Hemoglobinopatie Flashcards
Ciężka b-talasemia może nie być klinicznie widoczna u dziecka przez pierwsze kilka miesięcy u dziecka, bo:
Przejście gamma hemoglobiny do beta globiny jest niekompletne przez pierwsze parę miesięcy dziecka
Synteza Hb jest rozwojowo regulowana. Podczas gdy produkcja łańcuchów alfa jest stała zarówno w życiu płodowym jak i u dorosłych, to gamma są produkowane tylko u płodu. W okolicach czasu porodu, rozpoczyna się produkcja beta, a gamma kończy się. Ta zmiana formy krążącej proteiny z gamma na beta trwa przez parę miesięcy.
Pacjenci z chorobą hemoglobiny SC:
Mają różne mutacje w każdej kopii ich genu b-globiny, pomimo że są obie w tym samym kodonie
W HbS, mutacja jest GAG -> GTG w kodonie 6, zamieniając Glu -> Val. W HbC zachodzi GAG -> AAG również w kodonie 6, zamieniając Glu -> Lys. Ze względu na to, że tetramer hemoglobiny zbudowany jest z 2 łańcuchów beta, możliwe jest wystąpienie mutacji w 2 allelach genu b-globiny i tak powstaje wariant SC w tetramerze.
Pacjenci z chorobą hemoglobiny SC:
Mają różne mutacje w każdej kopii ich genu b-globiny, pomimo że są obie w tym samym kodonie
W HbS, mutacja jest GAG -> GTG w kodonie 6, zamieniając Glu -> Val. W HbC zachodzi GAG -> AAG również w kodonie 6, zamieniając Glu -> Lys. Ze względu na to, że tetramer hemoglobiny zbudowany jest z 2 łańcuchów beta, możliwe jest wystąpienie mutacji w 2 allelach genu b-globiny i tak powstaje wariant SC w tetramerze.
Które z poniższych nie powinno występować u pojedynczej jednostki:
Zarówno b-talasemia i choroba hemoglobiny SC
Choroba Hb SC jest spowodowana przez mutacje punktowe w genach b-globiny, które skutkują zmianami jakościowymi w funkcji tetrameru Hb, bez oddziaływania na stosunek łańcuchów w tetramerze Hb. Beta-talasemie są niedoborami ilościowymi, które prowadzą do nieprawidłowości w produkcji b-globiny, co prowadzi do nierównowagi łańcuchów w tetramerze (b-globina jest nieprodukowana lub jest produkowana w niedostatecznej ilości).
Trzeba wziąć pod uwagę, że musiałoby dojść do sytuacji, że przynajmniej na jednym b-łańcuchu musiałyby zajść 2 mutacje: S lub C oraz b-talasemia. Biorąc pod uwagę geografię, jest bardzo nieprawdopodobne - choć teoretycznie możliwe - by doszło do takiego współistnienia mutacji w jednym łańcuchu.
Jest możliwe, by równocześnie wystąpiła a- i b-talasemia i taka kombinacja rzeczywiście pojawia się w praktyce. Alfa i beta geny są na różnych chromosomach i dziedziczenie jednego genu jest niezależne od drugiego.
Np.
Jeśli ok. 20-30% Afroamerykanów jest nosicielem alleli a-talasemi, to 20-30% Afroamerykanów z b-talasemią będzie również dziedziczyło allele a-talasemii. Dziedziczenie b-talasemii lub sierpowatokrwinkowej z a-talasemią będzie skutkowało łagodną chorobą.
Wszystkie poniższe mutacje są zaobserwowane na allelu b-talasemii oprócz:
OPRÓCZ:
Mutacja zmiany sensu w kodonie 6 genu b-globiny, zamieniając Glu -> Val
1) Mutacja w AATAAA sygnału polydenylacji.
2) G -> A mutacja pierwotnego GT w sekwencji donoru splicingu
3) Mutacja tworząca nowy akceptor “splice-u” w IVS-1
4 Mutacja w inicjującym ATG.
b-talasemia charakteryzuje się mutacjami, które zmieniają ilość produkowanej proteiny z genu b-globiny. Wszystkie mutacje (oprócz prawidłowej odpowiedzi) skutkują taką zmianą. Mutacja zmiany sensu w kodonie 6 Glu-> Val jest charakterystyczna dla anemii sierpowatokrwinkowej. Zaburza to fizjologię tetrameru, więc przy niedotlenieniu molekuły agregują w nierozpuszczalne agregaty.
