Anemias megaloblásticas e Outras anemias macrocíticas Flashcards
O que são anemias macrocíticas?
Em que subgrupos são divididas?
As anemias macrocíticas, caracterizadas por eritrócitos anormalmente grandes (VCM > 98 fL), têm várias causas podendo ser subdivididas em megaloblásticas e não megaloblásticas, de acordo com o aspecto dos
eritroblastos em desenvolvimento na medula óssea.
O que são Anemias megaloblásticas?
As anemias megaloblásticas constituem um grupo de anemias em que os eritroblastos na medula óssea mostram uma anormalidade característica - atraso da maturação do núcleo em relação à do citoplasma. O defeito básico responsável por essa assincronia é a síntese defeituosa de DNA, geralmente causada por deficiência de vitamina B12 ou de folato. Com menor frequência, anomalias do metabolismo dessas vitaminas e outros defeitos na síntese do DNA podem causar aspecto hematológico idêntico.
As células mais afetadas são aquelas que possuem renovação mais rápida, como as precursoras da Medula Óssea (MO) e as células da mucosa do trato gastrointestinal.
Anemia megaloblástica é o mesmo que anemia
macrocítica?
Não, anemia macrocítica é qualquer anemia com hemácias de tamanho e volume aumentado, ou seja, com VCM (Volume Corpuscular Médio) alto. Anemia megaloblástica é apenas uma das causas de anemia macrocítica! Dividimos as anemias macrocíticas em dois grupos: (1) anemia megaloblástica; e (2) anemias macrocíticas não megaloblásticas (ex.: anemias hemolíticas com reticulocitose acentuada, síndromes mielodisplásicas, anemia do alcoolismo, do hipotireoidismo etc.).
O que é a Megaloblastose?
O termo “Megaloblastose” não se refere a uma alteração no tamanho das hemácias circulantes, mas sim a uma anormalidade morfológica nos núcleos dos progenitores eritroides no interior da medula óssea. Os eritroblastos que desenvolvem essa alteração nuclear são reconhecidos como megaloblastos
FISIOLOGIA DA VITAMINA B12
O que é a cobalamina ou vitamina B12?
A vitamina B12 ou cobalamina tem uma estrutura semelhante ao heme, mas, ao contrário deste último, não consegue ser sintetizada no corpo humano, devendo fazer parte da dieta (por isso, é uma vitamina).
A cobalamina (vitamina B12) existe em diferentes formas químicas. Todas essas formas têm um átomo de cobalto no centro de um anel de corrina. Na natureza, a vitamina encontra-se principalmente na forma de 2 desoxiadenosil(ato), localizado nas mitocôndrias. É o cofator para a enzima metilmalonil-coenzima A-mutase.
A outra principal cobalamina natural consiste na metilcobalamina, a forma existente no plasma humano e no citoplasma da célula, sendo o cofator para a metionina-sintase. Existem também quantidades mínimas de hidroxicobalamina, que são convertidas rapidamente em metil e adocobalamina por exposição à luz.
FISIOLOGIA DA VITAMINA B12
FONTES DIETÉTICAS E NECESSIDADES
A cobalamina é sintetizada unicamente por microrganismos. Os ruminantes a obtêm a partir do intestino proximal, porém a única fonte para os humanos são os alimentos de origem animal, como a carne, os peixes e os laticínios. Legumes, verduras, frutas e outros alimentos de origem não animal não contêm cobalamina, a menos que estejam contaminados por bactérias. Uma alimentação ocidental normal contém 5 a 30 μg de cobalamina por dia. As perdas diárias em adultos (principalmente na urina e nas fezes) são de 1 a 3 μg (cerca de 0,1% das reservas corporais) e, como o corpo não tem a capacidade de degradar a cobalamina, as necessidades diárias também são de cerca de 1 a 3 μg. As reservas corporais são da ordem de 2 a 3 mg, suficientes para 3 a 4 anos se o fornecimento for completamente abolido.
Dessa forma, vegetarianos estritos, que não ingerem nenhum tipo de carne ou outros compostos
animais (como leite, ovos e queijo),
acabarão desenvolvendo deficiência de cobalamina
caso não utilizem suplementos multivitamínicos.
