Answer 45

A “trombofilia” hereditária mais frequente na população (40-50% dos casos) é a síndrome de resistência à proteína C ativada. Como ela funciona? O fator V (via final comum) apresenta mutações genéticas que o tornam resistente à hidrólise exercida pela proteína C (fazendo a balança pender para o lado da coagulação)! Por ter sido descoberta por um grupo de pesquisadores na cidade de Leiden (Holanda), esta molécula foi chamada de Fator V de Leiden… O restante dos casos de trombofilia hereditária é atribuído às seguintes entidades: mutação no gene da protrombina (G20210A), deficiência de proteína C, proteína S, antitrombina III e, raramente, as disfibrinogenemias.

Question 46

Deficiência hereditária de proteína C

Answer 46

Três síndromes clínicas representam esta condição: (1) Tromboembolismo venoso recorrente; (2) Purpura Fulminans Neonatal; e (3) Necrose cutânea induzida pelo warfarin. Parece não haver relação com trombose arterial (ou seja, não é causa de AVC isquêmico em jovens), mas a deficiência de proteína C está presente em alguns casos de TVP-TEP recorrente. Em 70% das vezes a trombose venosa é espontânea (não há outros fatores de risco)… A Purpura Fulminans Neonatal acomete os raros pacientes com ausência completa de proteína C (homozigóticos): no 1º dia de vida desenvolve-se um quadro gravíssimo de coagulação intravascular disseminada, geralmente fatal… A necrose cutânea induzida por warfarin é resultante de um estado transitório de hipercoagulabilidade, consequente à inibição da vitamina K. Seu mecanismo é a queda brusca dos níveis de proteína C, antes da redução nos níveis de outros fatores vit. K-dependentes (II, VII, IX, X). Tal fenômeno acontece porque a PTN C tem meia-vida mais curta…
As lesões aparecem nos primeiros dias de uso e são caracterizadas por grandes placas de necrose em mamas, tronco e extremidades.
O tratamento deve ser feito o mais rápido possível, e consiste em: vitamina K, plasma fresco congelado (contém PTN C), heparina plena e, mais recentemente, PTN C concentrada (Ceprotin).

Question 47

AS CÉLULAS ENDOTELIAIS Endotélio lesado

Answer 47

Se a sua integridade mantinha um estado antitrombogênico, quando a célula endotelial for lesada uma série de estímulos pró-coagulantes entrará em cena… Para compreender a mudança, bastaria considerar que seu mau funcionamento implica perda de todos os mecanismos “antitrombo” previamente citados – mas não é só isso! De fato, o endotélio lesado agora participa ativamente do processo hemostático/ trombótico…

Um dos mais significativos é a presença dos Corpúsculos de Weibel-Palade nas artérias da macrovasculatura (vasos > 100 micra). Tal organela lembra os grânulos-alfa das plaquetas, pois contém fvW em grandes quantidades, além de receptores transmembrana de adesão, como a P-selectina. Estão relacionados à função hemostática na medida em que liberam seus conteúdos após lesão vascular. Possivelmente, este fenômeno aumenta a probabilidade de plaquetas ainda inativas se aderirem em vasos com fluxo sanguíneo elevado…
Contudo, a estrutura universalmente responsável pela adesão e ativação primária das plaquetas é a matriz subendotelial! Esta complexa trama molecular recebe elementos sintetizados tanto pelas células da parede do vaso (miócitos, fibroblastos) quanto pelas próprias células endoteliais.
O principal constituinte envolvido nas reações hemostáticas é o colágeno, mas outras “substâncias adesivas”, como a fibronectina, a vitronectina e a laminina, também exercem esta função.

