HC.2 - Het vinden van de juiste dosering anti-kanker geneesmiddelen

Question 1

Hoe gaat een grafiek over farmacokinetiek?

Answer 1

X-as: tijd
Y-as: concentratie

Oraal: concentratie loopt op tot piek niveau en daalt daarna geleidelijk
IV: meteen piek en vervolgens zal concentratie alleen maar minder worden

AUC = area under curve: blootstelling van medicijn in het lichaam

Question 2

Wat zijn de vier onderdelen van farmacokinetiek?

Answer 2

1. Absorptie: gastro-intestinaal
2. Distributie: verdeling over lichaamscomponenten
3. Metabolisme
4. Excretie

Question 3

Wat is een belang begrip bij het geven van medicatie?

Answer 3

Therapeutisch venster = window
De medicijnen (in de oncologie) werken binnen een bepaalde bandbreedte

Overdosering: toxisch of grote kans op bijwerkingen
Onderdosering: te weinig effect

Gaat eigenlijk over blootstelling of concentratie en niet zo zeer over de gegeven dosis

Question 4

Wat is de drempelwaarde van een medicijn?

Answer 4

De minimale waarde voor een medicijn om te werken

Question 5

Waarop doseren we chemotherapeutica?

Answer 5

obv lichaamsoppervlakte in mg/m^2
= BSA = body surface area

Question 6

Hoe worden chemo therapeutica vaak toegediend?

Answer 6

Voornamelijk IV
Capecitabine als een van de weinigen oraal

Question 7

Wat is de klaring?

Answer 7

= dosis / blootstelling
= hoe snel elimineert het lichaam het middel
gemiddelde: 1,6/1,8 m^2

Niet zaligmakend maar we hebben ook niet echt iets anders

Question 8

Wat is flat fixed dose?

Answer 8

Vaste dosering –> geeft minder variabiliteit in de dosis tussen patienten
Bij capecitabine bvb

Question 9

Noem factoren die van invloed zijn op de blootstelling van een medicijn

Answer 9

1. ziekte gerelateerd
2. lichaamskenmerken
3. genetische factoren
4. leefstijl
5. orgaanfunctie
6. co-medicatie
7. lichaamsoppervlakte

Question 10

Wat is de werking van hormoontherapie? Noem enkele voorbeelden. Hoe wordt dit gedoseerd en toegediend?

Answer 10

= opheffen hormonale stimulans voor een tumor (die aanzet tot celdeling)

• tamoxifen
• aromatase remmers
• LHRH-agonisten/antagonisten

Hoe: vooral oraal
Kan ook SC of IM (hierdoor langere intervallen)

Dosering: flat fixed dose

Question 11

Welke soorten targeted therapy zijn er? Hoe werken deze? waarbij worden zo oa gegeven?

Answer 11

1. monoklonale antistoffen = mab
   Werken op receptoren op de celmembraan waardoor de signaal cascade tot celproliferatie wordt doorbroken
   (ook wel gegroepeerd bij immunotherapie)
2. proteine kinase remmers = nib
   (begon met imatinib)
   Werken binnenkant van cel door remming van het enzym tyrosine kinase

melanomen, niercelkanker, leverkanker (niet zo uitgebreid als eerst gedacht werd)

Question 12

Hoe draagt metabolisme bij aan de beschikbaarheid van een middel?

Answer 12

fase 1: moederstof via CYP450
- oxidatie
- reductie
- hydrolyse
Vaak verwijderen of toevoegen van een functionele groep –> structuur verandert waardoor of onwerkzaam of juist in actieve metaboliet
BIJ:
- erg lipofiele stoffen
- lastig afbreekbare stoffen

Fase 2: moederstof/metaboliet ondergaat conjugatie reactie waarbij gekoppeld aan lichaamseigen stof zodat meer hydrofiel waardoor beter uitscheiden via de nieren

Door: enzymen in de lever of darmen
Er zijn factoren die van invloed kunnen zijn op de snelheid van deze enzymen
- meer/minder metaboliet vorming
- meer/minder activiteit

Question 13

Hoe kan een middel in een cel terecht komen? Wat kan dit beïnvloeden?

Answer 13

• passieve diffusie
• transporters

Bij transporters: kan competitie optreden waardoor verminderde opname

Question 14

Wat kan een gevolg zijn als door genetische factoren het enzym DPD bij capecitabine niet goed werkt?

Answer 14

Capecitabine (=prodrug) wordt omgezet in 5-fluorouracil (= active metaboliet)

• 10-20% excretie via de nieren
• > 80% inactivatie door DPD
• 1-5% active metaboliet wat zorgt voor cytotoxiciteit en toxiciteit (bijwerkingen)

Ald DPD niet goed werkt ontstaat er meer metaboliet
Omdat bij dosering al gekeken wordt naar maximale cytotoxiciteit zal dit waarschijnlijk niet veel toenemen, maar de toxiciteit wel
Kan ontolereerbaar hoog worden tot zelfs levensbreigend door bvb ontsteking in de darm of een neutropenie

Question 15

Wat doen we bij heterozygote afwijking in het DPD gen en bij een homozygote afwijking?

Answer 15

Heterozygoot: 1 allel dan 50% dosisreductie
homozygoot: is een contra-indicatie
Activiteit meten van DPD en hier dosis op aanpassen

Question 16

Wat doen we bij een UGT1A1*28 mutatie bij irinotecan?

Answer 16

Als homozygoot dan 30% dosisreductie waardoor minder toxiciteit met dezelfde blootstelling

Question 17

Hoe wordt tamoxifen in het lichaam actief gemaakt? Welk geneesmiddel kan hierop invloed hebben? Waardoor kan dit nog meer komen?