FISIOLOGIA DA VITAMINA B12
ABSORÇÃO
**Existem dois mecanismos para a absorção da cobalamina. Um deles é passivo, ocorrendo igualmente nas mucosas bucal, duodenal e do íleo; é rápido, mas extremamente ineficiente, com absorção de \< 1% de uma dose oral por esse processo.** O mecanismo fisiológico normal é ativo, ocorre pelo íleo e mostra-se eficiente para pequenas doses orais (poucos microgramas) de cobalamina, sendo mediado pelo fator intrínseco (FI) gástrico. A cobalamina dietética é liberada a partir de complexos proteicos por enzimas existentes no estômago, no duodeno e no jejuno, combinando-se rapidamente com uma glicoproteína salivar pertencente à família das proteínas que se ligam à cobalamina, conhecidas como **haptocorrinas (HCs**). No intestino, a HC é digerida pela tripsina pancreática, e a cobalamina é **transferida para o FI.** O FI (gene localizado no cromossomo 11q13) é produzido nas **células parietais gástricas do fundo e do corpo do estômago**, e sua secreção acompanha paralelamente a do ácido clorídrico. Em condições normais, existe um grande excesso de FI. **O complexo FI-cobalamina passa para o íleo, onde o FI se liga a um receptor específico (cubilina) na membrana da microvilosidade dos enterócitos**. A cubilina também está presente no saco vitelino e no epitélio dos túbulos proximais renais. Ela parece transitar por meio de uma proteína receptora endocítica sem âmnio (AMN), que dirige a sublocalização e a endocitose da cubilina com seu complexo ligante FI-cobalamina. **O complexo cobalamina-FI entra na célula ileal, onde o FI é destruído.** Depois de cerca de 6 horas, a cobalamina aparece no sangue portal ligada à **transcobalamina (TC) II.** Entre 0,5 e 5 μg de cobalamina entram diariamente na bile. A cobalamina liga-se ao FI, e uma grande parte da cobalamina biliar normalmente é reabsorvida em conjunto com a cobalamina derivada das células intestinais descamadas. **Devido à apreciável quantidade de cobalamina presente na circulação êntero-hepática, a deficiência de cobalamina desenvolve-se mais rapidamente em indivíduos que não a absorvem bem do que nos vegetarianos estritos (veganos), em que a reabsorção da cobalamina biliarse mantém intacta.**
FISIOLOGIA DA VITAMINA B12
TRANSPORTE
Existem duas proteínas principais de transporte da cobalamina no plasma humano; ambas ligam-se à cobalamina – uma molécula para uma molécula. Uma HC, também conhecida como TC I, está estreitamente relacionada com outras HCs que se ligam à cobalamina no leite, no suco gástrico, na bile, na saliva e em outros líquidos. O gene TCNL está localizado no cromossomo 11q11-q12.3. Essas HCs diferem entre si apenas no componente de carboidrato da molécula. A TC I é derivada primariamente dos grânulos específicos dos neutrófilos. Normalmente, tem cerca de 66% de saturação com a cobalamina, à qual se liga firmemente. A TC I não aumenta a entrada da cobalamina nos tecidos. Os receptores da glicoproteína nas células hepáticas estão envolvidos na remoção da TC I do plasma, e esta última pode desempenhar um papel no transporte de análogos da cobalamina (que se ligam mais efetivamente à TC I do que ao FI) para o fígado, de modo que sejam excretados na bile.
A outra proteína de transporte importante da cobalamina no plasma é a TC, também conhecida como TC II. O gene encontra-se no cromossomo 22q11-q13.1. À semelhança do FI e da HC, existem nove éxons. As três proteínas provavelmente têm origem ancestral comum. A TC II é sintetizada pelo fígado e por outros tecidos, como os macrófagos, o íleo e o endotélio vascular. Normalmente, transporta apenas 20 a 60 ng de cobalamina por litro de plasma e imediatamente fornece cobalamina para a medula óssea, a placenta e outros tecidos, onde ela entra por meio do processo de endocitose mediada por receptor, envolvendo o receptor de TC II e a megalina (codificada pelo gene LRP-2). O complexo TC II-cobalamina é internalizado por endocitose por meio de depressões recobertas por clatrina. O complexo é então degradado, porém o receptor é provavelmente reciclado para a membrana celular, como no caso da transferrina. A exportação de cobalamina “livre” ocorre pelo transportador de fármacos de ligação ao cassete de ATP, a proteína 1 de resistência a múltiplos fármacos.
FISIOLOGIA DA VITAMINA B12
Absorção e TRANSPORTE
O complexo vitamina B12-FI é resistente à degradação proteolítica e prossegue até o íleo distal, onde receptores específicos situados na borda em escova da mucosa ligam o complexo e possibilitam finalmente a absorção da vitamina. Além de evitar a degradação, o FI também funciona como um verdadeiro “guia” para a vitamina B12 alcançar o epitélio ileal. Cerca de 99% da absorção da vitamina B12 só se dá ligada ao FI. Uma pequena parcela (1%) é absorvida sem o FI, por difusão passiva por entre as células da mucosa intestinal. No interior da célula da mucosa ileal, a cobalamina (vit. B12) se liga a uma proteína transportadora, a transcobalamina II (TC-II), que a transporta para o plasma. Entretanto, a meia- -vida da TC-II é muito curta, e a cobalamina que se desprende do carreador recém-destruído passa a ser carreada pela TC-I (quantitativamente, o maior carreador de vitamina B12 no plasma) e TC-III.
FISIOLOGIA DA VITAMINA B12
Porque razão a deficiência de TC II causa anemia megaloblástica?
A deficiência de TC causa anemia megaloblástica, uma vez que a B12 não entra na medula óssea (e em outras células) a partir do plasma, porém o nível sérico de B12 na deficiência de TC é normal. Isso ocorre pelo fato de a maior parte da B 12 no plasma estar ligada a outra proteína de transporte, a haptocorrina (também chamada de transcobalamina I), uma glicoproteína amplamente sintetizada por granulócitos e macrófagos. Nas doenças mieloproliferativas, nas quais a produção de granulócitos é muito aumentada, os níveis de haptocorrina e B12aumentam de maneira considerável no soro. A B12 ligada à haptocorrina não se transfere à medula; ela parece funcionalmente “morta’’. Glicoproteínas estreitamente relacionadas à haptocorrina plasmática estão presentes no suco gástrico, no leite e em outros líquidos corporais.
