Distúrbios plaquetários

Question 1

Como se classificam os distírbios plaquetários?

Answer 1

Os distúrbios plaquetários podem ser classificados em (1) desordens numéricas – trombocitopenia
e trombocitose – e (2) desordens da
função plaquetária.

Question 2

Qual a causa mais comum de hemorragia adquirida?

Answer 2

A trombocitopenia é a causa mais comum de sangramento por diátese hemorrágica adquirida.

Question 3

Distribuição das plaquetas pelo organismo e tempo de circulação.

Answer 3

As plaquetas são pequenos corpúsculos anucleados, em forma de disco, que derivam do citoplasma dos megacariócitos, células gigantes multinucleadas da medula óssea, provenientes dos progenitores da linhagem mieloide. Após abandonar o espaço medular, cerca de 1/3 das plaquetas é sequestrada no baço enquanto os 2/3 restantes ainda perduram por 7 a 10 dias na circulação, até se tornarem “envelhecidas” e serem removidas pelo sistema reticuloendotelial.

Question 4

TROMBOCITOPENIA

5 principais causas

Answer 4

Na prática médica, podemos ter trombocitopenia
por cinco mecanismos distintos:
1- Pseudotrombocitopenia (artefatual);

2- Destruição periférica acelerada;

3- Diminuição de sua produção pela medula óssea;

4- Trombopoiese ineficaz;

5- Distribuição anormal – maior sequestro esplênico.

Question 5

TROMBOCITOPENIA

Pseudotrombocitopenia

Causas

Confirmação diagnóstica

Answer 5

Também chamada de trombocitopenia artefatual, é uma falsa baixa contagem de plaquetas pelo aparelho de automação (Coulter) devido a artefatos técnicos.
Os principais são: formação de clumps plaquetários,
decorrente do anticoagulante (EDTA) ou de
aglutininas plaquetárias, o satelitismo plaquetário
e as plaquetas gigantes.
Observamos uma “falsa” diminuição da plaquetometria na presença de paraproteinemias (componente M). Níveis aumentados de IgA, IgG ou IgM induzem agregação plaquetária no momento da coleta de sangue, principalmente quando o EDTA é utilizado como anticoagulante (“tubo de tampa roxa”).

A suspeita da pseudotrombocitopenia é confirmada pela contagem manual de plaquetas no esfregaço do sangue periférico.

Question 6

TROMBOCITOPENIA

Destruição acelerada

FIsiopatologia

Causas imunes e não imunes

Answer 6

É a causa mais comum de trombocitopenia. O aumento do consumo ou destruição de plaquetas estimula a trombopoiese (muito parecido com o que ocorre com a eritropoiese nas anemias hemolíticas), aumentando o número, tamanho e taxa de maturação dos precursores megacariocíticos.
Quando a taxa de destruição plaquetária excede este mecanismo de compensação, observamos plaquetopenia.

Os mecanismos imunes são responsabilizados pela grande maioria dos casos. Os principais exemplos são a Púrpura Trombocitopênica Imune Idiopática (PTI), a púrpura trombocitopênica imune relacionada ao LES ou ao HIV, a púrpura trombocitopênica imune induzida por drogas e a trombocitopenia ocasionada por algumas infecções.

Entre os mecanismos não imunes, doenças como a Púrpura Trombocitopênica Trombótica (PTT), a Síndrome Hemolítico- Urêmica (SHU) e a Coagulação Intravascular Disseminada (CIVD) são encontradas com frequência. Nestas desordens, a plaqueta é consumida em trombos intravasculares (fazendo parte de sua formação) e em superfícies endoteliais danificadas (estímulo à adesão plaquetária).

De forma rara, uma destruição plaquetária pode ser observada em indivíduos com prótese cardíaca (valvares). Geralmente esse consumo é compensado por um aumento
da trombopoiese e a plaquetopenia não é observada
no sangue periférico.

Question 7

TROMBOCITOPENIA

Diminuição de sua produção pela medula óssea

Causas

Diagnóstico

Answer 7

Os distúrbios que provocam lesão da célula-tronco podem comprometer a diferenciação megacariocítica e levar à trombocitopenia.
Nestes casos, observamos com frequência anemia e/ou granulocitopenia associadas. Citamos como exemplo as mielodisplasias e a anemia aplásica. A leucemia ocupa espaço na medula e produz substâncias que inibem a hematopoiese, sendo a plaquetopenia um achado comum no momento do diagnóstico.

Independente das doenças que acometam a medula óssea, a biópsia e o aspirado nos fornecem o diagnóstico correto na maior parte dos casos.

Question 8

TROMBOCITOPENIA

Trombopoiese ineficaz

Answer 8

Análoga à eritropoiese ineficaz da anemia megaloblástica por carência de vitamina B12 ou ácido fólico, a trombopoiese ineficaz também pode ocorrer pelo mesmo mecanismo e pelas mesmas causas.
A medula contém aumento do número de megacariócitos, apesar de produzirem pouca plaqueta, por um problema de maturação nuclear (síntese de DNA). Por isso, é comum encontrarmos trombocitopenia (bem como granulocitopenia) na anemia megaloblástica.

Question 9

TROMBOCITOPENIA

Distribuição anormal

Esplenomegália

Causas

Answer 9

O aumento do baço decorrente de hipertensão portal (esplenomegalia congestiva) ou doenças infiltrativas (leucemia mieloide crônica, metaplasia mieloide agnogênica, linfomas, doença de Gaucher) pode levar a um maior sequestro de plaquetas nos cordões esplênicos e causar trombocitopenia. Faz parte da síndrome do hiperesplenismo.

