HC.5 - Virussen bij baarmoederhalskanker Flashcards
Welke twee preventie manieren gebruiken we tegen baarmoederhalskanker?
- vaccinaties tegen HPV
- bevolkingsonderzoek: naar gynaecoloog bij afwijkingen (7200 per jaar)
welke weefsels zijn at risk voor HPV gerelateerde kanker? Waarom?
- cervix
- anus
- nasopharynx
- oesohagus
Overgangszone tussen twee soorten epitheel (dus twee soorten cellen grenzen aan elkaar) is een zwakke plek waar virus gebruik van kan maken waarna het verder kan gaan naar een maligniteit
Wat is een belangrijke zone bij de cervix?
Transformatiezone
Endocervix: cilindrisch epitheel
Ectocervix: plaveiselcel epitheel (squameus) niet verhoornd
Hiertussen ligt de transformatiezone
waarin cilindrische epitheelcellen worden omgezet in plaveiselepitheelcellen = metaplasie
- Grens verplaatst gedurende het leven van de vrouw –> epitheel van endocervix trekt zich steeds verder terug
Hiernaar kijken voor afwijkingen
Gehele gebied is at risk
Wat doen we bij een uitstrijkje?
- speculum (nu van plastic)
- met cervix brush: ronddraaien zodat celletjes aan oppervlak los komen
- in medium gestopt en naar lab gestuurd (centraal lab waarvan 5 in NL)
Wat wordt onderzocht in het uitstrijkje?
- aanwezigheid van HPV
- cytologie
Wat is kenmerkend voor het HPV?
DNA?
Grootte?
- eenvoudig DNA virus
- Hostcel nodig voor replicatie want zelf niet in staat
- bevat circulair DNA
- 55 nm (130x kleine dan ery)
wat is kenmerkend voor de structuur van het HPV?
Bevat een icosaedrische mantel met 72 capsomeren
L1 en L2 capside eiwitten
Wat is kenmerkend voor de genetische structuur van het HPV? uit welke zones bestaat dit?
Het is circulair
1. LCR (long control region)
- Startpunt van DNA-replicatie
- transcriptie gecontroleerde elementen van enchancer en promotor –> controleren van expressie van genen
- vroeg gebied
Transcriptie van vroege genen
E1 E2 E4 E5 E6 E7 - Laat gebied
- transcriptie van late genen
L1 en L2
Hoe werkt een HPV infectie?
- binnendringen van viruspartikels naar de basale laag cellen (niet BM) van het epitheel via wondjes
- bindt aan specifieke moleculen op het oppervlak van de cel
- virus partikel dringt cel binnen door endocytose (fusie met membraan)
- Afbraak virale mantel door cel proteasen
- viraal DNA gaat naar celkern
- transcripten van virale genen
- expressie E6 en E7
Dit proces duurt een aantal weken
Wat wordt onderzocht als er een uitstrijkje wordt genomen ihkv klachten? Welke klachten zijn dit?
- post coïtaal bloedverlies
- onregelmatige menstruatie
- bloedverlies tussen menstruaties door
Kijken naar cytologische kenmerken van de uitgestreken cellen
Wat is het effect van HPV op de cellen?
- Proliferatie gastheercel (geen differentiatie –> dan stopt de proliferatie) is nodig voor eigen proliferatie
- virusreplicatie
- assemblage en transport virus partikels
Wat is het effect op van HPV op moleculair niveau?
- onderdrukken apoptose
- P53 komt vrij bij cellulaire stress –> stop van celcyclus waarna herstel of apoptose
- E6 bindt P53 –> promoten van ubiquitine ligase (E6AP) –> ubiquinisatie –> P53 afgebroken door proteosomen –> geen apoptose - Onderdrukking van celcyclus controle
- E2F (TF) gebonden aan pRB
- pRB gefosforyleerd waardoor los van E2F
- E2F bindt aan promotors (targetgenen) waardoor start celcyclus en progressie G1 naar S-fase
INFECTIE
- E7 bindt aan pRB waardoor niet meer aan E2F gebonden kan
- E2F naar target genen
- Cel proliferatie - E5 stimuleert epidermale groeifactor receptor (EGFR)
- Virusreplicatie
- E2 remt expressie E6 en E7 waardoor proliferatie stopt
- E2 zorgt voor meer expressie E1 = DNA helicase
- Strengen uit elkaar bi Origin of replication waardoor DNA polymerase kan binden
- replicatie viraal DNA
- differentiatie van de cellen waardoor meer richting oppervlak gaan - Assemblage en export van viruspartikels
- productie L1, L2 en E4
- viruspartikels gevormd die vrij komen en nieuwe cellen kunnen infecteren (liefst van basale laag)
Wat is het effect normaal gesproken op het HPV en de effecten hiervan?
immuunsysteem herkent het en zorgt voor clearance van virus en geïnfecteerde cellen
–> ip niks aan de hand
Wat is het effect van E6 en E7?