FISIOLOGIA DA VITAMINA B12
Função bioquímica
A vitamina B12 é uma coenzima de duas reações bioquímicas:
na primeira, como metil-B12, é cofator da metionina-sintase, a enzima responsável pela metilação da homocisteína em metionina, usando metiltetra hidrofolato (metil-THF) como doador de metila ;
**na segunda, como desoxiadenosil B12 (ado-B12), auxilia na conversão de metilmalonil- coenzima A (CoA) em succinil-CoA.**
A cobalamina (vit. B12) é cofator de duas importantes
reações…
A primeira reação é extremamente ligada ao metabolismo do folato… O Metiltetraidrofolato (MTHF) é a forma circulante do folato que precisa ser convertida na forma celular, o Tetraidrofolato (THF), ou “folato ativo”. Isso é feito pela enzima metionina sintase, utilizando a cobalamina (vitamina B12) como cofator.
Perceba, portanto, que a deficiência de B12 impede a formação de THF a partir do MTHF, logo, reduz a forma ativa, intracelular, do folato.
Em outras palavras: a deficiência de B12 provoca um “estado de deficiência celular de folato”… É através deste mecanismo que a deficiência de B12 prejudica a síntese de DNA, e isso explica porque a reposição de altas doses de ácido fólico pode resolver parcialmente a anemia megaloblástica por carência de B12! Todavia, conforme veremos adiante, mesmo que altas doses de ácido fólico amenizem parcialmente as alterações hematológicas da carência de B12, as alterações neurológicas
persistem se a reposição de B12 não for realizada, pois tais alterações dependem de uma reação bioquímica diferente, que não tem qualquer
relação com o metabolismo do folato…
Na reação da metionina sintase, o grupamento metil do MTHF é transferido para a homocisteína (um aminoácido), formando a metionina.
Por isso, tanto na deficiência de folato, como na deficiência de cobalamina, esta reação fica prejudicada, aumentando os níveis celulares e plasmáticos de homocisteína. A hiper homocisteinemia é lesiva ao endotélio, podendo aumentar o risco de aterosclerose.
A segunda reação não é ligada ao folato. É a conversão do metilmalonil CoA em succinil CoA.
Na deficiência de B12 (mas não na de ácido fólico),os níveis séricos e urinários de ácido metilmalônico aumentam significativamente e isso pode ser utilizado para fins diagnósticos.
FOLATO
FOLATO DIETÉTICO
A maioria dos alimentos contém algum folato. As maiores concentrações são encontradas no fígado, nas leveduras, no espinafre, em outras verduras e nas nozes (> 100 μg/100 g).
O conteúdo total de folato de uma dieta ocidental média é de cerca de 250 μg diários, mas a quantidade varia muito de acordo com o tipo de alimento ingerido e o método de cozimento. O folato é facilmente destruído pelo calor, em particular em grandes volumes de água. A quantidade total de folato no corpo dos adultos é de cerca de 10 mg, estando a maior reserva no fígado. As necessidades diárias para os adultos são de cerca de 100 μg, de modo que as reservas são suficientes por apenas 3 a 4 meses nos adultos normais, que podem vir a ter deficiência grave rapidamente.
A necessidade mínima diária da vitamina gira em torno de 50-200 μg, entretanto, durante períodos de demanda metabólica, como gravidez, lactação ou hemólise, as necessidades podem aumentar para 200-800 μg/dia.
FOLATO
ABSORÇÃO
Os folatos são absorvidos rapidamente na parte superior do intestino delgado. A absorção dos folatos poliglutamatos é menos eficiente que a dos monoglutamatos; em média, são absorvidos cerca de 50% do folato contido nos alimentos. As formas poliglutamato são hidrolisadas em derivados monoglutamatos no lúmen ou na mucosa do intestino. Todos os folatos dietéticos são convertidos em 5-metil THF (5-MTHF) dentro da mucosa do intestino delgado antes de entrar no plasma portal. Os monoglutamatos são transportados ativamente através do enterócito por um transportador de folato acoplado a prótons (PCFT [de proton-coupled folate transporter], SCL46A1). Esse transportador localiza-se na borda em escova apical e demonstra maior atividade em pH de 5,5, que é aproximadamente o pH da superfície duodenal e jejunal. A ocorrência de mutações genéticas dessa proteína está na base da má absorção hereditária de folato. O ácido pteroilglutâmico, em doses > 400 μg, é absorvido praticamente inalterado e convertido em folatos naturais no fígado. Doses menores são convertidas em 5-MTHF durante a absorção pelo intestino.
Cerca de 60 a 90 μg de folato entram na bile a cada dia e são excretados no intestino delgado. A perda desse folato, em conjunto com o folato das células intestinais descamadas, acelera o surgimento de deficiência de folato em condições de má absorção.
FOLATO
TRANSPORTE
O folato é transportado no plasma; cerca de 33% se ligam frouxamente à albumina, e o restante não se liga. Em todos os líquidos corporais (plasma, líquido cerebrospinal, leite, bile), grande parte do folato, se não todo, é 5-MTHF na forma de monoglutamato.
Três tipos de proteína de ligação do folato estão envolvidos. O transportador de folato reduzido (RFC, SLC19A1) constitui a principal via de aporte de folato plasmático (5- MTHF) às células. Dois receptores de folato, FR2 e FR3, fixados na membrana celular por uma âncora de glicosil fosfatidilinositol, transportam o folato dentro da célula por meio de endocitose mediada por receptor. A terceira proteína, PCFT, transporta o folato em pH baixo da vesícula até o citoplasma da célula. O transportador de folato
reduzido também medeia a captação de metotrexato pelas células.
Logo após ser absorvido, o folato circula no plasma como Metiltetraidrofolato (MHTF) sob a forma de monoglutamato, ligado a proteínas.