Question 10

TROMBOCITOPENIA

Distribuição anormal

Diluição

Answer 10

Uma outra causa de queda de plaquetas é a trombocitopenia dilucional, observada durante a transfusão maciça de concentrado de hemácias em indivíduos que sangram de maneira continuada. As plaquetas são instáveis em sangue estocado em torno 4ºC, e sua contagem cai rapidamente durante as primeiras 24 horas.
A trombocitopenia induzida por hemodiluição é usualmente encontrada quando o paciente recebe mais de oito a dez unidades de sangue em 24 horas. Entretanto a resposta fisiológica do organismo costuma compensar este efeito dilucional, não sendo necessária a reposição rotineira de plaquetas e plasma em pacientes politransfundidos.

A transfusão de plaquetas está indicada se houver sangramento microvascular (perioperatório ou mucoso) ou se houver trombocitopenia < 50.000/mm3, segundo alguns autores.

Question 11

Causas de trombocitopenia

Tabela

Answer 11

1- Pseudotrombocitopenia (artefatual)
Clump plaquetário (EDTA) Aglutininas plaquetárias
Satelitismo plaquetário Paraproteinemias

2- Aumento da Destruição ou Consumo Periférico
Imune
PTI idiopática, Lúpus Eritematoso, LLC, HIV,
outras infecções (dengue, mononucleose infecciosa,
CMV), pós-transfusional, drogas
(heparina, quinidina, sulfas, rifampicina,
AINEs, paracetamol, sais de ouro etc.)
Não Imune
Coagulação Intravascular Disseminada, Púrpura
Trombocitopênica Trombótica (PTT),
Síndrome Hemolítico-Urêmica (SHU), próteses
valvares, síndrome do Ac antifosfolipídio

3- Falência na Produção na Medula Óssea
Depressão megacariocítica seletiva
Agentes químicos e infecções virais (raro)
Como parte de uma insuficiência medular geral
Drogas citotóxicas, radioterapia, anemia
aplásica, leucemias, mielodisplasia

4- Trombopoiese Ineficaz
Anemia megaloblástica

5- Distribuição Anormal de Plaquetas
Esplenomegalia (hiperesplenismo)
Dilucional

Question 12

PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA IMUNE (PTI)

Fisiopatologia

Answer 12

“Plaquetopenia e mais nada”… Este é o clássico bordão que utilizamos para nos lembrar da Púrpura Trombocitopênica Imune (PTI), uma doença autoimune IDIOPÁTICA caracterizada pela produção de autoanticorpos antiplaqueta que opsonizam e aceleram a remoção das plaquetas circulantes pelo baço.
Os principais alvos desses autoanticorpos são as glicoproteínas IIb/IIIa e Ib/IX presentes na superfície externa da membrana plaquetária, porém, somente cerca de 2/3 dos pacientes expressam tais marcadores (no restante, é possível que haja outros autoanticorpos ainda não identificados).
Além do ataque à membrana plaquetária, parece que os autoanticorpos da PTI também são capazes de inibir a liberação de novas plaquetas pela medula óssea, interferindo na função dos megacariócitos numa espécie de bloqueio à “trombopoiese compensatória”, que seria a resposta fisiológica esperada em consequência à menor meia-vida das plaquetas…

Question 13

PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA IMUNE (PTI)

Diagnóstico

Answer 13

A PTI é um diagnóstico de exclusão! Primeiramente, temos que nos certificar de que não se trata de pseudotrombocitopenia, realizando um esfregaço de sangue periférico. Uma vez confirmada a trombocitopenia verdadeira o passo diagnóstico subsequente é afastar a existência de fatores associados à trombocitopenia “secundária”, como o uso de certos medicamentos infecção pelo HIV e/ou HCV, doenças autoimunes, como o LES, e neoplasias linfoproliferativas, como os linfomas. Desse modo, uma bateria mínima de testes iniciais com foco no rastreio dessas possibilidades etiológicas sempre deve ser solicitada (ex.: sorologia anti-HIV e anti-HCV, dosagem de FAN).

Afastadas tais condições, pode-se estabelecer um diagnóstico presuntivo de PTI no paciente jovem que apresenta “plaquetopenia e mais nada”, isto é, plaquetopenia isolada, não acompanhada de outras citopenias ou alterações clínicas, como hepatoesplenomegalia, linfadenopatia, febre, perda ponderal etc.

A dosagem de anticorpos antiplaqueta não é útil na prática clínica, dada sua baixa sensibilidade e especificidade, sendo reservada aos protocolos de pesquisa científica.
Cumpre ressaltar que, devido ao próprio processo fisiopatológico de remoção esplênica das plaquetas circulantes, em até 10% dos pacientes o baço pode estar DISCRETAMENTE aumentado, o que, para todos os fins práticos, não muda o nosso bordão de “plaquetopenia e mais nada”…

Question 14

PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA IMUNE (PTI)

Diagnóstico

É preciso fazer um aspirado/biópsia de medula óssea?

Answer 14

A maioria dos autores concorda que o estudo da MO só está indicado diante de um quadro suspeito de PTI nas seguintes situações:
(1) idade > 60 anos (devido ao maior risco de mielodisplasia nesta faixa etária, doença que pode cursar com plaquetopenia isolada, mimetizando a PTI);

(2) presença de outras citopenias inexplicadas;

(3) ausência de resposta ao tratamento da PTI.

