Distúrbios Mieloproliferativos Flashcards
Definição
Doenças clonais da célula estaminal hematopoiética pluripotencial caracterizadas por proliferação de uma ou mais linhagens mielóides (granulocítica, eritróide, megacariocítica e mastocítica) que envolvem geralmente mutações em genes que codificam proteínas com actividade de tirosina cinase (TK)
todos partilhando a origem em uma célula progenitora hematopoiética multipotente; a superprodução de um ou mais elementos do sangue sem displasia importante e uma predileção por hematopoiese extramedular, mielofibrose e transformação, em taxas variadas, em leucemia aguda.
CLASSIFICAÇÃO DA ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE DE NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS CRÔNICAS
- Leucemia mielocítica crônica, bcr-abl-positivo
- Leucemia neutrofílica crônica
- Leucemia eosinofílica crônica, não especificada
- Policitemia vera
- Mielofibrose primária
- Trombocitose essencial
- Mastocitose
- Neoplasias mieloproliferativas, não classificáveis
Policitemia vera (PV)
Definição
A PV é um distúrbio clonal que envolve uma célula progenitora hematopoiética multipotente na qual os eritrócitos, os granulócitos e as plaquetas fenotipicamente normais se acumulam na ausência de um estímulo fisiológico identificável.
Policitemia vera (PV)
Epidemiologia
A mais comum das NMPs, a PV ocorre em 2,5 de cada 100.000 pessoas, não poupando qualquer grupo da faixa etária adulta e aumentando com a idade para taxas de até 10/100.000. A transmissão familiar ocorre, mas não é frequente, e as mulheres predominam entre casos esporádicos.
Trata-se de uma desordem mieloproliferativa neoplásica, de curso insidioso, que geralmente acomete indivíduos na faixa etária ente 50-80 anos, com discreto predomínio no sexo masculino. É a síndrome mieloproliferativa mais comum, seguida pela LMC, mielofibrose idiopática e trombocitemia essencial, em ordem decrescente de frequência.
Policitemia vera (PV)
Etiologia
Na PV, o aumento da massa eritroide circulante é causado por transformação maligna clonai de uma célula-tronco da medula óssea. A doença resulta de mutação somática de uma única célula-tronco hematopoética, que dá à sua progênie uma vantagem proliferativa. A mutação JAK2V617F está presente nas células hematopoéticas em mais de 97% dos pacientes, e uma mutação no éxon 12 é vista em alguns dos remanescentes
Algumas famílias têm uma predisposição genética a desenvolver neoplasias mieloproliferativas, porém as mutações ]AK2 ou CALR não estão presentes na linha germinativa.
É importante salientar que o gene JAK2 está localizado no braço curto do cromossomo 9, e a perda de heterozigosidade no cromossomo 9p, causada pela recombinação mitótica, é a anormalidade citogenética mais comum na PV
O segmento de 9p envolvido contém o locus de JAK2; a perda da heterozigosidade nessa região leva à homozigosidade para JAK2 V617F. Mais de 95% dos pacientes com PV expressam essa mutação, assim como o fazem cerca de 50% dos pacientes com MFP e TE. A homozigosidade para a mutação ocorre em cerca de 30% dos pacientes com PV e 60% dos pacientes com MFP, mas é rara na TE. Com o tempo, alguns heterozigotos JAK2 V617F da PV tornam-se homozigotos devido à recombinação mitótica, mas em geral não após 10 anos da doença. Em sua maioria, os pacientes com PV que não expressam JAK2 V617F expressam uma mutação no éxon 12 da quinase e não são clinicamente diferentes daqueles que o fazem, nem os heterozigotos do JAK2 V617F diferem clinicamente dos homozigotos.
Policitemia vera (PV)
Etiologia
Qual o papel da JAK2
A sigla JAK se refere à enzima Janus-Kinase, um segundo mensageiro na cascata de sinalização intracelular de vários receptores para fator de crescimento, como os receptores de eritropoietina e trombopoietina.