Question 48

AS CÉLULAS ENDOTELIAIS Endotélio lesado

Relação com o sistema inflamatório

Answer 48

Mesmo sem lesão traumática, as células endoteliais
podem “desligar” seus mecanismos antitrombóticos graças aos efeitos de citocinas pró -inflamatórias! **Por exemplo, o TNF--alfa e a IL-1 reduzem os níveis de trombomodulina** na superfície da membrana plasmática e **“forçam” a síntese do fator tecidual, o qual normalmente não é encontrado no endotélio...** Estes fenômenos são comuns nas placas de ateroma (disfunção endotelial) e podem explicar o risco de trombose observado (tendência pró-coagulante)...
Endotoxinas bacterianas (ex.: LPS, ou lipopolissacarídeo) **induzem as células endoteliais a aumentarem a síntese de PAI-1 (inibidor do
ativador de plasminogênio)**. O PAI-1 inibe diretamente o tPA, justificando um “autobloqueio” na capacidade fibrinolítica, o que vira a balança para o lado da trombose... Diversas alterações da parede vascular têm sido descritas na sepse, explicando não apenas os distúrbios hemostáticos (por exemplo, a Coagulação Intravascular Disseminada) como também os transtornos do controle hemodinâmico (por exemplo, o Choque Séptico, pelo aumento nos níveis da forma induzível da**Óxido Nítrico Sintetase** e consequente vasodilatação generalizada...).
Outro mecanismo de hipercoagulabilidade dos estados inflamatórios é a **diminuição nos níveis
de proteína S**... Existem duas formas de proteína S: livre e ligada ao C4b. Este último é um reagente de fase aguda, logo, seu nível sérico aumenta durante a resposta inflamatória...**Ora, se o C4b aumenta, a concentração da forma livre da proteína S cai, pois o equilíbrio químico se desloca para o lado da fração ligada ao C4b!**

Question 49

Avaliação do Paciente com Distúrbio da Hemostasia

1- História e Exame Físico

Answer 49

1- História e Exame Físico

2- Provas da Hemostasia

Question 50

Avaliação do Paciente com Distúrbio da Hemostasia

1- História e Exame Físico

Quando suspeitar de um distúrbio hereditário da hemostasia?

Answer 50

Os distúrbios hereditários da hemostasia geralmente se manifestam na infância, mas eventualmente podem aparecer pela primeira vez na fase adulta. Os distúrbios mais graves, como a hemofilia A, geralmente se manifestam assim que a criança começa a deambular longe dos pais (3-4 anos), tornando-se mais suscetível ao trauma. Os distúrbios mais brandos, como a doença de von Willebrand, podem passar despercebidos até a realização de uma extração dentária, de uma amigdalectomia ou outras cirurgias. Como parâmetro, sabemos que a extração de um dente molar pode sangrar intensamente por até uma hora e pode sangrar
discretamente por até dois dias. A necessidade de hemotransfusão durante a extração dentária ou durante uma cirurgia que normalmente não exige reposição de hemácias deve sempre levantar a suspeita de um distúrbio hemostático!
A história familiar pode ajudar se for positiva. Mas se for negativa não exclui os distúrbios hereditários da hemostasia… A hemofilia A, por exemplo, tem história familiar negativa em 35% dos casos.

Question 51

Avaliação do Paciente com Distúrbio da Hemostasia

1- História e Exame Físico

Quando suspeitar de um distúrbio adquirido da hemostasia?

Answer 51

Os distúrbios adquiridos da hemostasia geralmente vêm acompanhados dos outros sinais e sintomas da doença de base ou pela história de uso recente de algum medicamento. A doença de base costuma dominar o quadro… A coagulação intravascular disseminada normalmente se associa à sepse ou às gestações complicadas.
O hepatopata com distúrbio da coagulação apresenta sinais de insuficiência hepática e hipertensão porta. O renal crônico que sangra geralmente também tem outras manifestações da síndrome urêmica. A trombocitopenia adquirida pode estar ou não relacionada a uma causa secundária (leucemia, anemia aplásica, lúpus, infecção, etc.) A Púrpura Trombocitopênica Imune (PTI) idiopática é o principal distúrbio idiopático adquirido da hemostasia. Nas desordens adquiridas da hemostasia, é comum a associação de distúrbio plaquetário com coagulopatia, podendo ter o sangramento características mistas, como na CIVD…

Question 52

Avaliação do Paciente com Distúrbio da Hemostasia

1- História e Exame Físico

Sangramento Plaquetário

Answer 52

predomina na pele e nas mucosas. Os sinais e sintomas mais frequentes são: gengivorragia, epistaxe, menorragia (se for mulher), hematúria, petéquias e equimoses (particularmente em tronco e de grande tamanho). As petéquias e equimoses são tipos de púrpura, definida como uma “mancha” cutânea por extravasamento de hemácias por pequenos vasos. As petéquias são manchas puntiformes decorrentes de hemorragias capilares na derme. Geralmente ocorrem em grupo, predominando nas regiões dependentes de gravidade (membros inferiores, nádegas) ou submetidas à pressão externa (ex.: cintura).