Question 15

PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA IMUNE (PTI)

DD com leucemia

Answer 15

Exceção: se um portador de PTI apresentar sangramento importante (agudo ou crônico), ele pode acabar ficando anêmico!!! Logo, muito cuidado ao avaliar esses pacientes, para não confundir seu quadro clínico com o de uma leucemia aguda (doença que costuma causar bicitopenia: anemia + plaquetopenia).
Nas leucemias agudas, outras manifestações – ausentes na PTI – são esperadas (ex.: hepatoesplenomegalia, linfadenopatia, febre,
perda ponderal etc.)

Question 16

PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA IMUNE (PTI)

Manifestações clínicas

Answer 16

De acordo com o grau de plaquetopenia, o paciente pode apresentar sangramento.
Como o problema afeta a hemostasia primária, em geral o sangramento é do tipo mucocutâneo (ex.: petéquias e equimoses, epistaxe, menorragia). Com frequência o paciente permanece assintomático até que a contagem plaquetária caia abaixo de 20.000/ml…

Plaquetopenias extremas (< 5.000/ml), no entanto, são capazes de justificar sangramentos teciduais profundos, incluindo hemorragia cerebral (< 1% dos pacientes). Bolhas hemorrágicas na mucosa oral e/ou hemorragias retinianas no exame de fundo de olho são prenúncios de uma possível hemorragia cerebral
em curto prazo!!!

Question 17

PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA IMUNE (PTI)

Duas formas clinicoepidemiológicas de PTI em função da faixa etária

Answer 17

Existem duas formas clinicoepidemiológicas de PTI em função da faixa etária, as quais diferem de maneira significativa em termos prognósticos e terapêuticos:

(1) PTI do adulto e

(2) PTI infantil.
A primeira é uma doença CRÔNICA, que geralmente requer tratamento farmacológico a fim de evitar complicações (predomina no sexo feminino na proporção de 3:1, com pico de incidência na faixa etária entre 20-40 anos).

A segunda, por outro lado, é uma doença AGUDA e autolimitada, quase sempre de caráter benigno (sem complicações) que na maioria das vezes requer apenas observação, sem necessidade de tratamento farmacológico…

Question 18

PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA IMUNE (PTI)

PTI Infantil

Answer 18

Alguns autores afirmam que PTI é a principal doença hemorrágica da infância. Seu pico de incidência se dá entre 2-5 anos de idade, e geralmente o quadro sucede um episódio de infecção viral (ex.: rubéola, varicela, sarampo, influenza) ou vacinação. O curso tende a ser benigno e autolimitado, não durando mais do que poucos meses…
Somente 10-20% desenvolvem PTI crônica (> 12 meses de duração). Os principais preditores de risco para cronicidade são: (1) sexo feminino; (2) início após a idade de 10 anos; (3) presença de outros autoanticorpos.

Question 19

PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA IMUNE (PTI)

Tratamento inicial

• PTI Crônica (Adultos)

Answer 19

• *Indica-se o tratamento da PTI em adultos quando as plaquetas caem abaixo de 20.000-30.000/ ml, mesmo na ausência de sintomas, ou então quando o paciente apresenta sangramento significativo,**
• *independentemente da contagem plaquetária.**

Para os demais pacientes pode-se adotar uma conduta expectante, monitorando regularmente a plaquetometria.
A base terapêutica consiste na corticoterapia (ex.: prednisona 1 mg/kg/dia por 7-10 dias, seguido de desmame progressivo ou dexametasona 40 mg/dia durante 4 dias a cada 2 semanas, repetindo por 4 ciclos).
O corticoide pode ou não ser associado à imunoglobulina humana intravenosa (1g/kg/dia IV por 2 dias) ou à imunoglobulina anti-D (75 mcg/kg IV dose única – indicado somente para pacientes com fator Rh positivo).

A resposta ao corticoide costuma ser observada dentro de 3-5 dias. Já a resposta à IVIG ou ao anti-D costuma ser observada em apenas 24-36h, logo, a principal vantagem destes últimos é sua capacidade de promover um aumento mais rápido na contagem plaquetária (ex.: se o paciente, por qualquer motivo, precisar fazer uma cirurgia de emergência)!

Question 20

PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA IMUNE (PTI)

Tratamento inicial

• PTI Crônica (Adultos)

Mecanismos de acção da IVIG e imunoglobulina anti-D

Answer 20

• *O mecanismo de ação da IVIG é a saturação dos receptores de imunoglobulina nos macrófagos esplênicos.** Sabemos que os macrófagos contêm receptores para a Fração constante (Fc) das imunoglobulinas, os quais são encarregados de reconhecer as plaquetas opsonizadas e removê-las da circulação… A IVIG é uma mistura de imunoglobulinas obtida a partir do plasma de vários doadores. Sua administração intravenosa em altas doses ocupa os receptores dos macrófagos esplênicos, tornando-os incapazes de se ligar à porção Fc das imunoglobulinas que revestem as plaquetas. Assim, a meia-vida das plaquetas aumenta, mesmo que elas estejam maciçamente opsonizadas por autoanticorpos! A imunoglobulina anti-D atua de forma análoga…
• *O antígeno D está presente na superfície das hemácias Rh+. Sua administração intravenosa opsoniza essas hemácias, fazendo com que as mesmas sejam removidas da circulação pelo baço (o que causa um discreto grau de anemia hemolítica no paciente). A plaquetometria aumenta, pois tais hemácias passam a “competir” com as plaquetas opsonizadas para a remoção pelos macrófagos esplênicos. A grande vantagem do anti-D em relação à IVIG é seu menor custo financeiro.**