Ao penetrar nas células, o grupamento metil é retirado por uma enzima dependente da vitamina B12 (metionina sintase), liberando no citoplasma o Tetraidrofolato (THF), já na forma de poliglutamato – a forma ativa da vitamina. O maior reservatório corpóreo de folato é o fígado, responsável por metade das reservas. O folato é secretado na bile, para ser reabsorvido no jejuno (ciclo êntero-hepático do folato), além de ser excretado na urina. O balanço negativo de folato geralmente é decorrente de uma dieta inadequada, da má absorção ou da utilização exagerada da vitamina. O estoque de folato dura pouco (como na maioria das vitaminas hidrossolúveis). Na maioria das vezes, os sinais clínicos de deficiência de folato se desenvolvem cerca de 4-5 meses após o início das perdas.
FOLATO
FUNÇÕES BIOQUÍMICAS
Os folatos (na forma dos derivados de poliglutamato intracelulares) atuam como coenzimas na transferência de unidades de carbono único. Duas dessas reações estão envolvidas na síntese das purinas e uma na síntese das pirimidinas, necessárias à replicação do DNA e do RNA. O folato também é uma coenzima para a síntese da metionina, em que a metilcobalamina igualmente é envolvida, e o THF regenerado. O THF é o aceptor das unidades de um único carbono que acabaram de entrar no compartimento ativo via conversão da serina em glicina. A metionina, o outro produto da reação da metionina-sintase, é o precursor da Sadenosilmetionina (SAM), o doador metil universal envolvido em \> 100 reações com a metiltransferase
Durante a síntese do timidilato, o 5,10-metileno-THF é oxidado a DHF (dihidrofolato). A enzima DHF-redutase o converte em THF. Os fármacos metotrexato, pirimetamina e (principalmente em bactérias) trimetoprima inibem a DHF-redutase e, assim, impedem a formação de coenzimas THF ativas a partir do DHF. Uma pequena fração da coenzima folato não é reciclada durante a síntese do timidilato, porém é degradada na ligação C9-N10.
O folato tem como função primordial transferir “fragmentos de 1 carbono” (metileno) para aceptores, que darão origem a bases nitrogenadas (purinas e pirimidinas), constituintes do DNA. O folato “doador” é o tetraidrofolato –THF (na forma de poliglutamato) – Não é difícil imaginar que, sem a metilação adequada do DNA, os precursores hematopoiéticos começam a ter dificuldades na maturação do núcleo. É exatamente o que ocorre na deficiência de ácido fólico! Ao doar grupamentos metileno, o THF é convertido em diidrofolato – DHF. Para regenerar novamente o THF, a partir do DHF, é necessária a ação de uma importante enzima celular, denominada diidrofolato redutase.
Quando é que os níveis séricos e urinários de ácido metilmalônico aumentam significativamente?
Na deficiência de B12 (mas não na de ácido fólico),os níveis séricos e urinários de ácido metilmalônico aumentam significativamente e isso pode ser utilizado para fins diagnósticos.
Qual a fisiopatologia do quadro neurológico do féfice de B12?
O quadro neurológico, próprio da carência de B12, deve se provavelmente a dois mecanismos:
(1) os níveis aumentados de metilmalonil CoA promoverão a síntese de ácidos graxos não fisiológicos, que irão se incorporar aos lipídios neuronais;
(2) a metionina, quando não formada adequadamente, promove uma diminuição da produção de fosfolipídios contendo colina, que são elementos fundamentais na formação da bainha de mielina.
BASE BIOQUÍMICA DA ANEMIA MEGALOBLÁSTICA
A característica em comum de todas as anemias megaloblásticas é um defeito na síntese do DNA que afeta rapidamente as células em divisão na medula óssea. Todas as condições que dão origem a alterações megaloblásticas têm em comum uma disparidade na taxa de síntese ou na disponibilidade dos quatro precursores imediatos do DNA: os trifosfatos de desoxirribonucleotídeo (dNTPs) − dA(adenina)TP e dG(guanina)TP (purinas), dT(timina)TP e dC(citosina)TP (pirimidinas). Nas deficiências de folato ou cobalamina, ocorre falha na conversão do monofosfato de desoxiuridina (dUMP) em monofosfato de desoxitimidina (dTMP), o precursor do dTTP . Isso ocorre porque o folato é necessário na forma da coenzima 5,10-metileno-THF poliglutamato para a conversão de dUMP em dTMP; a disponibilidade de 5,10-metileno-THF fica reduzida na deficiência de cobalamina ou de folato. Uma teoria alternativa para a anemia megaloblástica na deficiência de
cobalamina ou folato é a incorporação errônea da uracila no DNA por causa do acúmulo de trifosfato de desoxiuridina (dUTP) na forquilha de replicação do DNA em consequência do bloqueio na conversão de dUMP em dTMP.
Outras causas congênitas ou adquiridas de anemia megaloblástica (p. ex., tratamento com antimetabólitos) inibem a síntese de purina ou de pirimidina em uma ou outra etapa. O resultado é a diminuição do suprimento de um ou outro dos quatro desoxirribonucleotídios necessários à síntese de DNA.
RELAÇÕES DA COBALAMINA COM O FOLATO
O folato é necessário para muitas reações nos tecidos dos mamíferos. Pelo que se sabe, apenas duas reações no corpo precisam de cobalamina. A isomerização da metilmalonil-coenzima A (CoA) requer adocobalamina, enquanto a metilação da homocisteína em metionina exige tanto metilcobalamina quanto 5-MTHF .