- celproliferatie
- immmortalisatie
- de-differentiatie
Waardoor DYSPLASIE
Hoe kan een HPV infectie zorgen voor de overgang naar het cervix carcinoom?
- persisterende infectie: zorgt voor onderdrukking van de lokale immuunrespons (hrHPV) waardoor geïnfecteerde cellen aanwezig blijven
- Kritische stap: partiële integratie van viraal DNA ergens in het genoom van de gastheercel
Circulair kan niet ingebouwd worden –> door DNA breuk lineair worden zodat wel kan
Welke moleculen zijn permanent aanwezig bij de overgang naar een carcinoom?
- E6 en E7 komen permanent tot expressie
- E2 en E4 zorgen voor remming hiervan maar vaak breukpunten zorgen dat E2 E4 en E5 verwijdert worden
Hierdoor permanente proliferatie –> immortalisatie –> genomische instabiliteit –> progressie tot kanker
Hoe lang duurt het ontstaan van cervix carcinoom?
10-30 jaar voor zien
Hoe is HPV overdraagbaar?
Via seks door
- huid-huid contact
- mucosa-huid contact
- mucosa-mucosa contact
Condooms helpen een beetje
Wie is at risk om HPV te krijgen?
Iedereen die seks heeft
Aanwezigheid: kans neemt toe naarmate ouder worden
Kans op besmetting: neemt toe met aantal maanden dat persoon seks heeft –> meeste infecties in seksuele kennismakingstijd (vaak voor 30e)
Life time risico voor HPV is 80-85%
Hoeveel soorten HPV zijn er? Welke zijn hoog risico? Welke laag risico? Wat zijn de effecten daarvan?
200 soorten
HPV16 en 18 zijn hoog risico met risico op cervixcarcinoom
Hierna: 45, 31, 33, 52
HPV1 en 2 zijn laag risico met risico op wratten
Wat zijn de vier mogelijke gevolgen van HPV-infectie?
- Niets: immuunsysteem ruimt het op (klaren) en maakt antistoffen
- Wratten: handen, stembanden, genitaal, anaal (gaat vanzelf over)
- Dysplasie: onrust
- Carcinoom: vagina, vulva, anus, penis, huid, tong, naospharynx
Hoe veel van de carcinomen is HPV gerelateerd?
2,5%
Wat is het natuurlijk beloop van de HPV infectie?
- 80% is voorbijgaand
- meeste mensen klaren binnen 2 jaar (kan dus tussen twee uitstrijkjes hebben gehad en het weer kwijt zijn)
- Mediane duur hrHPV infectie: 6-14 mnd
High risk infectie: - Bij 20% veroorzaakt het premaligne afwijkingen (CIN)
- <1% van de infecties resulteert in kanker
Wat zijn risicofactoren voor HPV gerelateerde kanker?
Vooral persisterend hrHPV (progressie tot kanker) door:
a. immuunsuppressie
b. Roken –> problemen bij goed klaren
c. andere infecties bvb HIV
Wat geeft een verhoogde kans op een HPV infectie?
- wisselende bedpartners = promiscuïteit
- roken
- pil gebruik
Wat is de epidemiologie van cervixcarcinoom?
- NL: incidentie 912 waarvan 216 overlijden
- 2% kanker gerelateerde sterfte
- wereldwijd: 274 000 sterfgevallen (elk minuut een vrouw)
- europa: 40 vrouwen per dag overlijden
Bij wie komt cervixCa vaak voor?
Veel jonge vrouwen: 50% < 45 jaar
Meest in 30-34 jaar
Oudere vrouw: ook meer kans –> deel van virus is slapend aanwezig en wordt niet opgepikt met uitstrijkje –> als ouder verminderde immuniteit waardoor refreshment van de infectie kan optreden en transformatie naar een maligniteit
Welke vormen van preventie zijn er?
Primair: condooms en vaccinatie
Secundair: uitstrijkje
Wat is het effect van condooms?
- verminderen de kans op HPV-infectie (en andere SOA’s) 70% vermindering van HPV-transmisie (bij altijd gebruiken)
- Bij 53% minder CIN afwijkingen gevonden
- minder kans op terugkeren van dysplasie: man kan het namelijk nog wel hebben en overbrengen (terwijl zelf minder gevoelig voor infectie)
- 50% condoomgebruik: kans op nieuwe HPV-infectie <5%
- Nooit condooms gebruikt: klaring HPV-infectie 4% binnen 2 jaar
- altijd condooms gebruikt: klaring HPV-infectie 23% binnen 2 jaar
Wat is CIN en wat is PAP?