Question 21

PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA IMUNE (PTI)

Tratamento inicial

• PTI Crônica (Adultos)

Transfusão de plaquetas

Answer 21

A transfusão de plaquetas NÃO deve ser feita de rotina na PTI!!! As plaquetas transfundidas são opsonizadas pelos autoanticorpos antiplaqueta presentes no sangue do paciente, o que faz com que elas sejam prontamente removidas da circulação…

Não obstante, SE O PACIENTE APRESENTAR SANGRAMENTO AGUDO GRAVE, RECOMENDA-SE TRANSFUNDIR PLAQUETAS!!! Por mais que as novas plaquetas venham a ser opsonizadas, na vigência de sangramento agudo parte delas será imediatamente aproveitada na criação de um tampão hemostático, mesmo que não ocorra aumento da plaquetometria em resposta à transfusão…

Na realidade, na vigência de sangramento agudo grave (ex.: hemorragia cerebral, hemorragia digestiva), recomenda-se que todas as medidas anteriormente citadas (corticoide, IVIG ou anti-D, transfusão de plaquetas) sejam ministradas ao mesmo tempo!

Question 22

PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA IMUNE (PTI)

Tratamento
- PTI Crônica (Adultos)

Corticorefratários

Answer 22

Se o paciente não responder ao tratamento (corticorefratário), ou se ele recidivar após a tentativa de desmame (corticodependente), indica-se uma abordagem de segunda linha, sendo as principais medidas desta etapa o uso de Rituximab, um anticorpo monoclonal anti- -CD20 (375 mg/m² IV, 1x por semana, durante 4 semanas) e o uso de Agonistas do Receptor de Trombopoietina, como o Romiplostim (1 mcg/kg SC 1x semana) ou o Eltrombopag (50 mg/dia VO).

Se ainda assim o paciente continuar refratário, indica-se a esplenectomia, de preferência pela via videolaparoscópica. Vale lembrar que duas semanas antes de uma esplenectomia eletiva o paciente deve ser vacinado contra pneumococo, Haemophilus influenzae tipo b e meningococo.

Question 23

PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA IMUNE (PTI)

Tratamento
- PTI Crônica (Adultos)

Meta terapéutica

Answer 23

A meta terapêutica deve ser a manutenção de uma plaquetometria persistentemente > 30.000/ ml na ausência de sangramento.

Durante a gestação, a meta é manter a plaquetometria entre 10.000-30.000/ml no 1º trimestre, > 30.000/ml no 2º e 3º trimestres, e > 50.000 antes do parto
(tanto vaginal quanto por cesárea). Caso a gestante seja refratária ao tratamento clínico e necessite de esplenectomia, esta deverá ser realizada preferencialmente no 1º ou no 2º trimestres.

Question 24

PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA IMUNE (PTI)

Tratamento - PTI Aguda (Crianças)

Answer 24

Em crianças, a conduta deve ser expectante na ausência de sangramento, independentemente da contagem plaquetária!!! Deve-se orientar o paciente e seus familiares quanto à adoção de medidas preventivas do sangramento, como o uso de capacetes e a abstenção da prática de atividades físicas com risco de trauma. Evidentemente, é mandatório evitar o uso de drogas com potencial de interferir na hemostasia, como AAS, AINEs e anticoagulantes…

Question 25

PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA IMUNE (PTI)

Tratamento - PTI Aguda (Crianças)

Quando medicar?

Answer 25

Um breve curso de glicocorticoide está indicado para pacientes com sangramento clinicamente significativo porém sem ameaça à vida (ex.: epistaxe, hematúria, hematoquezia). Alguns autores também recomendam esta estratégia para pacientes assintomáticos com plaquetometria < 10.000/ml… O esquema posológico é controverso, mas pode-se fazer uma dose relativamente alta por curto período (ex.: prednisona 3-5 mg/kg/dia VO por 3-7 dias, seguido de interrupção abrupta). Assim como no adulto, pode-se associar IVIG ou anti-D à corticoterapia, visando uma resposta terapêutica mais rápida.

Se o quadro de hemorragia recidiva, costuma-se prescrever o glicocorticoide na menor dose efetiva
(geralmente entre 2,5-5 mg VO/2x dia) até
resolução espontânea da PTI ou desmame gradual
completo.

Na ausência de resposta à corticoterapia, esta não deve ser mantida em longo prazo, devido a sua enorme toxicidade na faixa etária pediátrica… Pacientes corticorrefratários ou corticodependentes devem partir sem demora para o tratamento de segunda linha. Tal como no adulto, as opções de segunda linha são o Rituximab e os agonistas do receptor de trombopoietina. É importante salientar que ambos foram pouco estudados em crianças…
Quando o paciente é refratário ou dependente por > 12 meses aos tratamentos de primeira e segunda linha, pode-se considerar a realização de esplenectomia, de preferência pela via videolaparoscópica.
Como o risco de infecções fulminantes por germes encapsulados é ainda maior na criança pequena esplenectomizada, recomenda-se postergar a cirurgia até que o paciente atinja a idade de cinco anos. Assim como no adulto, recomenda-se vacinação prévia (no mínimo duas semanas antes da cirurgia) contra pneumococo, meningococo e hemófilo tipo b.
Se a esplenectomia tiver que ser realizada numa criança com idade < 5 anos, recomenda-se a instituição de quimioprofilaxia com penicilina V oral diária no pós-operatório até, no mínimo, a criança atingir a idade de cinco anos.