Essa reação é a primeira etapa na via pela qual o 5 MTHF, que entra na medula óssea e em outras células a partir do plasma, é convertido em todas as coenzimas folato intracelulares. As coenzimas são todas ligadas a poliglutamatos (o tamanho maior ajuda a retê-las na célula), mas a enzima folato poliglutamato-sintase pode usar apenas o THF, não o MTHF, como substrato. Na deficiência de cobalamina, o MTHF acumulase no plasma, e as concentrações intracelulares de folato caem, devido à falha na formação de THF, o substrato a partir do qual são elaborados os poliglutamatos de folato. Isso foi designado como inanição de THF ou aprisionamento do metilfolato.
Essa teoria explica as anormalidades no metabolismo do folato que ocorrem na deficiência de cobalamina (folato sérico alto, folato celular baixo, excreção do precursor de purina aminoimidazol carboxamida ribonucleotídeo [AICAR]; e também a razão pela qual a anemia da deficiência de cobalamina responde a doses elevadas de ácido fólico.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Muitos pacientes assintomáticos são descobertos pelo achado de um volume corpuscular médio (VCM) elevado em um hemograma de rotina.
As principais manifestações clínicas nos casos mais graves são de anemia. Em geral, a anorexia é acentuada, podendo haver perda de peso, diarreia ou constipação intestinal. Glossite, queilose angular, febre baixa nos pacientes com anemia mais grave, icterícia (não conjugada) e hiperpigmentação cutânea reversível também podem ocorrer nos casos de deficiência de folato ou de cobalamina. A trombocitopenia às vezes acarreta equimoses, o que pode ser agravado por deficiência de vitamina C ou pelo álcool em pacientes subnutridos. A anemia e uma leucometria baixa podem predispor a infecções, em particular dos tratos respiratório ou urinário. A deficiência de cobalamina também foi associada ao comprometimento da função bactericida dos fagócitos.
EFEITOS GERAIS DAS DEFICIÊNCIAS DE COBALAMINA E DE FOLATO SOBRE OS TECIDOS (6)
- Superfícies epiteliais
- Complicações da gravidez
- Defeitos do tubo neural
- Doença cardiovascular
- Neoplasia maligna
- Manifestações neurológicas
EFEITOS GERAIS DAS DEFICIÊNCIAS DE COBALAMINA E DE FOLATO SOBRE OS TECIDOS (6)
Superfícies epiteliais
Depois da medula óssea, os próximos tecidos mais frequentemente acometidos são as células epiteliais da superfície da boca, do estômago e do intestino delgado, bem como dos tratos respiratório, urinário e genital feminino.
As células exibem macrocitose, com o aumento do número de células multinucleadas e mortas. As deficiências podem causar anormalidades no esfregaço cervical.
EFEITOS GERAIS DAS DEFICIÊNCIAS DE COBALAMINA E DE FOLATO SOBRE OS TECIDOS (6)
Complicações da gravidez
As gônadas também são acometidas, sendo comum a infertilidade tanto em homens quanto em mulheres com ambas as deficiências. A deficiência materna de folato foi implicada como causa de prematuridade, e tanto a deficiência de folato quanto a de cobalamina foram envolvidas na perda fetal recorrente e em defeitos do tubo neural
EFEITOS GERAIS DAS DEFICIÊNCIAS DE COBALAMINA E DE FOLATO SOBRE OS TECIDOS (6)
Defeitos do tubo neural
Suplementos de ácido fólico na época da concepção e nas primeiras 12 semanas de gravidez diminuem em cerca de 70% a incidência de defeitos do tubo neural (DTNs) (anencefalia, meningomielocele, encefalocele e espinha bífida) no feto. A maior parte desse efeito protetor pode ser conseguida com uma dose diária de 0,4 mg de ácido fólico na época da concepção.
A incidência das fendas palatina e labial também pode ser reduzida pela profilaxia com ácido fólico. Não há uma relação nítida simples e clara entre o estado materno relativo ao ácido fólico e tais anormalidades fetais, embora quanto mais baixo o nível total de folato materno, maior o risco para o feto. Os DTNs também podem ser causados por fármacos antifolato e antiepilépticos.
Uma anormalidade materna subjacente do metabolismo do folato também foi postulada. Foi identificada uma anormalidade: uma redução da atividade da enzima 5,10-metileno-THF-redutase (MTHFR) (Fig. 128.1), causada por um polimorfismo comum C677T no gene MTHFR. Em um estudo, foi constatada uma maior prevalência desse polimorfismo do que em controles nos pais de fetos com DTN e nos próprios fetos: foi detectada uma homozigosidade para a mutação TT em 13% dos casos, em comparação com 5% nos indivíduos de controle. O polimorfismo codifica uma forma termolábil de MTHFR. O estado homozigoto resulta em um nível sérico médio e eritrocitário baixo de folato, em comparação com o dos indivíduos de controle, bem como níveis séricos significativamente maiores de homocisteína. Os testes para mutações em outras enzimas possivelmente associadas aos DTNs, como a metioninasintase e a serina-glicina-hidroximetilase, foram negativos.
Os níveis séricos de vitamina B12 também estão mais baixos em mães de lactentes com DTN do que nos controles. Além disso, polimorfismos do receptor de TC II materno foram associados a um risco aumentado de nascimentos com DTN. Entretanto, não existem estudos que tenham demonstrado uma redução da incidência de DTNs com o enriquecimento da dieta com vitamina B12.