Która mutacja ma najmniejsze prawdopodobieństwo do utworzenia allelu b0 dla b-talasemii?
Mutacja zmiany sensu wcześnie w exonie 1 genu b-globiny
Allel b0 jest taki, przez który nie powstaje w ogóle b-globina. Z możliwych wyborów, mutacja zmiany sensu jest najmniej ciężka i dlatego jest najlepszą odpowiedzią. Mutacja zmiany sesnu i tak skutkuje powstaniem proteiny pełnej długości.
Światowe rozprzestrzenienie się b-talasemii, anemii sierpowatej i niedoboru dehydrogenazy glukozo-6-fosfatazy (G6PD) zbiega się z:
MALARIĄ
Anemia sierpowatokrwinkowa jest najlepiej zrozumiałym przykładem “balanced polymorphism”. Allel zmutowany występuje często, bo bycie heterozygotą daje pewne korzyści. Anemia sierpowatokrwinkowa jest bardzo częsta w regionach świata, gdzie panowała malaria w przeszłości. Heterozygoty dla anemii są bardziej odporne na infekcje malarii, bo ich krwinki są łatwiej usuwane z krążenia po tym jak zostaną zakażone przez pasożyta. Talasemia i G6PD również występują w tym samy rejonie geograficznym jak anemia sierpowatokrwinkowa i odporność na malarię może też być przyczyną ich wysokiej częstości allelu.
Które z poniższych nie pomoże pacjentowi z ciężką (major) b-talasemią?
Zwiększenie produkcji a-globiny
Ciężka b-talasemia charakteryzuje się bardzo małą lub zerową b-globiną. Skutkuje to formowaniem homotetrameru a4, który precypituje w erytrocytach, powodując ich destrukcję w szpiku kostnym i śledzionie. Zwiększenie a-globiny tylko potęgowałoby formowanie homotetramerów i pogorszyłoby stan pacjenta.
Co nie będzie efektywną opcją diagnozy anemii sierpowatokrwinkowej?
Próba enzymatyczna dla aktywności hemoglobiny
Wszystkie odpowiedzi są możliwościami diagnozy anemii sierpowatokrwinkowej oprócz próby enzymatycznej. Mutacja Glu6Val w genie b-globiny w anemii zamienia odcinek restrykcyjny dla MstII i może to być wykryte przez trawienie restrykcyjne. Mutacja ta również zmienia mobilność elektroforetyczną Hb. Hybrydyzacja ASO potrafi wykryć specyficzną zmianę zasady.
W dorosłym życiu większość normalnej Hb powstaje w formie:
a2b2
1) W embrionie większość Hb jest Gower I (ζ2ε2).
2) Podczas życia płodowego większość Hb jest HbF (α2Gγ2) i (α2Aγ2).
3) U dorosłych jest mała część HbA2 (α2δ2)
U normalnych dorosłych
- HbA to 97,5%
- HbA2 to 2%
- HbF to 0,5%
Anemia sierpowatokrwinkowa jest:
Jest zawsze spowodowana tę samą mutacją punktową w genie b-globiny.
Anemia sierpowatokwinkowa spowodowana jest zamianą A->T w 2 nukleotydzie 6 kodonu (Glu->Val). Val - aa hydrofobowy - ma mało cech wspólnych z Glu - aa hydrofilny. Zamiana na bardziej podobny aa nie miałaby takich dramatycznych skutków.
Choroba hemoglobiny H (α-/–) jest rzadko spotykana u Afroamerykanów, bo:
Allel a-globiny (/–) jest rzadko spotykany u Afroamerykanów. Częstsze znacznie u Murzynów z a-talasemią jest (α-/)
Mężczyzna cichy nosiciel a-talasemii (αα/α-) spotyka kobietę z α-talasemią (αα/–). Przyjmując brak rekombinacji, które z poniższych NIE jest możliwym genotypem ich potomstwa.
α-/α-
Większość nieprawidłowej Hb, która gromadzi się u płodu w ciężkiej formie a-talasemii (hydrops fetalis) składa się z:
Tetrameru γ4
W hydrops fetalis nie ma produkowanej a-globiny. Płód produkuje łańcuchy γ.