A púrpura também pode ocorrer nas doenças vasculares, como vasculites cutâneas primárias, infecciosas, escorbuto (deficiência
de vitamina C) e certas vasculopatias hereditárias,
como a síndrome de Osler-Weber- Rendu (telangiectasia hemorrágica hereditária).

Outra característica dos distúrbios plaquetários é a persistência do sangramento após cortes superficiais (ex.: após fazer a barba), já que o defeito está na hemostasia primária. Esse problema também pode surgir após uma cirurgia (ex.: extração dentária). O sangramento persiste em pequenas quantidades por longos períodos, mas pode ser controlado por tamponamento mecânico.

Question 53

Avaliação do Paciente com Distúrbio da Hemostasia

1- História e Exame Físico

Sangramento por Coagulopatia:

Answer 53

predomina nos órgãos e tecidos internos. Os sinais e sintomas mais frequentes são: hemartrose, hematoma dissecante profundo, hematomas musculares, retroperitoneais ou em órgãos internos. O hematoma é definido como uma “coleção de sangue”, podendo eventualmente ter efeito compressivo, do tipo pseudotumor. A hemartrose, por
razões desconhecidas, ocorre preferencialmente nas hemofilias.Após extração dentária ou outras cirurgias, o sangramento cessa de imediato, entretanto recidiva horas depois como um sangramento de grande monta e de difícil controle, refletindo problemas com a hemostasia secundária.

Question 54

Avaliação do Paciente com Distúrbio da Hemostasia

1- História e Exame Físico

Alguns sangramentos são comuns aos dois
tipos de desordem hemostática, quais?

Answer 54

hemorragia cerebral, hemorragia retiniana, hemorragia digestiva, hematúria, menorragia. Podem ser espontâneos ou precipitados por pequenos traumas, sendo o risco maior quanto mais grave for o distúrbio de base.

Question 55

Avaliação do Paciente com Distúrbio da Hemostasia

2- Provas da Hemostasia

Quais são? (9)

Answer 55

(1) Contagem Plaquetária;
(2) Índices Plaquetários;
(3) Tempo de Retração do Coágulo;
(4) Tempo de Sangramento;
(5) Tempo de Coagulação;
(6) Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada – PTTa;
7) Tempo de Protrombina –TP;
(8) Tempo de Trombina;
(9) Dosagem do Fibrinogênio Plasmático.

Question 56

Avaliação do Paciente com Distúrbio da Hemostasia

2- Provas da Hemostasia

Contagem Plaquetária e Índices Plaquetários

Valores normais e Pseudotrombocitopenia

Answer 56

• *A plaquetometria normal varia entre 150.000- -450.000/mm3.** Este exame pode ser realizado por automação (aparelho Coulter) ou pela contagem manual no esfregaço periférico. Apesar de prático, o método do Coulter pode falhar, revelando baixas contagens plaquetárias em pacientes com plaquetometria normal – pseudotrombocitopenia.
• *São dois os principais mecanismos: (1) o anticoagulante – especialmente o EDTA – pode formar clumps plaquetários, que podem ser contados como hemácias ou leucócitos; (2) satelitismo plaquetário – o arranjo de plaquetas em volta dos neutrófilos.** Outros fatores menos comuns são a presença de uma crioaglutinina plaquetária, as paraproteinemias e as plaquetas gigantes. Sempre que a plaquetometria for desproporcional à clínica do paciente ou totalmente inexplicada, devemos confirmá-la pela contagem manual. No aumento de 100 vezes, cada plaqueta visualizada corresponde a 10.000/mm3.

Question 57

Avaliação do Paciente com Distúrbio da Hemostasia

2- Provas da Hemostasia

Contagem Plaquetária e Índices Plaquetários

Indicies plaquetários

Answer 57

Os índices plaquetários principais são o VPM (Volume Plaquetário Médio) e o PDW (índice de anisocitose plaquetário ou Platelet Distribution Width). O aumento do VPM (normal: 3-12 fL) sugere destruição periférica de plaquetas, como na PTI (Púrpura Trombocitopênica Imune) e na PTT (Púrpura Trombocitopênica Trombótica). O estímulo aos megacariócitos da medula leva à liberação de plaquetas maiores (megatrombócitos). Outra causa de aumento do VPM é a síndrome de Bernard-Soulier (desordem genética da função plaquetária), na qual aparecem plaquetas gigantes.