EFEITOS GERAIS DAS DEFICIÊNCIAS DE COBALAMINA E DE FOLATO SOBRE OS TECIDOS (6)
Doença cardiovascular
Crianças com homocistinúria grave (níveis sanguíneos ≥ 100 μmol/L) decorrente de deficiência de uma das três enzimas – metionina-sintase, MTHFR ou cistationina-sintase – apresentam doença cardiovascular, como cardiopatia isquêmica, doença cerebrovascular ou embolia pulmonar na adolescência ou no início da idade adulta. Foram detectadas elevações menores da homocisteína sérica e concentrações séricas baixas de folato, bem como mutações herdadas homozigóticas de MTHFR, associadas a doenças cerebrovascular, vascular periférica e coronariana e à trombose venosa profunda. Entretanto, ensaios clínicos randomizados
prospectivos de redução dos níveis de homocisteína com suplementos de ácido fólico, vitamina B12 e vitamina B6, em comparação com placebo, no decorrer de um período de cinco anos em pacientes com doença vascular ou diabetes melito não mostraram uma redução do primeiro infarto do miocárdio fatal ou não fatal, e tampouco esses suplementos diminuíram o risco de doença cardiovascular recorrente após infarto agudo do miocárdio. Uma metanálise mostrou redução de 18% dos casos de acidente vascular encefálico, porém sem qualquer prevenção significativa da morte por qualquer causa. Foi relatado que a trombose venosa é mais frequente em indivíduos com
deficiência de vitamina B12 do que em controles. Isso foi atribuído a níveis plasmáticos elevados de homocisteína na deficiência de vitamina B12.
EFEITOS GERAIS DAS DEFICIÊNCIAS DE COBALAMINA E DE FOLATO SOBRE OS TECIDOS (6)
Neoplasia maligna
Em alguns estudos, mas não em todos eles, foi constatado que a profilaxia com ácido fólico durante a gravidez diminui a incidência subsequente de leucemia linfocítica aguda (LLA) em crianças. Também se encontrou uma associação negativa significativa entre o polimorfismo do MTHFR C677T e as leucemias com translocações de leucemia de linhagem mista (LLM), porém uma associação positiva com hiperdiploidia em lactentes com LLA ou leucemia mielocítica aguda ou com a LLA da infância. Um segundo polimorfismo no gene MTHFR, A1298C, também está fortemente associado à leucemia hiperdiploide. Existem várias associações positivas e negativas entre os polimorfismos nas enzimas dependentes de folato e a incidência de LLA em adultos. Acredita-se que o polimorfismo C677T leve a um aumento dos reservatórios de timidina e a uma “melhor qualidade” da síntese do DNA ao desviar os
grupos de um carbono para a síntese da timidina e da purina. Talvez isso explique a associação ao menor risco de câncer colorretal. A maioria dos estudos, mas não todos, sugere que o ácido fólico profilático também possa proteger contra adenomas de colón.
Outros tumores que foram associados a polimorfismos ou níveis de folato incluem o linfoma folicular, o câncer de mama e o câncer gástrico. Uma metanálise de 50.000 indivíduos aos quais foram administrados ácido fólico ou placebo em ensaios clínicos de prevenção de adenoma cardiovascular ou de colón verificou que a suplementação de ácido fólico não aumentou nem diminuiu substancialmente a incidência de câncer em locais específicos durante os primeiros cinco anos de tratamento. Como o ácido fólico pode “nutrir” os tumores, ele provavelmente deve ser evitado em pacientes com tumores estabelecidos, a não ser que tenham anemia megaloblástica grave devido à deficiência de folato.
EFEITOS GERAIS DAS DEFICIÊNCIAS DE COBALAMINA E DE FOLATO SOBRE OS TECIDOS (6)
Manifestações neurológicas
A deficiência de cobalamina pode causar uma neuropatia periférica bilateral ou degeneração (desmielinização) dos tratos posterior e piramidal da medula espinal, assim como, com menor frequência, atrofia óptica ou sintomas cerebrais.
O paciente, com mais frequência do sexo masculino, apresenta-se com parestesias, fraqueza muscular ou dificuldade de caminhar e, às vezes, demência, transtornos psicóticos ou comprometimento visual. A deficiência nutricional prolongada de cobalamina na infância prejudica o desenvolvimento cerebral e o intelectual. Sugeriu-se que a deficiência de folato cause doença nervosa orgânica, mas isso é incerto, embora a injeção de metotrexato no líquido cerebrospinal possa causar dano cerebral ou à medula espinal.
Um problema clínico importante é o paciente não anêmico com anormalidades neurológicas ou psiquiátricas e um nível sérico baixo ou limítrofe de cobalamina. Em tais pacientes, é necessário procurar estabelecer se existe uma deficiência significativa de cobalamina, por exemplo, mediante exame cuidadoso do esfregaço de sangue, testes
para o nível sérico de gastrina e para anticorpos contra o FI ou as células parietais, em conjunto com determinação do nível sérico de ácido metilmalônico (AMM), quando disponível. Uma tentativa terapêutica com cobalamina durante três meses pelo menos geralmente também é necessária para verificar se os sintomas melhoram.
A base bioquímica da neuropatia causada pela deficiência de cobalamina continua obscura. Sua ocorrência na ausência de acidúria metilmalônica, na deficiência de TC II, sugere que a neuropatia está relacionada com o defeito na conversão de homocisteínametionina.