Na vigência de sangramento agudo grave em crianças (ex.: hemorragia cerebral, hemorragia digestiva) a abordagem preferencial também consiste na administração conjunta de glicocorticoide, IVIG (0,8-1 g/kg IV dose única) ou anti-D (50-75 mcg/kg IV dose única, somente em pacientes fator Rh+) e transfusão de plaquetas.
Cerca de 1/3 das crianças que recebem IVIG apresentam efeitos colaterais transitórios, geralmente neurológicos (ex.: cefaleia, náusea, meningite asséptica). Nesta situação está indicada a realização de exames de neuroimagem (ex.: TC, RNM) a fim de fazer o diagnóstico diferencial com hemorragia no SNC…

Question 26

PTI SECUNDÁRIA

PTI Induzida por Drogas

2 principais e mecanismos patologia

Clínica

Tratamento

Answer 26

A trombocitopenia induzida por drogas é resultado de uma reação idiossincrásica apresentada por um pequeno número de indivíduos expostos. Os dois mecanismos mais conhecidos são os relacionados à ingestão de quinidina e ao uso de heparina.

No caso da quinidina, um autoanticorpo é dirigido contra a droga e reage também contra a glicoproteína IIb/IIIa na membrana plaquetária.

A trombocitopenia imune induzida por heparina é mediada pela formação de anticorpos que reagem contra o complexo heparina-fator 4 plaquetário. Tais imunocomplexos, ao se ligarem aos receptores Fc da superfície das plaquetas, resultam na ativação e agregação plaquetária, levando à trombocitopenia associada a uma paradoxal predisposição à trombose vascular. A trombocitopenia induzida por heparina costuma ocorrer em 5-10% dos casos, entre 5-15 dias após o início da heparinização, e geralmente cursa com contagem plaquetária entre 50.000-100.000/mm3, voltando ao normal poucos dias após a suspensão da droga. Em um pequeno número de casos, a trombocitopenia é mais grave (< 50.000/mm3) e pode se associar a eventos trombóticos graves
(“síndrome do trombo branco”). A única maneira de tratar esta grave síndrome é suspendendo de imediato a heparina!!! Esta pode ser trocada por outra droga antitrombina (ex.: argatroban). Qualquer forma de heparina torna- -se contraindicada neste paciente…

O quadro clínico da plaquetopenia associada a medicações (com exceção da heparina) é caracterizado por manifestações hemorrágicas graves como sangramento e bolhas hemorrágicas em membranas mucosas, petéquias e equimoses.

O tratamento envolve a suspensão da droga (muitas vezes difícil de ser identificada).
A contagem plaquetária volta ao normal em torno de uma semana. Em sangramentos graves que põem em risco a vida, utilizamos a imunoglobulina venosa.

Question 27

PTI SECUNDÁRIA

2- Trombocitopenia Gestacional

Answer 27

O mecanismo da trombocitopenia gestacional, que acomete 7% das gestantes, não é bem conhecido, mas certamente existe a participação imune em alguns casos. A contagem plaquetária costuma ficar entre 100.000-150.000/mm3, mas 1% das gestantes pode apresentar contagens inferiores a 100.000/mm3. A PTI na gestante está associada à trombocitopenia neonatal em 8% dos casos, pela passagem dos anticorpos maternos pela placenta.

Question 28

PTI SECUNDÁRIA

3- PTI no Lúpus Eritematoso Sistêmico

Answer 28

Cerca de 5-15% dos pacientes com diagnóstico de PTI preenchem critérios diagnósticos para lúpus eritematoso sistêmico. A PTI relacionada ao LES possui um curso comparado à PTI crônica descrita acima. As medidas terapêuticas são as mesmas.

Question 29

PTI SECUNDÁRIA

4- PTI na Infecção pelo HIV

Answer 29

A trombocitopenia relacionada ao HIV ocorre em 40% dos pacientes infectados, tanto na fase assintomática como na fase SIDA. A destruição imune plaquetária tem sido o mecanismo mais implicado. Em cerca de 10% dos casos, a PTI é o primeiro sintoma da infecção pelo HIV. O tratamento de escolha é a zidovudina (AZT). Os corticoides devem ser evitados, por estarem associados a um percentual significativo de complicações.

Question 30

PTI SECUNDÁRIA

5- Outras Causas de PTI

Answer 30

Podemos encontrar PTI relacionada a doenças linfoproliferativas, como a LLC, outras doenças autoimunes (tireoidites, miastenia gravis) e infecções diversas.

Diversas infecções virais (além do HIV) podem levar à plaquetopenia por diversos mecanismos:

(1) formação de anticorpos contra o vírus que reagem com elementos da membrana da plaqueta;
(2) deposição na superfície de membrana da plaqueta do complexo anticorpo-antígeno viral;
(3) invasão viral dos megacariócitos na medula óssea
(4) partículas virais inibindo a trombopoiese;
(5) hemofagocitose induzida por vírus.

Os agentes implicados são o vírus da dengue, o citomegalovírus, o vírus Epstein-Barr, o parvovírus B19 e os vírus da caxumba e rubéola.