As causas de trombocitopenia por disfunção da
medula óssea (ex.: aplasia) cursam com plaquetas de tamanho normal. A síndrome de Wiskott-Aldrich cursa com plaquetas pequenas.
O aumento do VPM geralmente é acompanhado pelo aumento do PDW.

Question 58

Avaliação do Paciente com Distúrbio da Hemostasia

2- Provas da Hemostasia

Tempo de Sangramento (TS)

Answer 58

O tempo de sangramento é o tempo necessário para que um pequeno corte superficial na pele pare de sangrar. Geralmente é feito por uma lanceta padronizada no lobo auricular (Teste de Duke), com uma incisão em torno de 1 mm de profundidade, ou na pele do antebraço (teste de Ivy). O TS depende da hemostasia primária (plaquetas, fator de von Willebrand), mas também da integridade vascular cutânea. O valor normal é de 3-7min. O método, apesar de simples e barato, não é muito fidedigno e
apresenta variações diárias e interexaminador, não sendo um bom parâmetro pré-operatório em pacientes sem história de sangramento (ou seja, NÃO se deve pedir TS “de rotina” no pré-op). Este exame deve ser valorizado apenas se houver forte suspeita de um distúrbio da hemostasia primária… Nesta situação, um TS significativamente alargado (> 10min), diante de plaquetometria normal, sugere (1) doença de von Willebrand; ou (2) um distúrbio genético da função plaquetária (trombastenia de Glanzmann, síndrome de Bernard-Soulier); ou (3) adquirido (uremia, circulação extracorpórea, paraproteinemia).

Question 59

Avaliação do Paciente com Distúrbio da Hemostasia

2- Provas da Hemostasia

Tempo de Retração do Coágulo

Answer 59

Este teste foi colocado aqui, logo após o tempo de sangramento, pois encontra-se aumentado na trombocitopenia com plaquetas < 50.000/ mm3 e na trombastenia de Glanzmann, um distúrbio hereditário da função plaquetária.

O tempo de retração do coágulo normal é de 1-3h.
Está reduzido nos estados de hiperfibrinólise.
Vale ressaltar que se trata de um método pouco utilizado na prática…

Question 60

Avaliação do Paciente com Distúrbio da Hemostasia

2- Provas da Hemostasia

Tempo de Coagulação (TC)

Answer 60

O tempo de coagulação, ou Teste de Lee-White, é o tempo necessário para que o sangue coagule dentro de um tubo de ensaio, à temperatura da nossa mão (36-37ºC). O valor normal é de 5-10 min. Como no sangue circulante não existe o fator tecidual, a coagulação é ativada apenas pela via intrínseca, através do contato com o vidro do tubo (superfície negativa).

O TC está elevado quando há uma deficiência grave de algum fator da via intrínseca ou comum da coagulação. Nas deficiências leves e moderadas, encontra-se normal (baixa sensibilidade).

Question 61

Avaliação do Paciente com Distúrbio da Hemostasia

2- Provas da Hemostasia

Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado
(PTTa)

Explicação do teste

Answer 61

Este teste é feito no plasma descalcificado, pelo uso do quelante citrato (“tubo de tampa azul”).
Adiciona-se o fator 3 plaquetário (fosfolipídio), proveniente do extrato de cérebro animal (cefalina), contando-se o tempo a partir da adição do cálcio ionizado.A “cefalina” não contém o fator tecidual (TF), sendo chamada, portanto, de “tromboplastina parcial” (“tromboplastina” é um termo usado para nomear qualquer substância derivada de tecido que contribua para a coagulação).Como a coagulação é inicializada
no PTT? Como não há TF, o processo só pode ser iniciado pela via intrínseca, ou seja, pelo contato com o vidro do tubo de ensaio.
Para acelerar o processo, adicionam-se partículas de vidro (caolin), quando então o exame ganha a nomenclatura “ativado” (PTTa). O valor normal encontra-se entre 25-35s, na maioria dos laboratórios.