Foi sugerido o acúmulo de S-adenosil-homocisteína no cérebro, que resulta na inibição das reações de transmetilação. A ocorrência de transtorno psiquiátrico é comum, tanto na deficiência de folato quanto na de cobalamina. Como a neuropatia, isso foi atribuído a uma falha na síntese de SAM, necessária à metilação das aminas biogênicas (p. ex., dopamina), bem como das proteínas, dos fosfolipídeos e dos neurotransmissores no cérebro. Há relatos de associações entre níveis séricos mais baixos de folato ou cobalamina e níveis mais elevados de homocisteína e o desenvolvimento de redução da função cognitiva e demência na doença de Alzheimer. Entretanto, uma metanálise de ensaios clínicos randomizados, controlados por placebo, de suplementação de vitaminas B para redução da homocisteína em indivíduos com e sem comprometimento cognitivo mostrou que a suplementação de vitamina B12, vitamina B6 e ácido fólico, isoladamente ou em combinação, não melhorou a função cognitiva. Não se sabe se o tratamento prolongado com essas vitaminas B poderia reduzir o risco de demência em um estágio mais avançado da vida.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Deficiência de Vitamina B12
- Manifestações Hematológicas
- Manifestações Digestivas
- Manifestações Neurológicas
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Deficiência de Vitamina B12
Manifestações Hematológicas
Decorrem de queixas referentes à anemia, como palpitações, fraqueza, cefaleia, irritabilidade
etc. É interessante notarmos que estes pacientes são capazes de tolerar baixíssimos níveis de hemoglobina, pois a anemia megaloblástica é uma anemia de instalação insidiosa…
Eventualmente, notamos petéquias e púrpuras devido à presença de trombocitopenia.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Deficiência de Vitamina B12
Manifestações Digestivas
Podemos observar diarreia e perda ponderal, ambos decorrentes de má absorção. Os pacientes muitas vezes queixam-se de uma sensação dolorosa na língua, que se mostra avermelhada e com atrofia de papilas (glossite).
A queilite angular, semelhante à observada na anemia ferropriva, também pode ser encontrada.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Deficiência de Vitamina B12
Manifestações Neurológicas
Estas podem ocorrer com o hemograma absolutamente normal e somente com a vitamina B12 sérica baixa. Entretanto, na maioria dos casos, existe anemia megaloblástica associada.
Os achados neurológicos ou, melhor dizendo, neuropsiquiátricos, incluem:
(1) parestesia em extremidades (alteração mais precoce) decorrente de uma polineuropatia;
(2) diminuição da sensibilidade profunda (proprioceptiva e vibratória);
(3) desequilíbrio, marcha atáxica, sinal de Romberg, refletindo a perda da propriocepção inconsciente nos membros inferiores;
(4) fraqueza e espasticidade nos membros inferiores, com sinal de Babinski, hiperreflexia profunda, refletindo uma síndrome piramidal nos membros inferiores;
(5) deficits cognitivos, demência e psicoses.
O acometimento da sensibilidade profunda (cordão posterior da medula espinhal) associado ao comprometimento dos feixes piramidais dá o nome de “síndrome dos sistemas combinados” ou “mielinose funicular” ao deficit neurológico da carência de B12.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Deficiência de Vitamina B12
Manifestações Neurológicas
Instituição do tratamento
É importante termos em mente que as manifestações neuropsiquiátricas só respondem à reposição de cobalamina se esta for iniciada de maneira precoce, de preferência dentro dos primeiros seis meses após o início dos sintomas! Reposições iniciadas mais tardiamente costumam apresentar uma resposta parcial ou ausência de resposta. No entanto, mesmo nos pacientes que não apresentam melhora clínica, a vitamina B12 deve sempre ser reposta, já que evita a progressão da doença…
Causas de Deficiência de Ácido Fólico
A deficiência de ácido fólico é vista em indivíduos que não se alimentam adequadamente, alcoólatras, gestantes e portadores de síndromes disabsortivas no jejuno proximal, como a doença celíaca e o espru tropical. O alcoolismo predispõe à deficiência de folato por dois mecanismos: (1) como o álcool tem alto valor calórico, o alcoólatra geralmente consome poucos alimentos, inclusive os ricos em folato; (2) o álcool
dificulta a absorção e recirculação de folato
através do ciclo êntero-hepático. Anticonvulsivantes (fenitoína, ácido valproico, primidona) e barbitúricos prejudicam a absorção, enquanto pirimetamina, trimetoprim em altas doses e metotrexate inibem o metabolismo da vitamina.
Condições como gestação, anemia hemolítica crônica (qualquer causa), câncer e doenças cutâneas esfoliativas (ex.: psoríase) predispõem à carência de ácido fólico simplesmente por aumentarem a utilização desta vitamina.
Causas de Deficiência de Vitamina B12
A deficiência de cobalamina pode resultar de causas diversas. Veja as principais: (1) acloridria gástrica quando não ocorre a separação da vitamina B12 das proteínas alimentares; (2) deficiência de Fator Intrínseco (anemia perniciosa, gastrectomia total); (3) insuficiência exócrina pancreática (pancreatite crônica), em que não há a separação do complexo vitamina B12-Ligante R no lúmen duodenal; (4) micro- -organismos competitivos (hiperproliferação bacteriana), que geralmente ocorre em “alças cegas” – pós gastrojejunostomias e em alças atônicas, como observamos na esclerodermia e no diabetes melito; (5) doença primária ou ausência da mucosa ileal (doença de Crohn, linfoma intestinal e ressecção ileal) e (6) vegetarianos e populações de baixa renda, que não consomem, ao longo de anos, alimentos de origem animal, como carne, ovos e laticínios, em quantidades adequadas.
Em nosso meio, a Anemia Perniciosa é a doença que mais comumente causa deficiência de cobalamina, enquanto que o alcoolismo, a gestação e a desnutrição figuram como os principais fatores associados à carência de folato (baixa ingestão de frutas e vegetais).