Answer 17

Door de omzetting naar endoxifen via CYP2D6 en CYP3A (endoxifen spiegels zijn erg belangrijk)

Paroxetine (antidepressivum: SSRI) remt het leverenzym CYP2D6 waardoor minder omzetting van tamoxifen
- grotere kans op recidief
- kans dat kankercellen niet reageren wordt groter
Geldt niet voor alle SSRI’s

Door CYP2D6 polymorfisme (langzamer) wordt de omzetting ook gehinderd

CYP2D6 is erg belangrijk bij de metabolisatie van medicijnen –> er kan dus competitie ontstaan –> mindere omzetting

Question 18

Welke enzymen zijn betrokken bij TKIs?

Answer 18

CYP3A4

Question 19

Waar moet bij oudere mensen (en ook wel bij kankerpatiënten) op gelet worden?

Answer 19

Polyfarmacie: hoe ouder mensen worden hoe meer middelen ze nemen en hoe groter de kans op interacties

Kankerpatienten krijgen ook veel medicijnen

Question 20

Noem een aantal leefstijlfactoren die van (grote) invloed kunnen zijn op de werking van medicijnen

Answer 20

1. Grapefruit: remt CYP3A4 in lever/darm(wand)
   Hierdoor substraat minder goed metaboliseren –> hogere concentratie van geneesmiddelen in het bloed –> grotere kans op bijwrekingen
2. voeding bij orale middelen
   - Nuchtere maag: blootstelling beter voorspellen (2h voor en 1h na eten)
   - High fat eten geeft vaak een betere opname (waardoor minder dosis nodig)
   - door eten neemt spreiding erg toe (minder voorspelbaar)
3. Roken: induceert CYP1A –> versnelde metabolisatie van erlotinib (bij longkanker) –> lagere spiegels en inactief
   Rokers hebben misschien wel dubbele dosis nodig
4. kruiden en supplementen: kan metabolisme van enzymen beïnvloeden
   bvb St. Jan’s kruid: CYP3A4 harder –> sneller metabolisatie –> minder werking
   Bij imatinib met st. Jan’s kruid gebeurt dit

Question 21

Kan het drinken van gemberthee kwaad op de werkzaamheid van medicijnen?

Answer 21

Zo ver we weten niet en kan wel helpen bij misselijkheid

Question 22

Wat is nog een factor die van invloed is op de werking van medicijnen waar mensen niks aan kunnen doen?

Answer 22

Geslacht –> vrouwen reageren soms anders op medicijnen dan mannen

Question 23

Waarom is het gebruiken van st. Jan’s kruid niet bij alle medicijnen een probleem? Bij welke medicijnen is dit het grootste probleem?

Answer 23

Bij medicijnen met ene kleine therapeutische bandbreedte is het een groter probleem

Als een grote therapeutische bandbreedte zal het medicijn niet snel onwerkzaam worden

Question 24

Wat is CAM, wie maken hier vooral gebruik van en waarom?

Answer 24

CAM = complementary alternative medicine
Vooral
- hoger inkomen en opleidingsniveau
- vrouwen
- jonge mensen

• Sommige problemen zoals angst en vermoeidheid zijn lastig te behandelen met reguliere middelen
• De patiënt vermoed dat het effect kan hebben op de kanker zelf
• de patient vermoed dat het kanker kan voorkomen

Question 25

Wat kan het effect zijn van visolie?

Answer 25

Kan zorgen dat er resistentie ontstaan tegen de chemo (aangetoond enkel bij proefdieren)
Advies:
oppassen met visolie, makreel en haring op de dagen met en rondom chemo

Question 26

Wat is het effect van kurkuma?

Answer 26

Remt CYP3A4 en CYP2D6 (nog onderzoek naar de effecten)

Question 27

Wat is het effect van alcohol?

Answer 27

Activatie van CYP3A in de lever

Rode wijn bevat flavonoiden wat het geneesmiddelen transport kan verstoren waardoor het niet goed wordt uitgescheiden en het kan opstapelen in hoge concentraties

Question 28

Waarvan is de opname van een medicijn ook afhankelijk in de maag?

Answer 28

Van de PH
Hoge PH: absorptie en oplosbaarheid zou dalen
Normaal is +/- 2
Kan komen door gebruik van zuurremmers
Kan medicijn met een zuur middel innemen (bvb cola) –> AUC kan toenemen (opname) met 39%

De vetoplosbaarheid kan ook meespelen in de opname

Question 29

Wat is TDM en wat zouden we hier mee kunnen?

Answer 29

Per persoon kijken naar de ideale dosis door het meten van spiegels

• Meten van spiegels
• aanpassen van dosis bij spiegel onder streefwaarde
• effectrelatie
  Is momenteel onderwerp van onderzoek

Question 30

Wat zijn targeted therapy en immunotherapie voor moleculen?

Answer 30

IgG moleculen –> binden aan receptoren (niet aan pathogeen)

Question 31

HOe verloopt de metabolisatie van targeted therapy en immunotherapie middelen? Hoe doseren we deze middelen?

Answer 31

Volgens endogeen IgG metabolisme van eiwitten en niet via CYP450
Dus via een ander mechanisme dan veel andere systenmische therapieën in de oncologie

In mg/kg (en dus niet in mg/m^2 behalve cetuximab)

Question 32

Wat zijn twee manieren om kosten en overdosering te beperken?

Answer 32

• dosis aanpassen aan de blootstelling
• behandelduur inperken omdat het nog maanden door kan werken (6 mnd ipv 2 jaar)

Question 33

Wat lijkt niet relevant bij ICI?

Answer 33

De piekconcentraties
De dosisinterval verdubbelt