HC.8 - Optimaliseren van systemische behandeling bij het mamacarcinoom m.b.v. translationeel onderzoek voor borstkanker Flashcards
Waarvoor gebruiken we prognostische en predictieve factoren?
Adv prognostische factoren: zo veel mogelijk mensen met een dusdanig goede prognose identificeren waarbij systemische therapie niet van belang is
Predictieve factoren: om patienten met een negatieve prognose in kaart brengen
Welke vorm van therapie wordt vaak bij TNBC gegeven?
Neo-adjuvante chemo want
- het is een agressieve tumor
- De winst is ≥ 3% (dus bij ≥3% van de mensen levert het winst op)
Noem 2 voordelen van neo-adjuvante chemo?
- tumor kan kleiner worden waardoor de operatie makkelijker wordt
- Belangrijk tegen micro meta’s
Is er prognostisch verschil met betrekking tot micro meta’s tussen neo adjvuant of adjvuante therapie?
Wat is wel een verschil?
Nee
Bij adjuvant is lastiger om te zien of het aanslaat omdat de tumor al weg is
Wat bedoelen we met pCR?
Pathologische complete remissie = alle ziekte is weg
Waarvan hangt de kans op pCR af? Waarbij is dat lastiger?
Hangt af van welke tumor
Hormoon gevoelige tumoren lastiger
Wat is het verband tussen de pCR en de neo-adjuvante therapie?
Prognose:
pCR na NAC geeft een betere prognose
DUS de reactie op de behandeling lijkt relevant voor de lange termijn prognose
WANT als de therapie goed werkt in de tumor werkt dit waarschijnlijk ook goed op de micro meta’s
Wat is luminal A?
ER+
PR+
HER2-
Wat is luminal B?
ER + (maar laag %)
PR - (vaker -, maar als + dan laag %)
HER2-
Welk type BrC heeft de hoogste % pCR en welke laagste?
Hoogst
1. HER2+ (HR-)
2. TNBC
3. Her2+ en HR+
4. luminal B
5. luminal A
Hoeveel van de vrouwen met TNBC heeft BRCA1/2 genmutatie? Wanneer zetten we dit onderzoek in?
20%
Beginnen met geven van NAC en dan tegelijk onderzoek doen hiernaar
Wat bedoelen we met yp voor de TNM?
Opnieuw stageren met pathologie na NAC
Wat kunnen we zeggen als na NAC nog > 50% van de tumor over is? Als dit zo is, wat voor behandeling geven dan hierna?
Slechte respons
RT geven
Wat geeft bij TNBC een erg slechte prognose?
Wat kunnen we bij deze mensen nog geven?
Geen pCR na NAC
Adjuvante capecitabine verbetert de OS
Wat is de kans op pCR bij TNBC?
ongeveer 35%
een patient komt met een locoregionaal recidief zonder AM. Wat is de opzet van de behandeling?
Curatief
50% curatie
Welke chemo geeft een goed effect bij BRCA1/2 mutatie in gemetastaseerd BrC? Wat kunnen we zeggen over de BRCA1/2 mutatie hier?
Platinum verbindingen (tov taxanen) beter
BRCA1/2 is dus een PREDICTIEVE marker, want het onderscheid tussen mensen wie wel en wie niet de behandeling moet krijgen
Zonder BRCA1/2 mutatie lijkt geen verschil tussen platinum verbindingen en taxanen
Hoe werken platinum verbindingen bij BRCA-deficienties? Hoe noemen we dit?
Synthetische letaliteit
- Door platinum verbindingen komen er dubbelstrengs breuken in het DNA
- Normale cellen die BRCA-proficient zijn kunnen deze breuken repareren dmv HR waardoor de cel overleeft
- Tumorcellen die BRCA-deficient zijn kunnen dit niet repareren waardoor de cel dood gaat
Welk middel kan naast platinum verbindingen ook gegeven worden bij BRCA-deficienties?
PARP-remmers
- PARP is betrokken bij het herstel van enkelstrengs breuken
- Door PARP-remmers wordt dit herstel tegengegaan
- Hierdoor zullen er bij replicatie dubbelstrengs breuken ontstaan
- Normale cellen die BRCA-proficient zijn kunnen deze breuken repareren dmv HR waardoor de cel overleeft
- Tumorcellen die BRCA-deficient zijn kunnen dit niet repareren waardoor de cel dood gaat
In welke drie groepen kunnen we de mensen met TNBC indelen?
- BRCA1/2 mutaties (kleinste groep)
- BRCA-ness
- Overig (50%)
Wat is BRCA-ness in tumoren? Waarom willen we deze groep identificeren?
Hebben geen kiembaanmutatie in BRCA
maar gedragen zich wel als BRCA1/2 tumoren
Deze groep willen we identificeren want misschien baadt bij capectabine
Welke vier onderzoeken kunnen ew uitvoeren op het tumorweefsel na resectie in het kader van personalised medicine?
- Microscopische pathologie: HE, antilichamen
- Moleculaire pathologie: biomarkers
- Nieuwe technologie: genomics, proteomics
- Functionele testen: is een tumor HRD
Wat zijn voor en nadelen van nieuwe technologie?
Voordelen:
- snel
- makkelijk
- gemakkelijk standaardiseren
Nadelen
- uitkomst is soms moeilijk te interpreteren
Bvb we weten niet wat de marker is voor BRCA-ness ziekte
Wat zijn voor en nadelen van functionele testen?
Voordelen
- je test wat je wil weten bvb of tumor HR kan uitvoeren (en dus of BRCA-ness)
Nadelen:
- ingewikkelde procedures
- experimenteel
Welke vier functionele testen hebben we?
- kankercellijnen
- tumor organoiden
- patient derived xenografts (PDX)
- tumorplakjes
Hoe werkt functioneel testen in kankercellijnen?