Uma causa de má absorção de B12 rara no Brasil é a infestação pela “tênia do peixe” Diphyllobothrium latum, mais frequente em países escandinavos. Este parasita consome a B12 alimentar presente no lúmen intestinal.
Causas de deficiência grave de vitamina B12
Causas de deficiência de folato
Resulta frequentemente de dieta pobre em folato, isolada ou em combinação com uma condição em que haja aumento de utilização ou má absorção de folato. Um turnover celular excessivo, de qualquer tipo, incluindo gravidez, é a principal causa de aumento das necessidades de folato, pois mais moléculas de folato se degradam quando há aumento da síntese de DNA e de timidilato. O mecanismo pelo qual os anticonvulsivantes e os barbitúricos causam deficiência ainda e controverso.
Base bioquímica da anemia megaloblástica
O DNA é formado pela polimerização dos quatro trifosfatos de desoxirribonucleotídios (adenina, guanina, citosina, timina). Supõe-se que a deficiência de folato provoque anemia megaloblástica por inibir a síntese de timidilato, um passo limitante da síntese de DNA, no qual é sintetizado o monofosfato de timidina (dTMP). Essa reação requer o 5,10-metileno- THF-poliglutamato como coenzima. O papel da vitamina B12 na síntese de DNA é indireto. A B12 é necessária à conversão de metil-THF, que entra na medula e nas demais células a partir do plasma, para o THF. O THF (mas não metil-THF) é o substrato para a síntese de poliglutamato de folato no interior das células. Os poliglutamatos de folato, incluindo o 5,10-metileno THF-poliglutamato, são as coenzimas intracelulares de folato. A deficiência de B12, portanto, reduz indiretamente o suprimento da coenzima crítica do folato envolvida na síntese de timidilase. Outras causas congênitas ou adquiridas de anemia megaloblástica (p. ex., tratamento com antimetabólitos) inibem a síntese
de purina ou de pirimidina em uma ou outra etapa. O resultado é a diminuição do suprimento de um ou outro dos quatro desoxirribonucleotídios necessários à síntese de DNA.
Redução de folato
Durante a síntese de dTMP, a coenzima de poliglutamato de folato sofre oxidação do estado de THF, transformando- se em di-hidrofolato (DHF). A regeneração do THF ativo exige a enzima DHF redutase. Os inibidores dessa enzima (p. ex., o metotrexato) inibem todas as reações de coenzima de folato e, assim, a síntese de DNA (Figura 5.5). O metotrexato é um fármaco útil, principalmente no tratamento de doenças malignas (p. ex., leucemia linfoblástica aguda [ver p. 192]) e doenças inflamatórias com excessivo turnover celular (p. ex., artrite reumatoide, psoríase). A pirimetamina, o antagonista mais fraco, é utilizada principalmente contra malária. O trimetoprim, ativo contra a DHF- redutase bacteriana, mas com ação muito fraca contra a enzima humana, é utilizado só ou em combinação antibacteriana com uma sulfonamida, como o cotrimoxazol. A toxicidade causada pelo metotrexato e pela pirimetamina é revertida com a administração do f o lato reduzido, o ácido folínico (5-formil-THF)
Anemia perniciosa: condições associadas
Efeitos da deficiência de vitamina 812 ou de folato
Diagnóstico de deficiência de vitamina 8 12 ou de folato
Dosagens de vitamina B12 e de folato séricos são rotineiras. A vitamina B12 sérica é baixa na anemia megaloblástica e na neuropatia causada por deficiência de B12• O folato sérico e o eritrocitário estão baixos na anemia megaloblástica causada por deficiência de folato. Na deficiência de B12, o folato sérico tende a aumentar, mas o eritrocitário diminui. Quando não há deficiência de B12, o folato eritrocitário é um guia mais preciso do status do folato tecidual do que o folato sérico.A dosagem de ácido metilmalônico sérico é um teste para a deficiência de B12; a de homocisteína, para a deficiência de folato ou de B12• Não são resultados específicos, há dificuldade
no estabelecimento de valores de referência nos diversos grupos etários e não são testes amplamente disponíveis.
Exames para identificação da causa de deficiência de vitamina B12 ou de folato
Eles são principalmente relacionados à avaliação da função gástrica e à pesquisa de anticorpos contra antígenos gástricos. Em todos os casos de anemia perniciosa, deve ser feita endoscopia para confirmação de atrofia gástrica e exclusão de carcinoma do estomago.
Para a deficiência de folato, a história dietética é mais importante, embora seja difícil estimar com precisão a ingestão de folato. Também devem ser consideradas a possibilidade de enteropatia induzida por glúten e a presença de outras doenças subjacentes
Uma vez estabelecido o diagnóstico de anemia megaloblástica por carência de vitamina B12, o diagnóstico de anemia perniciosa deve ser pesquisado através da dosagem do anticorpo antifator intrínseco. A sensibilidade deste marcador é de 50-70%, e sua especificidade beira os 100% (quer dizer, quando positivo essencialmente confirma o diagnóstico). O anticélula parietal é mais sensível (presente em 90% dos pacientes), porém, menos específico (isoladamente não confirma o diagnóstico).
A biópsia gástrica não é obrigatória (por possuir pouca especificidade), mas quando realizada revela a existência de uma gastrite atrófica tipo A (atrofia acentuada da mucosa do corpo e do fundo gástrico)…
Causas de macrocitose além da anemia megaloblástica