Question 62

Avaliação do Paciente com Distúrbio da Hemostasia

2- Provas da Hemostasia

Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado
(PTTa)

Interpretação Clínica

Answer 62

Clinicamente, o resultado do PTTa deve ser interpretado em função da relação entre o tempo do paciente e o tempo de controle (feito com vários plasmas humanos de indivíduos normais). Por exemplo, se o controle for 30s e o tempo do paciente for 60s, a relação do PTTa é 2 (Rel. = 2).
♦ O PTTa está alargado nas coagulopatias da via intrínseca ou via comum, geralmente quando há deficiência moderada ou grave (< 25% da atividade normal) de apenas um fator ou quando há deficiência leve a moderada de vários fatores ao mesmo tempo.

As condições que mais elevam o PTTa são: uso de heparina não fracionada, deficiência do fator VIII (hemofilia A), deficiência do fator IX (hemofilia B), CIVD e presença de inibidores circulantes (anticorpos antifator VIII, anticoagulante lúpico etc.).

Este último é um anticorpo antifosfolipídio que
bloqueia a “cefalina” (“tromboplastina parcial”).
Vale lembrar que, na doença de von Willebrand, pode haver uma deficiência leve a moderada do fator VIII, não a ponto de causar hemofilia, mas capaz de alargar o PTTa.

Question 63

Avaliação do Paciente com Distúrbio da Hemostasia

2- Provas da Hemostasia

Tempo de Protrombina (TP ou TAP)

Explicação do teste e INR

Answer 63

É feito no plasma descalcificado pelo uso de citrato (“tubo de tampa azul”). A diferença em relação ao PTT é a adição de um extrato de tecido animal que contém, além do fosfolipídio plaquetário, o próprio fator tecidual. Tal extrato é denominado “tromboplastina completa”. Diversas são as “tromboplastinas” utilizadas, variando conforme o lote do produto, por exemplo: tromboplastina derivada do extrato de cérebro bovino. Ao se adicionar o cálcio ionizado, a coagulação é prontamente iniciada pela via extrínseca (fator tecidual-fator VII), portanto, procede de forma mais rápida. O valor normal é 10-13s.

Clinicamente, o resultado do TP pode ser dado em termos da relação entre o tempo do paciente paciente e o tempo controle (feito com vários plasmas humanos de indivíduos normais) e pela “Atividade de Protrombina”. Se, por exemplo, o controle for 12s e o tempo do paciente for 18s, a relação será 1,5 e a atividade de protrombina será 50%. Normalmente existe uma tabela de correlação entre a relação do TP e a Atividade de Protrombina.
Como existe grande variação entre as tromboplastinas utilizadas entre os diversos kits ou lotes, criou-se um fator de correção para a tromboplastina considerado padrão pela OMS.
Esta correção é feita elevando-se a relação do TP ao ISI (International Sensitivity Index) e é denominada INR (International Normalized Ratio). Veja a fórmula:
INR = Rel TP ISI
O ISI é considerado 1 quando a tromboplastina utilizada é a padrão (pela OMS). Um número
elevado a 1 é ele próprio – portanto, no kit padrão,
não é preciso corrigir a relação do TP: o INR é a própria relação!

Question 64

Avaliação do Paciente com Distúrbio da Hemostasia

2- Provas da Hemostasia

Tempo de Protrombina (TP ou TAP)

Interpretação Clínica

Porque razão a heparina não aumeta o TP?

Answer 64

O TP e o INR estão elevados nas coagulopatias da via extrínseca ou comum, geralmente quando a deficiência é moderada ou grave.
As condições que mais elevam este tempo são: uso de cumarínicos (warfarim), deficiência de vitamina K, insuficiência hepática, deficiência do fator VII e deficiência do fator X.

A anticoagulação por cumarínicos é eficaz a partir de um INR de 2 e traz maiores riscos de hemorragia com um INR acima de 3,5. A heparina geralmente não alarga o TP, pois algumas tromboplastinas utilizadas no teste podem ter atividade inibidora da heparina.