Uitslag van een uitstrijkje uitgedrukt in cijfers
Informatie over CELLEN
PAP1: goede, normale uitslag
PAP2 tm PAP5: kan iets aan de hand zijn van een onschuldige irritatie of infectie tot onrustige cellen, een voorstadium van baarmoederhalskanker, of toch baarmoederhalskanker
Als PAP2 of hoger dan verwijzing naar gynaecoloog
Die gaat kijken en kan evt een biopt nemen
Hieruit kan CIN komen
CIN = cervicale intra-epitheliale neoplasie –> biopt nodig (WEEFSEL)
Uitstrijkje kan dus NOOIT CIN uitslag geven
Wat is het effect van vaccinaties? Wie krijgen dit?
- voorkomt infectie door hoge concentraties “neutraliserende” antilichamen
- antilichamen binden aan kapsel HPV-virus partikel waardoor ze niet de cellen in de basale laag kunnen doordringen
Nu: meisjes EN jongens van 9 jaar
Wat willen we bereiken met het bevolkingsonderzoek?
Secundaire preventie: dus opsporen en behandelen van voorstadia
Wie krijgen een uitnodiging voor het bevolkingsonderzoek? Hoe vaak?
Vrouwen tussen de 30 en de 60 jaar
Elke 5 jaar
Zien een afname in trend vooral bij jonge vrouwen terwijl zij wel zeker at risk zijn
Wat is de grootste risicofactor op cervixcarcinoom?
Niet deelnemen aan het bevolkingsonderzoek
Hoe verloopt het bevolkingsonderzoek?
- testen op hrHPV
- cytologie afhankelijk van hrHPV
- PAP1/PAP2/3a1 HPV other = controle uitstrijkje huisarts met cytologie
- PAP2/3a1 HPV16/18 = verwijzing
- PAP3a2 = verwijzing
Wat is er speciaal aan het tijdsinterval van het bevolkingsonderzoek?
45, 55 en 65 alleen als zij in een van de screeningsrondes ervoor hrHPV+ is
Als dus geen hrHPV is het om de 10 jaar op 30, 35, 40, 50 en 60
Wat is de nieuwste ontwikkeling bij het bevolkingsonderzoek? Wat is een voordeel en een nadeel?
Zelf afnameset (4%)
Als positief dan naar de huisarts voor een uitstrijkje
Voordeel:
- wel betrouwbaar als diep genoeg afnamen
- vrouwen kunnen het zelf doen
nadeel:
- geen visuele controle van de cervix
- als uitslag niet goed te beoordelen is moeten ze alsnog een uitstrijkje
Waar hebben mannen het hoogste risico op als het gaat om HPV?
Anuscarcinoom
Vooral als tussen twee mannen en dan de ontvangende man omdat vaak meer wondjes in slijmvlies
Wat is het effect van het bevolkingsonderzoek?
Jaarlijks 77 gevallen voorkomen en 18 sterfgevallen voorkomen
zelfafname set:
jaarlijks 33 gevallen extra voorkomen en 12 sterfgevallen extra voorkomen
Wat zijn de 5 mogelijke uitslagen bij het bevolkingsonderzoek?
- Pap1: geen HPV geen afwijkingen (91%)
- Pap1: wel HPV, geen afwijkende cellen (6%)
na 12 mnd controle uitstrijkje voor afwijkende cellen (geen HPV test omdat 2 jaar duurt voor klaren dus waarschijnlijk wel positief) - Pap2 of Pap3a1: ander hrHPV en licht afwijkende cellen (2%)
Controle uitstrijkje over 12 mnd - Pap2 en hoger (1%): hrHPV16/18 en afwijkende cellen
Verwijzing gynaecoloog om te zien welke behandeling nodig is - Pap0 (0,1%): uitslag niet te beoordelen
Wat is de bijdrage van HPV aan de kanker?
Attributieve risico: 95%
Wat is vereist voor ernstige CIN? Wat is daar weer essentieel voor? Hoe vaak wordt dit kanker? Hoe lang duurt dit?
persisterende hrHPV infectie
immuunstatus
<1% wordt kanker
13-15 jaar
Wat zijn drie normale en abnormale kenmerken van cellen bij cervix carcinoom?
Grootte:
Groot = normaal
Klein = abnormaal
Kerngrootte
klein = normaal
groot = abnormaal
Kern/cytoplasma ratio:
normaal is kleine kern met veel cytoplasma
abnormaal is als weinig verschil
Is Infectie van de basale cellen in het cervixepitheel door HPV is een noodzakelijke voorwaarde voor het ontstaan van baarmoederhalskanker?
Ja in vrijwel alle cervixcarcinomen wordt DNA van HPV aangetroffen