Na vigência dessa mutação ocorre uma ativação constitutiva, ininterrupta, daquelas vias de sinalização intracelular, induzindo a célula progenitora a se proliferar mesmo na ausência do respectivo fator de crescimento. Em geral, a mutação é do tipo “pontual” no exon 14 do gene (“mutação V617F”), mas outros polimorfismos também podem ter o mesmo efeito (ex.: no exon 12).
A maioria dos fatores de crescimento hematopoético não tem atividade quinase intrínseca, apenas associada a uma proteína-quinase citoplasmática, como JAK2. (ii) Quando o receptor conecta um fator de crescimento (p. ex., eritropoetina), os domínios citoplasmáticos aproximam-se, e as moléculas JAK2 podem ativar-se mutuamente por fosforilação e fosforilar as proteínas no fluxo a jusante (p. ex., STATS) A mutação JAK2 V617F permite que a proteína JAK seja ativada mesmo sem ligação a fator de crescimento.
Policitemia vera (PV)
Etiologia
JAK 2 como não única responsável
Curiosamente, a predisposição para adquirir mutações em JAK2 parece estar associada a um haplótipo do gene JAK2 específico, GGCC. JAK2 V617F é a base para muitas das características fenotípicas e bioquímicas de PV, como a elevação do escore de fosfatase alcalina leucocitária (LAP, de leukocyte alkaline phosphatase); entretanto, não pode ser o único responsável por todo o fenótipo da PV e provavelmente não é a lesão inicial nas três NMPs. Em primeiro lugar, alguns pacientes com PV com o mesmo fenótipo e doença clonal documentada não apresentam qualquer mutação de JAK2.
Segundo, os pacientes com TE e MFP apresentam a mesma mutação, mas fenótipos clínicos diferentes.
Terceiro, a PV familiar pode ocorrer sem a mutação, mesmo quando outros membros da mesma família a expressam.
Quarto, nem todas as células do clone maligno expressam JAK2 V617F.
Quinto, JAK2 V617F foi observado em pacientes com eritrocitose idiopática prolongada.
Sexto, em alguns pacientes, JAK2 V617F parece ser adquirido após outra mutação.
Finalmente, em alguns pacientes com PV ou TE positivos para JAK2 V617F, pode ocorrer leucemia aguda em uma célula progenitora negativa para JAK2 V617F. Entretanto, embora o JAK2 V617F isoladamente possa não ser suficiente para causar PV, parece essencial para a transformação de TE em PV, embora não para sua transformação em MFP.
Policitemia vera (PV)
Manifestações Clínicas
Embora trombocitose isolada, leucocitose ou esplenomegalia possam ser a manifestação de apresentação inicial da PV, o distúrbio, com mais frequência, é reconhecido primeiro pela descoberta incidental de alta hemoglobina ou hematócrito.
Com exceção do prurido aquagênico, nenhum sintoma distingue a PV de outras causas de eritrocitose.
A eritrocitose não controlada causa hiperviscosidade, levando a sintomas neurológicos como vertigem, zumbido, cefaleia, distúrbios visuais e ataques isquêmicos transitórios (AITs). A hipertensão sistólica também é uma característica da elevação da massa eritrocitária. Em alguns pacientes, a trombose venosa ou arterial pode ser a manifestação de apresentação da PV. Qualquer vaso pode ser afetado, mas
os vasos cerebrais, cardíacos ou mesentéricos são os mais comumente envolvidos. A trombose venosa intra-abdominal é particularmente comum em mulheres jovens e pode ser catastrófica se ocorrer uma obstrução súbita e completa da veia hepática. Na
verdade, deve-se suspeitar de PV em qualquer paciente que desenvolver trombose da veia hepática. Isquemia digital, fácil formação de hematoma, epistaxe, doença ácidopéptica ou hemorragia digestiva podem ocorrer devido a estase vascular ou trombocitose.Eritema, ardência e dor nas extremidades, um complexo de sintomas conhecido como eritromelalgia, é outra complicação da trombocitose da PV devido a um aumento da agregação plaquetária. Por causa da grande renovação de células hematopoiéticas, hiperuricemia com gota secundária, cálculos de ácido úrico e sintomas causados por hipermetabolismo também podem complicar o distúrbio.