Question 65

Avaliação do Paciente com Distúrbio da Hemostasia

2- Provas da Hemostasia

Tempo de Trombina e Dosagem do Fibrinogênio Plasmático

Answer 65

O Tempo de Trombina (TT) é medido adicionando- se trombina humana a uma amostra de plasma.
A trombina converte o fibrinogênio solúvel em fibrina, formando o coágulo. O tempo normal é de 5-15s, sendo que, após 60 segundos, o coágulo encontra-se sólido, firme e aderente à parede do tubo quando este é invertido. Um tempo de trombina alargado ou a formação de um coágulo sem as características citadas significa que existe afibrinogenemia, hipofibrinogenemia (fibrinogênio plasmático < 100 mg/dl) ou disfibrinogenemia.
A Coagulação Intravascular Disseminada (CIVD) é o principal exemplo de hipofibrinogenemia grave adquirida.

• *O TT também está alargado na presença de fatores antitrombínicos, como a heparina e o veneno botrópico.**
• *Neste caso, usa-se o Teste de Reptilase, um teste baseado no efeito trombina-símile da reptilase (um veneno de cobra). Este só estará alargado nos distúrbios do fibrinogênio, não no uso de heparina ou envenenamento botrópico.**

Atualmente, utiliza-se com mais frequência a dosagem direta do fibrinogênio plasmático para o diagnóstico da hipofibrinogenemia. O valor normal é acima de 100 mg/dl. A hipofibrinogenemia hereditária e a CIVD são as principais entidades que alteram esses valores. Na disfibrinogenemia hereditária o tempo de trombina pode estar alargado, mas a dosagem do fibrinogênio plasmático pode estar normal.

Question 66

Correlação entre a Plaquetometria e a Possibilidade de Sangramento

Answer 66

> 100.000/mm3 – não há risco de sangramento anormal

50. 000-100.000/mm3 – eventual sangramento acima do normal após trauma grave
51. 000-50.000/mm3 – sangramento acima do normal após trauma ou cirurgia; eventual sangramento espontâneo (especialmente quando < 30.000/mm3)
52. 000-20.000/mm3 – sangramento espontâneo comum

< 10.000/mm3 – risco de sangramento grave ou incontrolável

< 5.000/mm3 – risco muito alto de sangramento grave e fatal

Question 67

Provas da Hemostasia – Como Utilizá-las?

Answer 67

Para começar, utilizaremos as quatro principais “Provas da Hemostasia” como screening: (1) Contagem plaquetária; (2) Tempo de Sangramento; (3) TAP e (4) PTTa.

As duas primeiras medem a hemostasia primária, e as duas últimas, a hemostasia secundária.

Nos pacientes que apresentam sangramento com padrão clássico de distúrbio da hemostasia
primária (sangramento imediato após procedimentos cirúrgicos, sangramento mucocutâneo), os primeiros testes a serem pedidos devem ser a contagem plaquetária e o Tempo de Sangramento (TS).

Se a suspeita inicial for de distúrbio da hemostasia secundária (hemartrose, hematoma profundo), o TAP e o PTTa são os exames mais importantes.

Nas diáteses hemorrágicas não características, todos os testes devem ser analisados.

Question 68

Provas da Hemostasia – Como Utilizá-las?

Se houver trombocitopenia significativa
(< 50.000/mm3), com PTTa e TAP normais
(sem coagulopatia),

Answer 68

o diagnóstico está claro.
Devemos procurar as causas de trombocitopenia – Púrpura Trombocitopênica Idiopática (PTI), Púrpura Trombocitopênica Trombótica (PTT), Síndrome Hemolítico-Urêmica (SHU), anemia aplásica, leucemia, hiperesplenismo etc.

Só para lembrar: a trombocitopenia justifica o prolongamento do TS e do tempo de retração do coágulo.

Question 69

Provas da Hemostasia – Como Utilizá-las?

Se houver trombocitopenia + coagulopatia
(alargamento do PTTa e/ou do TAP)

Answer 69

devemos em insuficiência hepática com hiperesplenismo, CIVD ou uso de heparina (a heparina, além de alargar o PTTa, pode induzir trombocitopenia imunomediada).

Para a pesquisa de CIVD devemos solicitar o tempo de trombina, ou a dosagem do fibrinogênio plasmático, e dosar os Produtos de Degradação de Fibrina (PDF). Se fibrinogênio baixo e PDF altos, confirma-se CIVD.