- Tumor uit patient
- opgebroken in losse cellen en isoleren
- doorkweken en (lang) laten doorgroeien
Wat zijn twee voordelen en vier nadelen van functioneel testen in kanker cellijnen?
Voordelen:
1. Vernieuwbaar materiaal
2. Betrouwbare gevoeligheidstesten
Nadelen:
1. Niet (altijd) representatief voor tumor (omdat maar 1 cel)
2. Geen heterogeniteit
3. 2D groei
4. Langdurig proces: kost maanden om vanuit 1 cel heel veel cellen te krijgen –> niet handig bij kankerbehandeling
Hoe werkt functioneel testen in tumor organoiden?
- Tumor uit patient
- kankerstamcellen isoleren
- Groeien in 3D kweekmedium
- Tumor organoiden maken = klompjes tumorweefsel die lijken op tumor waaruit ze afkomstig zijn
Bvb. Kan ook met cellen uit organen een mini-orgaantje kweken
Wat zijn drie voordelen en drie nadelen van functioneel testen in tumororganoiden?
Voordelen:
1. Vernieuwbaar materiaal: steeds meer kweken als goed en genoeg materiaal
2. Lijkt meer op oorspronkelijke tumor
3. gevoeligheidstesten mogelijk
Nadelen:
1. Geen heterogeniteit: er is geen stroma
2. Geen weefsel architectuur
3. Langdurig proces: is afhankelijk van tumor maar kan weken tot maanden duren = te langzaam voor klinische praktijk
Hoe werkt functioneel testen in PDX?
- Stukje tumor ingebracht in immuundeficiente muis (vaak flank of orgaan)
- tumor doorgroeien
- behandelen van muizen
- zien of nuttig is voor de behandeling van deze tumor
- kan tumor weer uit muis halen en in een andere muis stoppen om verder te onderzoeken
Wat zijn drie voordelen en vier nadelen van functioneel testen met PDX?
voordelen:
1. Vernieuwbaar materiaal
2. tumor in organisme: toxiciteit organen, werking in organisme (bvb met enzymen)
3. gevoeligheidstesten mogelijk
Nadelen:
1. Geen hoge doorvoer analyse mogelijk: voor elke behandeling die getest moet worden is er een andere muis nodig (zou te veel worden)
2. langdurig proces: maanden
3. niet elke tumor groei/hecht in muis
4. tumor verandert in muis: stroma deelt niet door dus uiteindelijk niet echt een stroma meer
Hoe werkt functioneel testen in tumorplakjes?
- tumor uit patient
- snijden in dunne plakjes: er zijn geen bloedvaten meer dus voeding via diffusie –> korte afstand nodig dus ong. 0,3 - 0,5 mm
- Doorkweken in kweekmedium (aantal dagen tot week)
- behandeling toepassen en reactie bekijken
Wat zijn drie voordelen en drie nadelen van functioneel testen in tumorplakjes?
Voordelen:
1. oorspronkelijke tumor inclusief stroma
2. kortdurende testen
3. Gevoeligheidstesten mogelijk
Nadelen:
1. Geen hoge doorvoer analyse mogelijk (beperkt aantal behandelingen mogelijk)
2. Beperkte kweektijd
3. niet vernieuwbaar
Welke functionele test kunnen we gebruiken bij een tumor met BRCA1/2 mutatie met defect in RAD51 (HR) ophoping na RT?
Vanwege tijd naar tumorplakjes gaan
Hoe testen we met tumorplakjes de BRCA-def?
- Tumor of biopt in kweekmedium naar lab
- plakjes snijden
- bestralen met ioniserende straling (röntgenstraling) waardoor dsDNA breuken
- 2 uur doorkweken zodat RAD51 zich kan ophopen op breuken
- fixeren en kleuren voor RAD51
Waar moeten we rekening mee houden met het kleuren van RAD51?
Zal alleen ophopen in cellen die in de S-fase zitten
Dus ook aankleuren voor marker van S-fase (of G2-fase) = cycline A
Wat kunnen we zien bij de functionele test naar HR bij normale cellen en BRCA-def cellen?
Normaal: puntjes (RAD51) zien in celkern = positieve cel
BRCA-def: geen puntjes = negatieve cel
Wat is de uitkomst (verdeling) van tumoren die een HRD hebben?
1/3: BRCA-mutatie –> ook gevonden met DNA-sequencing
1/3 heeft BRCA1 promotormethylering (geen mutatie) maar geen expressie van BRCA1 eiwit waardoor geen HR –> niet vinden bij sequencing, MAAR wel op andere manieren kunnen vinden
1/3 Lijkt niet BRCA-gerelateerd (want geen mutaties in HR) –> komen in aanmerking voor test
Voordat we functionele testen in de tumor kunnen uitvoeren, wat moet er dan eerst gebeuren?
Functionele waarde bepalen (predictie)
Is de tumor HRD en kunnen die dezelfde behandeling krijgen als BRCA-def
Wat doen we om de voorspellende waarde te bepalen (HRD)?
- biopt afnemen
- Biopt testen op RAD51 foci
Wat bepaalt de uitkomst van de functionele test bij de tumoren in geval van BRCA-def/prof?
Als geen RAD51 foci = HRD –> behandelen met platinum verbindingen (6 kuren) + radicale mastectomie
HOe werkt het onderzoek nu naar PARP-remmers?
Tumor testen op HRD
Als HRD dan inclusie in FUTURE trial
Patient krijgt parp-remmer
FU tot progressie
4 mnd PFS als read out
Waar is synthetische letaliteit ontdekt?
In het lab
Later ook in vivo aangetoond
Wat kunnen we met onderzoek naar synthetische letaliteit?
predictieve biomarkers ontwikkelen/vinden