Entre as infecções por protozoários, destaca-se a malária; os anticorpos da classe IgG são direcionados para antígenos do plasmodium presentes na membrana da plaqueta.

Algumas infecções bacterianas cursam frequentemente com trombocitopenia: leptospirose, riquetsiose, meningococcemia, sepse, etc.

Question 31

PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA TROMBÓTICA (PTT)

Epidemiologia

Clínica

Answer 31

Esta condição representa o grupo das microangiopatias trombóticas difusas, do qual também participa a CIVD (Coagulação Intravascular Disseminada).
A PTT é caracterizada pela oclusão trombótica disseminada da microcirculação, levando à síndrome de anemia hemolítica microangiopática (com esquizócitos na periferia), trombocitopenia, sintomas neurológicos, febre e insuficiência renal. A doença é mais comum em mulheres (relação 2:1), acometendo especialmente a faixa etária entre 20-40 anos.

Question 32

PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA TROMBÓTICA (PTT)

Fisiopatologia

Answer 32

A fisiopatologia da PTT está na injúria endotelial.
Sob estímulos ainda desconhecidos (possivelmente imunocomplexos, anticorpos antiendotélio, infecção viral, toxinas), as células do endotélio liberam substâncias que ativam plaquetas, especialmente os multímeros do fator de von Willebrand (fvW) de maior tamanho. Estes são capazes de induzir aglutinação plaquetária, principalmente na presença de fatores patológicos pró-agregantes, como a calpaína e o PAF p37. Um quadrosemelhante à PTT pode ser encontrado em associação com carcinomas disseminados, colagenoses (LES), gestação e infecção pelo HIV. Já foi encontrado o antígeno p24 (do vírus HIV) nas células endoteliais dos pacientes infectados.Recentemente, outro importante mecanismo patogênico foi identificado em um subgrupo de portadores da PTT. Trata-se da deficiência adquirida de ADAMST-13, uma metaloproteinase endógena responsável pela clivagem dos multímeros de alto peso molecular do fvW. Alguns pacientes, por razões desconhecidas, desenvolvem anticorpos da classe IgG contra a ADAMST-13, o que resulta em sua inativação e consequente acúmulo dos multímeros de maior tamanho do fvW (levando a uma maior agregação das plaquetas ao endotélio da microvasculatura).
Os microtrombos formam-se nas arteríolas terminais e na rede capilar, sendo constituídos na sua maior parte por plaquetas e fvW, com pequena quantidade de fibrina. Os clássicos Depósitos Hialinos Subendoteliais resultam da incorporação do trombo plaquetário à parede vascular.

Os microtrombos são responsáveis por:

(1) isquemia de múltiplos órgãos;

(2) consumo de plaquetas; e

(3) lise de hemácias, com a formação dos esquizócitos (fragmentos de hemácia).

Question 33

PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA TROMBÓTICA (PTT)

Manifestações Clínicas Gerais

Answer 33

Clinicamente, a doença é definida pela pêntade: (1) anemia hemolítica; (2) trombocitopenia; (3) sintomas neurológicos; (4) febre; (5) insuficiência renal. Esta pêntade é encontrada em 40% dos pacientes; no restante dos casos, a doença se manifesta apenas como anemia hemolítica, plaquetopenia e distúrbio neurológico.
Os primeiros sintomas da síndrome geralmente são mal-estar e fraqueza, seguidos por um quadro neurológico variável: cefaleia, paralisia de pares cranianos, afasia, hemiparesia, confusão mental, torpor, coma e crise convulsiva.
A febre está presente no quadro inicial em 50% dos pacientes. No exame físico, são comuns a púrpura (petéquias e equimoses) e mucosas descoradas e ligeiramente ictéricas.
A insuficiência renal não costuma ser grave, a
ponto de causar sintomas urêmicos.

Question 34

PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA TROMBÓTICA (PTT)

Laboratório

Answer 34

Uma série de alterações geralmente é encontrada: anemia, leucocitose neutrofílica moderada, com algum desvio para esquerda, trombocitopenia (quase sempre < 50.000/mm3). Todos os critérios de hemólise estão presentes: reticulocitose acentuada, policromatofilia, aumento do LDH (400-1.000 U/ ml), elevação da bilirrubina indireta, queda acentuada da haptoglobina. Por ser intravascular,
é comum a hemoglobinúria e a hemossiderinúria.
O esfregaço do sangue periférico revela o achado clássico dos esquizócitos (fragmentos de hemácia) um dos critérios mais importantes para o diagnóstico da síndrome.

_Ao contrário da CIVD, as provas da coagulação
(TP, PTTa) estão caracteristicamente normais,
a não ser por um leve aumento dos PDF (Produtos
de Degradação da Fibrina)._

O sedimento urinário (EAS) mostra hematúria e proteinúria.
Na bioquímica sérica, uma discreta azotemia e alterações das enzimas hepáticas podem ser encontradas. A TC de crânio pode mostrar múltiplas pequenas imagens de hipodensidade.

Question 35

PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA TROMBÓTICA (PTT)

Diagnóstico

Answer 35

O diagnóstico pode ser dado com bases clínicas, mas pode ser confirmado por biópsia (pele, gengiva, medula óssea) em 50% dos casos. O achado característico é representado pelos depósitos hialinos subendoteliais.