Question 70

Provas da Hemostasia – Como Utilizá-las?

Se a plaquetometria for normal, mas o Tempo
de Sangramento (TS) for anormal (\> 10min),

Answer 70

a suspeita recai sobre a doença de von Willebrand ou os distúrbios hereditários da função plaquetária (raros) ou adquiridos (uremia etc.).

A presença da combinação TS alargado + PTTa alargado, com o restante das provas hemostáticas normais, indica doença de von Willebrand! Neste distúrbio hereditário relativamente comum a deficiência parcial do fator VIII explica o alargamento do PTTa

Question 71

Provas da Hemostasia – Como Utilizá-las?

PTTa alterado e TAP normal

Answer 71

(o problema está na Via Intrínseca!): uso de heparina, deficiências hereditárias da via intrínseca, como fator VIII (hemofilia A), fator IX (hemofilia B), fator XI, doença de von Willebrand (redução de fator VIII), anticorpos antifator VIII, IX ou XI.

• *As deficiências de fator XII, pré- -calicreína ou cininogênio de alto peso molecular alargam o PTTa mas não se associam a sangramento (pois, como vimos, as etapas iniciais da via intrínseca não são importantes para a coagulação do sangue in vivo)!!!**
• *Desordem provavelmente adquirida** – pensar em uso de heparina ou anticorpo antifator VIII.
• *Desordem provavelmente hereditária – pensar em hemofilia e quantificar fatores da via intrínseca cuja deficiência pode levar ao sangramento (VIII, IX, XI).**

Question 72

Provas da Hemostasia – Como Utilizá-las?

PTTa normal e TAP alterado

Answer 72

(o problema está na Via Extrínseca!): insuficiência hepática, deficiência de vitamina K (por exemplo: colestase), uso de cumarínicos (nesses 3 casos a deficiência predominante é do fator VII), alguns casos de CIVD, anticorpo antifator VII, deficiência hereditária da via extrínseca (fator VII).
Desordem provavelmente adquirida – pensar em insuficiência hepática, deficiência de vitamina K ou uso de cumarínicos.
Desordem provavelmente hereditária – quantificar o fator VII.

Question 73

Provas da Hemostasia – Como Utilizá-las?

PTTa e TAP alterados

Answer 73

(o problema está na Via Comum): insuficiência hepática, deficiência de vitamina K, uso de cumarínicos, uso de heparina, CIVD e deficiências hereditárias da via comum (fibrinogênio, protrombina, fator X ou fator V).

Desordem provavelmente adquirida – medir o Tempo de Trombina (TT) ou dosagem diretamente o fibrinogênio plasmático, dosar os PDF. Se anormais, praticamente confirma CIVD; se normais, pensar em insuficiência hepática, deficiência de vitamina K ou uso de cumarínicos.

Desordem provavelmente hereditária – quantificar os fatores da via comum (fibrinogênio, protrombina, fator X ou fator V). O TT está alterado nos distúrbios do fibrinogênio (pedir testes especiais para disfibrinogenemia).

Question 74

Provas da Hemostasia – Como Utilizá-las?

PTTa e TAP normais

Answer 74

se todos os testes convencionais da hemostasia estiverem normais, incluindo aqueles da hemostasiaprimária, as hipóteses passam a ser:

(1) doença de von Willebrand (alguns casos
podem ter TS e PTTa normais);

(2) hiperfibrinólise;

(3) deficiência de fator XIII;

(4)disfibrinogenemia.

Desordem provavelmente adquirida – pensar em distúrbios relacionados à hiperfibrinólise. O teste da lise da euglobulina e o aumento dos PDF (Produto de Degradação da Fibrina) confirmam o diagnóstico.

Desordem provavelmente hereditária – considerar deficiência de fator XIII, deficiência de alfa-2 antiplasmina e disfibrinogenemia. O exame mais importante nesse momento é o Teste da Solubilidade do Coágulo a Ureia 5M (molar). Este teste é feito adicionando-se ureia na concentração 5M ao coágulo formado. Normalmente, não há dissolução – se houver, há forte suspeita da deficiência de fator XIII. Na deficiência de alfa-2-antiplasmina, o Teste da
Lise da Euglobulina pode sugerir o diagnóstico.