Question 36

PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA TROMBÓTICA (PTT)

Tratamento e Prognóstico

Answer 36

Antes do advento da plasmaferese, na década de 70, cerca de 80% dos pacientes com PTT morriam nos primeiros três meses; e 90%, no primeiro ano.
Com a plasmaferese (troca de plasma) o prognóstico se inverteu: a sobrevida aumentou de 10-20% para 80%. Mesmo nos pacientes críticos, a plasmaferese apresenta efeitos dramáticos. As manifestações neurológicas desaparecem em poucas horas!!! O mecanismo terapêutico da plasmaferese provavelmente reflete a retirada dos multímeros do fvW de alto peso, dos fatores pró-agregantes e de imunocomplexos circulantes.
A transfusão diária de plasma fresco congelado (mais de dez unidades) tem efeito terapêutico razoável, estabilizando o paciente enquanto se providencia a plasmaferese. O plasma exógeno tem efeito dilucional sobre os fatores patogênicos do plasma do paciente e fornece moléculas de ADAMST-13.
A plasmaferese deve ser realizada retirando-se diariamente todo o plasma do paciente (40 ml/ kg), trocando-o por unidades de plasma fresco congelado. As trocas devem continuar até a completa estabilização do paciente e normalização dos exames laboratoriais. O período médio é de dez dias. Muitos médicos também administram corticosteroides em doses imunossupressoras (ex.: prednisona 2 mg/kg/dia) em conjunto com a plasmaferese, cujo objetivo é reduzir a formação de anticorpos patogênicos, como o anti-ADAMST 13. Tão logo o paciente responda devemos reduzir a dose de corticoterapia!
Vale ressaltar que a transfusão de plaquetas é formalmente CONTRAINDICADA na PTT, pelo risco de aumentar a formação dos microtrombos, piorando a função neurológica e renal.
Os pacientes que apresentam recidiva (30% dos casos) podem ser tratados com novo curso de plasmaferese, porém, casos refratários ou recidivantes exigem terapia alternativa!

As mais utilizadas são: plasmaferese com criossupernadante, vincristrina e a esplenectomia. Evidências recentes sugerem um possível papel para o rituximab (anticorpo anti-CD 20, isto é, uma droga que neutraliza especificamente linfócitos B produtores de anticorpos) no tratamento da PTT recorrente. Todavia, mais estudos são necessários até que esta indicação esteja plenamente estabelecida…

Question 37

OUTRAS PÚRPURAS MICROANGIOPÁTICAS

Answer 37

• *A síndrome hemolítico-urêmica**, uma forma de microangiopatia trombótica localizada no rim, é mais comum na infância.
• *A Coagulação Intravascular Disseminada (CIVD)**
• *A síndrome HELLP**, uma complicação da eclâmpsia, é uma síndrome semelhante à PTT, mas com elevação maior das transaminases e possibilidade de cura após o parto.

Question 38

Desordens Funcionais das Plaquetas – Hereditárias

Quais são?

Answer 38

I - TROMBASTENIA DE GLANZMANN

II - SÍNDROME DE BERNARD-SOULIER

III - OUTRAS DESORDENS HEREDITÁRIAS

Doença do pool de Armazenamento das
Plaquetas

Question 39

Desordens Funcionais das Plaquetas – Hereditárias

I - TROMBASTENIA DE GLANZMANN

Answer 39

• *Esta condição autossômica recessiva se caracteriza por uma agregação plaquetária defeituosa em resposta ao ADP, colágeno, trombina e adrenalina. O defeito consiste em uma deficiência da glicoproteína IIb/IIIa.** Este receptor é fundamental para a ligação do fibrinogênio. Este último é o elemento responsável por unir uma plaqueta à outra em um fenômeno que já descrevemos como agregação.
• *Dessa forma, encontramos no laboratório um tempo de sangramento prolongado, ausência de clamps plaquetários no esfregaço do sangue periférico e plaquetas que não se agregam in vitro. O tempo de retração do coágulo também está elevado. A plaquetometria é normal.**

A doença se manifesta em crianças com menos de cinco anos, como uma diátese hemorrágica moderada a grave, com o típico sangramento plaquetário.

O tratamento é feito com transfusão de plaquetas de repetição.

Question 40

Desordens Funcionais das Plaquetas – Hereditárias

II - SÍNDROME DE BERNARD-SOULIER

Answer 40

Esta desordem autossômica recessiva é extremamente rara. Ela se caracteriza por uma deficiência da glicoproteína Ib, responsável pela ligação ao fator de von Willebrand durante a adesão plaquetária ao subendotélio. As plaquetas encontram-se muito grandes (plaquetas gigantes ou “linfocitoides” e eventualmente podem ser contadas como hemácias ou leucócitos pelo Coulter. Uma trombocitopenia leve é um achado comum.

O quadro clínico e o tratamento são semelhantes aos da doença TROMBASTENIA DE GLANZMANN, porém com menor gravidade.

Question 41

Desordens Funcionais das Plaquetas – Hereditárias

III - OUTRAS DESORDENS HEREDITÁRIAS
Doença do pool de Armazenamento das
Plaquetas

Answer 41

Neste distúrbio raro, mais comum em mulheres e de transmissão autossômica dominante, encontramos uma deficiência de grânulos densos no interior das plaquetas.

Uma agregação plaquetária defeituosa é encontrada (os grânulos densos são ricos em ADP). Manifestações hemorrágicas de leve intensidade podem estar presentes.

Question 42

Desordens Funcionais das Plaquetas – ADQUIRIDAS

Quais são?

Answer 42

I - DISFUNÇÃO PLAQUETÁRIA URÊMICA

II - DROGAS ANTIPLAQUETÁRIAS

III - PARAPROTEINEMIAS

IV- DISTÚRBIOS MIELOPROLIFERATIVOS
E MIELODISPLASIAS

Question 43

Desordens Funcionais das Plaquetas – ADQUIRIDAS

I - DISFUNÇÃO PLAQUETÁRIA URÊMICA

Answer 43

Pacientes com síndrome urêmica apresentam uma função plaquetária prejudicada. Na uremia, o acúmulo de ácido guanidinossuccínico, entre outras toxinas nitrogenadas, pode levar a uma diminuição na ativação, agregação e, sobretudo, na adesividade plaquetária. As plaquetas de pacientes com insuficiência renal necessitam de uma maior quantidade de fator de von Willebrand (fvW) para se manterem aderidas à parede do vaso. Alguns estudos demonstram níveis reduzidos desse componente. Além disso, a glicoproteína IIb/IIIa de pacientes com uremia não se liga adequadamente ao fibrinogênio.
As manifestações hemorrágicas na uremia envolvem a pele, membranas mucosas e o tubo digestivo; o tempo de sangramento encontra-se prolongado. Sabemos que a anemia, com valores de hematócrito inferiores a 24%, piora a função das plaquetas. A correção para níveis superiores a 26% melhora o sangramento nos pacientes compensados em hemodiálise.
A disfunção plaquetária como a principal responsável por um sangramento em um paciente com uremia é um diagnóstico de exclusão. Dessa forma, lesões estruturais (úlceras gástricas, angiodisplasia gástrica, etc.) devem sempre ser pesquisadas. O tratamento do sangramento na uremia é a hemodiálise ou a diálise peritoneal.
Uma melhora do hematócrito com transfusões ou com o uso de eritropoetina recombinante humana é recomendada.
A administração de crioprecipitado e desmopressina ou DDAVP (0,3 mg/kg intranasal) melhora as propriedades de adesão das plaque-tas por aumentara atividade do fvW. Estrógenos conjugados em baixas doses, por mecanismos ainda pouco conhecidos, têm reduzido o sangramento urêmico em alguns pacientes. A transfusão de plaquetas não está indicada, pois as plaquetas exógenas também ficam disfuncionantes na uremia.

Question 44

Desordens Funcionais das Plaquetas – ADQUIRIDAS

II - DROGAS ANTIPLAQUETÁRIAS

Answer 44

Destacamos o Ácido Acetilsalicílico (AAS).
Sabemos que apenas uma dose de 300 mg desta droga é suficiente para inibir, de maneira irreversível, a cicloxigenase plaquetária. O efeito, portanto, dura o tempo da meia- -vida das plaquetas (5-7 dias). Em indivíduos normais, este efeito não traz consequências clínicas importantes (a não ser em procedimentos cirúrgicos). Entretanto, em pacientes com doença de von Willebrand ou defeitos herdados de proteínas da coagulação, um simples comprimido de AAS pode ser catastrófico.
O sangramento pode ser controlado pela transfusão de plaquetas, pois após 24h da última administração, não há mais salicilato circulante.
Os Anti-Inflamatórios Não Esteroides (AINE) inibem a função plaquetária de forma reversível, bloqueando a síntese de prostaglandinas. O efeito dessas drogas sobre a função da plaqueta dura cerca de 48 horas.
A ticlopidina e o clopidogrel inibem a ativação plaquetária pelo ADP, por bloquearem os receptores purinérgicos na membrana das plaquetas.
Os inibidores da GP IIb/IIIa (tirofiban, eptifibatide, abciximab) são os mais potentes antiplaquetários, muito utilizados na síndrome coronariana aguda de alto risco. Nos casos de sangramento, a suspensão da droga e a transfusão de plaquetas está indicada.
Os antibióticos betalactâmicos (penicilinas) em altas doses podem provocar uma disfunção plaquetária transitória. O mecanismo envolvido ainda não foi descoberto.

Question 45

Desordens Funcionais das Plaquetas – ADQUIRIDAS

III - PARAPROTEINEMIAS

Answer 45

Do grupo das paraproteinemias, o mieloma múltiplo do tipo IgA e a macroglobulinemia de Waldenström são as desordens mais relacionadas à disfunção plaquetária e à coagulação. Os anticorpos monoclonais podem se ligar à superfície plaquetária, reduzindo a capacidade de adesão da plaqueta. Por isso, estes pacientes frequentemente apresentam sangramentos do tipo plaquetário. Além do distúrbio plaquetário, estes pacientes podem ter inibidores circulantes de fatores da coagulação, contribuindo para a diátese hemorrágica.

Question 46

Desordens Funcionais das Plaquetas – ADQUIRIDAS

IV- DISTÚRBIOS MIELOPROLIFERATIVOS
E MIELODISPLASIAS

Answer 46

Apesar de níveis elevados de plaquetas na periferia (trombocitose), existe uma disfunção plaquetária nas desordens mieloproliferativas (LMC, policitemia vera, trombocitemia essencial, metaplasia mieloide agnogênica). Anormalidades na agregação e degranulação da plaqueta têm sido demonstradas. Estes pacientes estão predispostos a sangrar.

As mielodisplasias, além de produzir trombocitopenia, podem levar à disfunção plaquetária. Os megacariócitos estão pequenos e hipolobulados, produzindo plaquetas defeituosas.